CN102391086A - 一种制备3-亚甲基诺蒎酮的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备3-亚甲基诺蒎酮的新方法，该方法以诺蒎酮为原料，在NaOH或KOH催化下与甲醛水溶液进行羟醛缩合、脱水得到3-亚甲基诺蒎酮。与现有技术相比，该方法的突出优点包括：简化了3-亚甲基诺蒎酮的合成工艺，克服了传统合成方法中诺蒎酮需经过羟亚甲基化和氧化两个步骤才能得到目的产物的缺点，避免了传统工艺中采用NaNH2、NaOMe、NaOC2H5等羟亚甲基化催化剂需在无水环境下使用、实验环境要求苛刻的不足。同时采用固体高锰酸钾作氧化剂，解决了传统氧化剂OsO4、O3所存在的毒性大、价格昂贵等不足，降低了3-亚甲基诺蒎酮的生产成本，提高了生产安全性。有较好的实用性，能够产生很好的经济效益和社会效益。

Description

一种制备3-亚甲基诺蒎酮的新方法
技术领域
本发明涉及有机物的合成方法，具体涉及一种制备3-亚甲基诺蒎酮的新方法，该方法以β-蒎烯为原料，经高锰酸钾氧化得到诺蒎酮，再在NaOH或KOH催化下与甲醛水溶液进行羟醛缩合、脱水得到3-亚甲基诺蒎酮。
背景技术
3-亚甲基诺蒎酮，化学名为6,6-二甲基-3-甲烯基双环[3.1.1]庚-2-酮，英文名为6,6-dimethyl-3-methylenebicyclo[3.1.1]heptan-2-one，分子式C10H14O，分子质量为150，是双环单萜类化合物，无色透明液体，微溶于热水，不溶于冷水、溶于乙醇、乙醚、苯等有机溶剂，可作为重要的有机合成中间体或生物活性物质，在不对称合成领域应用十分广发。
日本科学家高柳久男发现3-亚甲基诺蒎酮是一种蟑螂的高效引诱剂，可应用于捕杀卫生害虫蟑螂。意大利科学家Giorgio Chelucci等利用3-亚甲基诺蒎酮合成2-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉结构的手性单体，应用于合成复杂结构的杂环化合物。Giorgio Chelucci等还利用3-亚甲基诺蒎酮合成1,10-菲咯啉衍生物，用作烯丙基氧化制备烯丙酯的不对称催化剂。3-亚甲基诺蒎酮可作为原料合成手性催化剂催化苯乙烯进行选择性环丙烷化反应，也可合成手性配体2-(2-苯硫苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉，作为Pd-C催化烯丙基烷基化反应的催化剂。Jiri Kulhanek等则利用3-亚甲基诺蒎酮合成2,3-蒎二酮，进一步合成萜烯基咪唑，并作为手性配体应用于nitroaldol 反应，合成手性硝基醇类化合物。Michel等利用3-亚甲基诺蒎酮合成噻吩基吡啶型衍生物，用作制备环形手性金属络合物。
目前关于3-亚甲基诺蒎酮的合成主要是以诺蒎酮为原料经亚甲基化制得的。现有的合成方法主要是由Michel Gianini等于1996年报道的以β-蒎烯为原料，经OsO4和NaIO4氧化制得诺蒎酮；然后以NaNH2作催化剂、苯为溶剂回流15h后，在室温下与甲酸异戊酯反应4h，再经盐酸处理得到3-羟亚甲基诺蒎酮；再在Na2CO3作用下与甲醛反应制得3-亚甲基诺蒎酮。其反应过程如下所示：
该方法存在如下不足之处：在制备诺蒎酮过程中，使用的氧化剂OsO4不仅毒性大、价格高，而且还要进行两步氧化，反应后处理复杂，得率低。诺蒎酮亚甲基化过程复杂，在羟亚甲基化过程中使用NaNH2试剂需要在无水条件下进行，同时反应须在氩气等惰性气体保护下进行，而且还要进一步与甲酸异戊酯和盐酸反应，再经萃取、洗涤、蒸馏、结晶等步骤才能得到3-羟亚甲基诺蒎酮；3-羟亚甲基诺蒎酮需在Na2CO3作用下，与甲醛反应才能得到目的产物3-亚甲基诺蒎酮。整个制备过程步骤多、操作条件苛刻，难于大规模制备。
