CN102379888B - 黄酮苷类化合物在制备治疗和预防肝炎药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药领域,三个黄酮苷类化合物木犀草素-7-O-[α-L-鼠李糖-(1→2)]-β-D-葡萄糖苷(俗名忍冬苷)、芹菜素-7-O-[α-L-鼠李糖-(1→2)]-β-D-葡萄糖苷(俗名野漆树苷)、木犀草素-6-C-β-D-葡萄糖-8-C-β-D-木糖苷在制备预防或治疗肝炎的药物或保健食品中的应用。
Description
技术领域
本发明属于制药领域,具体涉及通式Ⅰ代表的黄酮苷类化合物在制备治疗和预防肝炎药物中的应用。
背景技术
[0002] 肝炎是发病率和死亡率高、危害严重的传染性疾病之一,根据病因可分为病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物中毒性肝炎、酒精性肝炎和其它感染因子引起的肝炎等。肝炎中以病毒性肝炎对人类危害最大,特别是乙型肝炎。目前,全世界慢性乙型肝炎病毒携带者已超过3.5亿,我国是肝炎病毒感染的高流行地区,约有超过1.2亿乙肝表面抗原携带者,慢性乙型肝炎还容易发展为肝硬化甚至肝癌,每年约有50万人死于病毒性肝炎相关疾病。研究表明,一些黄酮类化合物具有显著的治疗肝炎作用。从水飞蓟种子中得到的水飞蓟素、异水飞蓟素及次水飞蓟素等黄酮类物质经动物试验及临床实践均证明有很强的保肝作用,临床上用以治疗急、慢性肝炎,肝硬化及多种中毒性肝损伤等疾病,均取得了较好的效果。水飞蓟素和水飞蓟宾能保护肝脏免受四氯化碳和毒伞素等的肝毒性损害,水飞蓟素还可以有效抑制由乙醇诱导的大鼠肝脏急性中毒而导致的谷胱甘肽缺乏症。槲皮素和桑黄素具有显著的保肝作用,能够显著抑制微囊藻素在动物体内的肝毒性作用。另外(+)-儿茶素在欧洲用作抗肝脏毒性药物,对脂肪肝及因半乳糖胺或四氯化碳等引起的中毒性肝损伤均有一定效果。
凤尾草(Pteris multifida Poir.)为凤尾蕨科植物,具有清热解毒、凉血止血、消肿解毒等功效,民间用于治疗肝炎、菌痢、淋浊、便血、扁桃体炎、痈肿疮毒、湿疹等。据文献报道凤尾草主要化学成分有黄酮类、萜类、甾醇类、苯丙素类和挥发油类等化合物。国内外学者从凤尾草中分离鉴定的黄酮类化合物主要有芹菜素、木犀草素、槲皮素、柚皮素和木香素Ⅲ等为母核的黄酮苷和苷元。目前,国内外均未明确阐明凤尾草治疗肝炎的药效物质基础。为了寻找凤尾草治疗肝炎的药效活性成分,发明人对凤尾草进行了系统的化学成分研究,结合治疗肝炎药效活性筛选,发现治疗和预防肝炎作用的以下通式Ⅰ代表的三个黄酮苷类化合物,可应用于制备治疗和预防肝炎药物。
发明内容
本发明所涉及的从凤尾草(Pteris multifida Poir.)中提取分离的黄酮苷类化合物如通式Ⅰ所示:
式Ⅰ
其中
化合物编号 | R1 | R2 | R3 | R4 |
1 | H | -Glc-2”-Rha | H | OH |
2 | H | -Glc-2”-Rha | H | H |
3 | Glc | H | Xyl | OH |
化合物1:木犀草素-7-O-[α-L-鼠李糖-(1→2)]-β-D-葡萄糖苷,俗名忍冬苷
化合物2:芹菜素-7-O-[α-L-鼠李糖-(1→2)]-β-D-葡萄糖苷,俗名野漆树苷
化合物3:木犀草素-6-C-β-D-葡萄糖-8-C-β-D-木糖苷。
本发明的目的是提供通式Ⅰ代表的化合物在制备预防和治疗肝炎,包括乙型肝炎、免疫型肝炎、酒精性肝炎和药物中毒性肝炎等肝炎药物和保肝保健食品中的应用。
本发明是通过下述技术方案来实现的,取江西产干燥凤尾草(Pteris multifida Poir.)经70%乙醇回流提取,减压浓缩得稠浸膏,用水混悬,依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取后,剩余水相部分经大孔树脂柱、聚酰胺柱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱纯化,溶剂重结晶得化合物1~3。
化合物1:黄色粉末(甲醇),mp261-262℃,AlCl3和盐酸镁粉反应阳性, Molish 反应阳性,提示为黄酮苷类化合物。用盐酸加热水解后薄层色谱检测有木犀草素、鼠李糖和葡萄糖。ESI-MS m/z :595 [M+H]+,593 [M-H]-, 449 [M+H-Rhamnose]+,287 [M+H-Rhamnose-glucose]+ , 447[M-H-Rhamnose ]-, 285[M-H-Rhamnose-glucose]-。根据MS和NMR信息确定化合物分子式为C27H30O15。1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 6.75 ( s ,1H , H-3) , 6.38 ( d ,1H ,J = 1.8Hz , H-6) , 6.74 (d ,1H ,J = 1.8Hz , H-8) , 7.41 (d ,1H ,J = 2.0Hz , H- 2′) , 6.91 ( d , 1H ,J = 8. 3Hz , H-5’) , 7.44 (dd ,1H ,J = 2.0Hz ,8.2 , H-6′) , 13.00 ( s , 1H , OH-5), , 9.62( brs , 2H , OH-3’, 4’) ,5.26 ( d ,J = 7.0Hz , H-1″) , 5.14 ( s ,1H , H-1″′), 1.20 ( d ,3H , J = 6.2Hz , H-6″′) , 3.00~3.80 (m)。13C-NMR (DMSO-d6)δ: 164.4(C-2) , 103.2 (C-3) , 181.8 (C-4) , 161.1(C-5) , 97.7(C-6) , 162.5 (C-7) , 94.4 (C-8) , 156.9(C-9) , 105.4 (C-10) , 121.3 (C-1′) , 113.5 (C-2′) , 145.8 (C-3′) , 149.9 (C-4′) , 116.0 (C-5′) , 119.1(C-6′) , 99.2 (C-1″) , 77.1(C-2″) , 77.0 (C-3″) , 69.6 (C-4″) , 76.3(C-5″) , 60.5 (C-6″) , 100.4 (C-1″′) , 70.4(C-2″′) , 70.5 (C-3″′) , 71.8 (C-4″′) , 68.3 (C-5″′) , 18.0 (C-6″′) 。根据以上数据,并与文献对照,确定化合物1为木犀草素-7-O-[α-L-鼠李糖-(1→2)]-β-D-葡萄糖苷,俗称忍冬苷。
化合物2:黄色粉末(甲醇),mp201-202℃,AlCl3和盐酸镁粉反应阳性, Molish 反应阳性,提示为黄酮苷类化合物。用盐酸加热水解后薄层色谱检测有芹菜素、鼠李糖和葡萄糖。ESI-MS m/z :579 [M+H]+,601 [M+Na]+, 577 [M-H]-, 433 [M+H-Rhamnose]+,271 [M+H-Rhamnose-glucose]+, 269 [M-H- Rhamnose -glucose]-。根据MS和NMR信息确定化合物分子式为C27H30O14。