2008年Jiri等也以β-蒎烯为原料合成3-亚甲基诺蒎酮，但所采用的试剂略有不同，具体路线如下所示：
首先，β-蒎烯经臭氧氧化和甲硫醚还原得到诺蒎酮，再用甲酸乙酯进行甲酰化反应得到3-甲酰基诺蒎酮，最后经甲醛处理得到3-亚甲基诺蒎酮。臭氧由于毒性较大，使用过程中容易爆炸，同时臭氧制备过程中消耗大量的电能，导致此法难以大规模应用。
高柳久男等所报道的3-亚甲基诺蒎酮的合成工艺与Jiri所描述的方法相类似，只是所用溶剂不同，在臭氧化阶段采用甲醇为溶剂，在羟亚甲基化反应中采用乙醚作溶剂。具体路线如下所示：
Figure 797299DEST_PATH_IMAGE003
综观现有的文献报道，目前合成3-亚甲基诺蒎酮的工艺均存在不同的缺点，OsO4和O3存在毒性大、成本高，NaNH2、NaOMe、NaOC2H5等羟亚甲基化催化剂需在无水环境下使用，实验环境要求苛刻，整个合成路线长。为此，探索新的合成路线和合成方法是合成3-亚甲基诺蒎酮的研究方向之一。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种制备3-亚甲基诺蒎酮的新方法，以使其具有制备简单、成本低廉、产品质量好和得率高等优点。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种制备3-亚甲基诺蒎酮的新方法，以诺蒎酮为原料，在NaOH或KOH催化下与甲醛水溶液进行羟醛缩合、脱水得到3-亚甲基诺蒎酮。其中，诺蒎酮由β-蒎烯经酸性高锰酸钾氧化制得，3-亚甲基诺蒎酮由诺蒎酮与甲醛进行羟醛缩合制得。
具体反应路线为：
Figure 466178DEST_PATH_IMAGE004
。
上述制备3-亚甲基诺蒎酮的新方法，具体制备步骤包括：
（1）诺蒎酮的制备：反应式为
Figure 459541DEST_PATH_IMAGE005
。
诺蒎酮的制备方法，可以参照文献[左旋β—蒎烯选择性氧化合成右旋诺蒎酮的研究，南京林业大学学报：自然科学版，2010，34（2），89—94]中公开的方法进行。也可以使用以下方法：
在配有搅拌器、温度计、恒压加料漏斗和回流冷凝管的100mL四口烧瓶中加入丙酮、硫酸和β-蒎烯，冰浴冷却至15℃左右，分批加入充分碾细的KMnO4，在1~1.5h内加完。移去冰浴，在室温下继续反应5-6h。反应结束后，用砂芯漏斗过滤除去MnO2，再用丙酮洗涤固体残渣。用旋转浓缩仪回收丙酮，剩余物中加入环己烷，用饱和食盐水洗涤至中性后，用无水Na2SO4干燥有机层，常压下蒸去环己烷后，再减压精馏，收集100~102℃/2.7 kPa馏分，得到无色油状液体的中间产物诺蒎酮，纯度为95.3%，比旋光度为[a]
Figure 151554DEST_PATH_IMAGE006
+33.9°(c 1.0, CHCl3)。
（2）3-亚甲基诺蒎酮的制备：反应式为
Figure 888566DEST_PATH_IMAGE007
。
在装有温度计、搅拌器、回流冷凝器的四口烧瓶中加入诺蒎酮、催化剂和甲醛的水溶液，加热回流反应4~10h，反应物经冷却后，加乙酸乙酯或甲苯萃取若干次，优选3次，合并各次萃取液并用饱和食盐水洗涤至中性，经无水Na2SO4干燥后蒸馏除去溶剂，得到浅黄色粗产品，经硅胶柱色谱分离后[V环己烷：V乙酸乙酯=50：3ml/ml]，得到浅黄色产品3-亚甲基诺蒎酮，纯度为98.1%，比旋光度为[a]+24.8°(c =0.5，CHCl3)。其中，诺蒎酮与甲醛的摩尔比为1：1~5；催化剂为NaOH或KOH，催化剂的用量为足够催化量即可。