1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz)δ: 7.93(2H, d, J = 8.8 Hz, H-2′,6′),6.96 (2H, d, J =8.8 Hz, H-3′,5′),6.86 (1H, s, H-3),6.80(1H, d, J =2.2 Hz, H-8),6.38 ( 1H, d, J = 2.2 Hz, H-6 ) ,12.96 (1H, s, OH-5) ,10.48 (1H, s, OH-4’), 5.22 ( 1H, d, J = 7.4 Hz, H-1″),5.14(1H, d, J=1.3Hz, H-1″′),1.21(3H, d, J=6.2Hz, H-6″′)。13C-NMR (DMSO-d6, 500MHz)δ: 164.2 (C-2) , 103.1(C-3), 181.9(C-4), 156.9 (C-5), 99.3(C-6), 162.5(C-7), 94.5(C-8), 161.4 (C-9), 105.4(C-10) , 120.9(C-1′), 128.5(C-2′,6′), 116.0(C-3′,5′), 161.0(C-4′), 97.8 (C-1″), 77.2(C-2″), 77.0(C-3″), 69.6 (C-4″), 76.2(C-5″), 60.4(6″), 100.4 (C-1″′), 70.3(C-2″′), 70.4( C-3″′), 71.8(C-4″′), 68.2(C-5″′), 18.0(C-6″′)。根据以上数据,并与文献对照,确定化合物2为芹菜素-7-O-[α-L-鼠李糖-(1→2)]-β-D-葡萄糖苷,俗称野漆树苷。
化合物3:淡黄色粉末(甲醇),mp283-284℃,AlCl3和盐酸镁粉反应阳性, Molish 反应阳性,提示为黄酮苷类化合物。ESI-MS m/z :581 [M+H]+,579 [M-H]-。根据MS和NMR信息确定化合物分子式为C26H28O15。1H-NMR(DMSO,500 MHz)δ: 4.75(1H, d, J=9.9Hz, H-1 of Glc), 4.69(1H, d, J=9.6Hz, H-1 of Xyl), 6.66(1H, s, H-3), 7.52(1H, dd, J=2.1,8.2Hz ,H-6′), 7.47(1H, d, J=2.1Hz, H-2′), 6.87(1H, d, J=8.1Hz, H-5′)。13C-NMR (DMSO,500 MHz)δ: 164.2(C-2), 102.5(C-3),182.1(C-4),155.0(C-5),108.0(C-6),105.6(C-8),158.2(C-9),103.6(C-10),119.4(C-1′),114.1(C-2′),145.8(C-3′),149.6(C-4′),116.0(C-5′) 121.9(C-6′),74.2,70.1,73.8,68.4,69.5 ( C-1′′-C-5′′, of Xyl ) , 73.2,71.8,78.9,70.8,82.0,61.5 (C-1″′-C-6″′, of Glc) 。根据以上数据,并与文献对照,确定化合物3为木犀草素-6-C-β-D-葡萄糖-8-C-β-D-木糖苷。
通式Ⅰ代表的黄酮苷类化合物可以来源于凤尾草(Pteris multifida Poir.)或其它植物,也可以来源于化学合成、半合成或生物转化。
通式Ⅰ代表的黄酮苷类化合物或以其为基本活性的药物组合物可以与药学上合适的辅料或载体结合,采用公知方法制成注射剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、控释制剂、缓释制剂、纳米制剂等制剂药物或保健食品,用于肝炎预防和治疗。
本发明对通式Ⅰ代表的黄酮苷类化合物进行了药效学评价试验。
一、黄酮苷类化合物对CCl4致小鼠原代肝实质细胞损伤的影响试验
采用二步胶原酶灌注技术分离获取小鼠原代肝实质细胞:小鼠腹腔注射戊巴比妥麻醉,背位固定,腹正中V形切口,充分暴露门静脉,经门静脉插管向肝脏灌注预温37℃的前灌流液(无钙镁Hank’s平衡盐溶液,内含0.5mM EGTA、25mM HEPES,pH 7.4),同时打开后腔静脉,冲干净肝组织中残血,然后打开胸腔,剪断前腔静脉,结扎后腔静脉,再用预温37℃的灌流液(含0.1%胶原酶、4mM CaCl2、0.8mM MgSO4的HBSS)继续灌流,控制流速约6ml/min,灌流数分钟至肝组织韧性消失,轻压不易复原,停止灌流,将肝脏转移至冷的无血清RPMI-1640液中,用眼科镊除去肝包膜,抖动分散肝细胞,将肝细胞悬液过100目滤网,滤液离心2min,沉淀为肝实质细胞。
在96孔板中加入肝实质细胞,每孔细胞数为2×104,于37℃,5%CO2培养箱中培养4h,肝细胞单层用William’s E培养液洗涤2次,给药培养3h,弃去上清,再加入CCl4(0.15%)和药物共培养2h,模型组只加CCl4培养2h,取上清按试剂盒说明测谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)活力。每组药物三个浓度(100、30、10μM),每个浓度六个复孔,阳性药物为甘草酸二铵盐(30μM)。实验结果见表1。
表1黄酮苷类化合物对CCl4致小鼠原代肝实质细胞损伤的影响
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.005
表1结果表明:CCl4模型组的ALT和AST活性明显高于正常对照组。黄酮苷类化合物1、2、3均剂量依赖性地抑制CCl4损伤后肝实质细胞ALT和AST水平的升高,保肝降酶活性优于相同浓度的阳性药甘草酸二铵盐。
二、黄酮苷类化合物对CCl4所致小鼠急性肝损伤的影响试验
实验采用常规CCl4急性肝损伤模型,具体方法如下:
昆明种小鼠60只,随机分为6组(见表1),给药组按剂量每日灌胃给药1次,对照组和模型组同时给予等容量饮用水,连续6日,第五日上午给药后1h,模型组和各给药组小鼠皮下注射0.5%CCl4花生油10ml/kg(体重),正常对照组皮下注射等容量生理盐水,当日下午加强给药一次。禁食12h后,于第六日上午给药后1h断头取血,离心。按试剂盒说明测定血清中ALT和AST活力单位,结果见表2。
表2 黄酮苷类化合物对CCl4所致急性肝损伤小鼠血清转氨酶的影响
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.005
表2结果表明:小鼠皮下注射CCl4后24h,血清ALT和AST水平明显高于对照组。化合物1~3高剂量组(0.5g/kg)和中剂量组(0.3g/kg)以及甘草酸二铵盐(0.3g/kg)连用6日,可使血清中ALT和AST活力明显低于模型组,化合物1~3 高、中剂量组效果优于阳性对照药甘草酸二铵盐。实验结果表明本发明化合物1~3有明显的保肝降酶活性。
三、黄酮苷类化合物对BCG+LPS致大鼠原代肝实质细胞损伤的影响试验
采用二步胶原酶灌注技术分离获取大鼠原代肝实质细胞:取正常大鼠或卡介苗(BCG)致敏12d 的大鼠,乙醚麻醉,开腹,分离门静脉并经门静脉插管,以预温37℃的无钙灌流液灌流肝脏,剪断下腔静脉,分离周围组织,采用Ⅳ型胶原酶灌流液循环灌流数分钟,取出肝脏转移至4℃ MEM培养液中,用MEM培养液清洗2次,用眼科镊除去肝包膜,抖动分散肝细胞,将肝细胞悬液过100目滤网,滤液离心2min,沉淀加培养液混悬均匀,同条件重复离心3次。0.4%台盼蓝染色,光镜计数细胞产量和活率,活率在95%以上的肝细胞用于下一步实验。