有益效果：与现有技术相比，本发明的制备3-亚甲基诺蒎酮的新方法的突出优点包括：简化了3-亚甲基诺蒎酮的合成工艺，克服了传统合成方法中诺蒎酮需经过羟亚甲基化和氧化两个步骤才能得到目的产物的缺点，避免了传统工艺中采用NaNH2、NaOMe、NaOC2H5等羟亚甲基化催化剂需在无水环境下使用、实验环境要求苛刻的不足。同时采用固体高锰酸钾作氧化剂，解决了传统氧化剂OsO4、O3所存在的毒性大、价格昂贵等不足，降低了3-亚甲基诺蒎酮的生产成本，提高了生产安全性。具有制备简单、成本低廉、产品质量好和得率高等优点。有较好的实用性，能够产生很好的经济效益和社会效益。
附图说明
图1是3-亚甲基诺蒎酮的1H NMR谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
以下实施例中，诺蒎酮的制备，参照文献[左旋β—蒎烯选择性氧化合成右旋诺蒎酮的研究，南京林业大学学报：自然科学版，2010，34（2）：89—94]中公开的方法进行，合成所得诺蒎酮用作制备3-亚甲基诺蒎酮原料。
实施例1
在配有磁力搅拌器、温度计和回流冷凝管的100ml三口烧瓶中，加入13.8g（0.10mol）诺蒎酮、30.2%(0.50mol)的甲醛溶液50ml和5g的NaOH，搅拌均匀，温度控制在80~90℃，加热回流4~6h。经气相色谱分析，转化率约为98.7%。反应过程用GC跟踪检测反应进程。反应结束后，加乙酸乙酯萃取3次，合并各次萃取液，用饱和食盐水洗至中性。用无水Na2SO4干燥后，过滤，旋转蒸发仪回收乙酸乙酯，得到浅黄色粗产品，经过硅胶柱色谱分离后[V环己烷：V乙酸乙酯=50:3]，得到浅黄色产品3-亚甲基诺蒎酮，得率95.5%。产物经GC分析，纯度为98.1%；分析条件为：80℃(2min)升至250℃(10min)，升温速度为10℃/min，进样口和检测器温度分别为250℃和260℃)。GC-MS分析结果如下，3-亚甲基诺蒎酮的质谱数据如下：150(71)，135(100)，107(73)，91(40)，83(69)，67(35)，55(67)，41(43)，39(45)。3-亚甲基诺蒎酮的1H NMR谱图如图1所示。
实施例2
在配有磁力搅拌，温度计，回流冷凝管的100ml三口烧瓶中，加入13.8g（0.1mol）诺蒎酮，15%甲醛溶液50ml和6g KOH，磁力恒温搅拌器，搅拌均匀，温度控制在80~90℃，加热回流8~9h。经气相色谱分析，转化率约为96.5%。反应过程用GC跟踪检测反应进程。反应结束后，加甲苯分层萃取4次，合并各次萃取液，用饱和食盐水洗至中性。用无水Na2SO4干燥后，过滤，旋转蒸发仪回收甲苯，得到浅黄色粗产品，经过硅胶柱色谱分离后[V环己烷：V乙酸乙酯=50:3]，得到浅黄色产品3-亚甲基诺蒎酮，得率94.8%。
实施例3
3-亚甲基诺蒎酮的制备方法同实施例1，其中，诺蒎酮用量为0.1mol，30.2%甲醛溶液用量为10ml，产物3-亚甲基诺蒎酮的得率为75..3%。
实施例4
3-亚甲基诺蒎酮的制备方法同实施例2，其中，诺蒎酮用量为0.1mol，30.2%甲醛溶液用量40ml，产物3-亚甲基诺蒎酮的得率为95.1%。

Claims (3)

1.一种制备3-亚甲基诺蒎酮的新方法，其特征在于：该方法以诺蒎酮为原料，在NaOH或KOH催化下与甲醛水溶液进行羟醛缩合、脱水得到3-亚甲基诺蒎酮。
2.根据权利要求1所述的制备3-亚甲基诺蒎酮的新方法，其特征在于，包括：
在反应器加入诺蒎酮、催化剂和甲醛的水溶液，控温80~90℃，回流反应4~10h，反应物经冷却后，用乙酸乙酯或甲苯萃取若干次，合并各次萃取液并用饱和食盐水洗涤至中性，经无水Na2SO4干燥后蒸馏除去溶剂，得到浅黄色粗产品，经硅胶柱色谱分离后得到浅黄色产品3-亚甲基诺蒎酮；其中，诺蒎酮与甲醛的摩尔比为1：1~5；催化剂为NaOH或KOH。
3.根据权利要求2所述的制备3-亚甲基诺蒎酮的新方法，其特征在于：回流反应4~6h。
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