将分离的正常或BCG致敏的大鼠肝细胞接种于24孔培养板中,用MEM培养液稀释成2.5×105细胞/孔,于37℃,5%CO2培养箱中培养16h,换以不含血清和地塞米松的MEM培养液,BCG致敏的大鼠肝细胞用10mg/L的脂多糖(LPS)攻击,造成免疫型肝损伤细胞模型,分别加入测试药物和阳性药,培养16h,收集培养孔内的细胞上清液,按照试剂盒说明测ALT、AST、LDH活性和NO含量。每组药物三个浓度(100、30、10μM),每个浓度六个复孔,阳性药物为甘草酸二铵盐(30μM)。实验结果见表3。
表3黄酮苷类化合物对BCG+LPS致大鼠原代肝实质细胞损伤的影响
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.005
表3结果表明:BCG+LPS模型组肝细胞上清液的ALT、AST、LDH活性和NO水平明显高于正常对照组。黄酮苷类化合物1、2、3均剂量依赖性地抑制卡介苗联合脂多糖所致的免疫性肝损伤后肝细胞ALT、AST、LDH和NO水平的升高,化合物1效果优于同浓度的阳性药甘草酸二铵盐,化合物2、3效果与同浓度的阳性药甘草酸二铵盐相当。
四、黄酮苷类化合物对酒精致大鼠原代肝细胞损伤的影响试验
采用二步胶原酶灌注技术分离获取大鼠原代肝细胞。将分离的大鼠肝细胞接种于24孔培养板中,用高糖DMEM培养液稀释成5.0×105细胞/孔,于37℃,5%CO2培养箱中培养24h后,更换新鲜培养液,分别加入测试药物和阳性药,培养1h,再加入100mM无水酒精共同培养8h,收集培养孔内的细胞上清液,按照试剂盒说明测ALT、AST、MDA活性和SOD含量。每组药物三个浓度(100、30、10μM),每个浓度六个复孔,阳性药物为甘草酸二铵盐(30μM)。实验结果见表4。
表4黄酮苷类化合物对酒精致大鼠原代肝细胞损伤的影响
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.005
表4结果表明:酒精模型组肝细胞上清液的ALT、AST和MDA活性明显高于正常对照组,SOD水平明显低于正常对照组。黄酮苷类化合物1、2、3均剂量依赖性地抑制酒精损伤后肝细胞ALT、AST和MDA水平的升高,升高SOD水平,说明黄酮苷类化合物1~3能减小酒精性肝细胞损伤程度,降低脂质过氧化,提高内源性抗氧化能力,具有护肝保健作用。化合物1效果优于同浓度的阳性药甘草酸二铵盐,化合物2、3效果与同浓度的阳性药甘草酸二铵盐相当。
五、黄酮苷类化合物对雷公藤甲素致人正常肝细胞(L-02)损伤的影响试验
采用MTT法实验:
将人正常肝细胞(L-02)复苏后,取处于对数生长期的细胞,用胰酶消化后,调整细胞悬液浓度为1×106/ml,以10%小牛血清的DMEM培养基均匀接种于96孔培养板中,每孔100μl(边缘孔用无菌PBS填充)。5%CO2,37℃孵育培养24h后,弃去培养液,分别加入40μg/ml雷公藤甲素(TP),正常对照组除外,继续培养24h后,弃去培养液,再分别加入0,75,150,300μg/ml不同剂量的受试药物和谷胱甘肽(GSH)阳性对照药。每组设6个复孔,另设正常对照孔和调零孔。5%CO2,37℃孵育24h后各孔加入20μl 0.5%的MTT,37 ℃避光培养4h。终止培养,小心弃上清液,各孔加入100μlDMSO,混匀,振荡器振荡10min,使结晶物充分溶解。酶标仪在波长490 nm处测定其吸光度值(A),以吸光度值(A)间接反映L-02在培养孔中的增殖密度。并以正常组细胞A值为100%,其余组A值与正常组A值相除得细胞存活率(%)。实验结果见表5。
表5 黄酮苷类化合物对雷公藤甲素致人正常肝细胞(L-02)损伤的影响
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.005
表5结果表明:黄酮苷类化合物1和3在体外能够明显改善由TP诱导的L-02细胞的体外损伤,特别是化合物1能剂量依赖性地明显改善由TP诱导的L-02细胞的体外损伤,改善效果显著优于阳性对照组GSH;化合物2能稍微的改善由TP诱导的L-02细胞的体外损伤,其改善的程度与阳性对照组GSH相当。说明化合物1~3对雷公藤甲素药物中毒性肝损伤有保护作用。
具体实施方式
下面通过实施例做进一步描述,但本发明并不限于实施例所述范围。
实施例1:
将干燥凤尾草全草15kg,粉碎,用150升70%乙醇在室温下浸泡12h后加热回流提取3次,每次2h,合并滤液,减压浓缩得浸膏。浸膏加4倍量水分散,依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取,将水相减压浓缩,得水部位1kg。将水部位上LSA-40型大孔树脂柱吸附3h后,以4~5ml/min速度依次用蒸馏水、20%、50%、70%,95%乙醇洗脱,得各洗脱部位,收集50-70%乙醇洗脱液,减压蒸干,得40g浸膏。将该40g浸膏上聚酰胺(60-100目)柱层析,依次用蒸馏水、25 % , 50 %,75 %,95 %乙醇洗脱,聚酰胺薄层色谱检测合并相同流份,收集50%乙醇洗脱液,减压蒸干,得50%乙醇洗脱流份浸膏8g。将50%乙醇洗脱流份浸膏经Sephadex LH-20柱层析,5%甲醇水洗脱,每个流份收集5 ml,薄层色谱检测合并相同流份,减压挥干溶剂,甲醇重结晶,得化合物1(30mg)和 化合物2(35mg)。
收集经大孔树脂柱用20%乙醇洗脱液,减压蒸干,得45g浸膏。将该45g浸膏上聚酰胺(60-100目)柱层析,依次用蒸馏水、25 % , 50 %,75 %,95 %乙醇洗脱,聚酰胺薄层色谱检测合并相同流份,收集25%乙醇洗脱液,减压蒸干,得25%乙醇洗脱流份浸膏7g。将25%乙醇洗脱流份浸膏经Sephadex LH-20柱层析,5%甲醇水洗脱,每个流份收集5 ml,薄层色谱检测合并相同流份,减压挥干溶剂,甲醇重结晶,得化合物3(20mg)。
实施例2:
化合物1~3的片剂制备:取100mg化合物1或化合物2或化合物3与淀粉50mg,糊精50mg混合,用适量30%乙醇做湿润剂,制成软材,用常规方法制粒,加入适量硬脂酸镁混合,制成片剂。
实施例3:
化合物1~3的胶囊剂制备:取100mg化合物1或化合物2或化合物3与淀粉120mg,糊精20mg,糖粉20mg混合,用适量30%乙醇做湿润剂,制成软材,用常规方法制粒,装入硬胶囊中,即得。
实施例4:
化合物1~3的缓释胶囊剂制备:取100mg化合物1或化合物2或化合物3与羟丙基甲基纤维素K15M 120mg,乙基纤维素45cps 40mg,乳糖40mg混合,加适量10%聚乙烯吡咯烷酮k30乙醇溶液,制成软材,用常规方法制粒,装入硬胶囊中,即得。
Claims (2)
1.黄酮苷类化合物木犀草素-7-O-[α-L-鼠李糖-(1→2)]-β-D-葡萄糖苷或芹菜素-7-O-[α-L-鼠李糖-(1→2)]-β-D-葡萄糖苷或木犀草素-6-C-β-D-葡萄糖-8-C-β-D-木糖苷在制备预防或治疗肝炎的药物或保健食品中的应用。
2.如权利要求1所述的黄酮苷类化合物与制剂允许的赋形剂或药用辅料组合在制备预防或治疗肝炎的药物或保健食品中的应用。
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