CN103142581A - 一种天然化合物木犀草素在抗乙型肝炎病毒中的用途 - Google Patents

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李晓波
陆雪莹
祁红学
肖向文
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Abstract

本发明涉及一种天然化合物木犀草素在抗乙型肝炎病毒中的用途，该化合物木犀草素在制备抗乙型肝炎病毒药物中的用途，该化合物木犀草素在制备抑制乙型肝炎病毒HBsAg和HBeAg表达的药物中的用途，本发明针对目前抗乙型肝炎病毒药物有较高的毒性问题，对化合物木犀草素进行了体外携带抗乙型肝炎病毒的HepG2.2.15细胞进行细胞毒性、对HBsAg、HBeAg的分泌的抑制效果的测定表明：化合物木犀草素对HepG2.2.15细胞有较低的毒性，且对HBsAg、HBeAg有较高的抑制活性。本发明所述的化合物木犀草素在自然界中分布广泛，原料来源丰富。

Description

一种天然化合物木犀草素在抗乙型肝炎病毒中的用途
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种天然化合物木犀草素在抗乙型肝炎病毒中的用途，具体涉及木犀草素在制备抗乙型肝炎病毒药物中的用途。
背景技术
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus,HBV）感染所致的一种常见的多发性传染病，是一种严重危害人类健康的常见病。据统计，全世界乙型肝炎病毒慢性感染者高达四亿之多，我国是乙型肝炎的高发区。HBV可长期在人体内存活，难以清除，HBV的持续感染与肝硬化和原发性肝细胞肝癌的发生发展密切相关。目前我国有乙肝患者3000万，每年约有30万人死于与乙肝有关的肝硬化或肝癌。虽然目前已有乙肝疫苗做为预防手段，但是对于乙型肝炎病毒慢性感染者，仍然缺乏有效的治疗药物。近年来，FDA已批准一些化学药物用于治疗慢性乙肝患者，如拉米呋啶（Lamivudine）等，虽然这些药物在临床上取得了一定疗效，但仍存在毒副作用强或者停药后出现明显反弹等现象，限制了临床的广泛应用。因此，开发新的、更为安全的抗HBV药物是医药工作者的长期重要任务。
乙肝表面抗原（HBsAg）是乙肝病毒的外壳蛋白，本身不具有传染性，但它的出现常伴随乙肝病毒的存在，所以它是已感染乙肝病毒的标志。乙肝病毒e抗原（HBeAg）是乙肝病毒复制明显和传染性强的可靠标志。HepG2.2.15细胞是将含有HBV基因组的重组载体质粒转染HepG2细胞而成，可在体外长期培养。该细胞系在体外培育，经G418筛选以后不仅能稳定分泌HBsAg、HBeAg，而且还可检测到HBV DNA以及直径为22nm、42nm的Dane颗粒，是目前用于体外筛选抗HBV药物的主要细胞模型。木犀草素是天然黄酮类化合物中的代表成分，广泛存在于金银花、菊花、荆芥、白毛夏枯草等药物中，以及百里香、芽甘蓝、洋白菜、椰菜和胡萝卜等蔬菜中，而且以糖苷的形式分布于多种植物中，如芹菜、青辣椒、紫苏叶等。
近年来的药理学研究表明，木犀草素具有较好的抗炎和抗氧化活性，同时对结肠癌、乳腺癌和前列腺癌等多种肿瘤具有抑制作用。但不曾见其抗乙型肝炎病毒活性的报道。
发明内容
本发明目的在于，提供一种天然化合物木犀草素在抗乙型肝炎病毒中的用途，该化合物木犀草素在制备抗乙型肝炎病毒的药物中的用途，该化合物木犀草素在制备抑制乙型肝炎病毒HBsAg和HBeAg的表达方面的药物用途。本发明针对目前抗乙型肝炎病毒药物有较高的毒性问题，对化合物木犀草素进行了体外携带抗乙型肝炎病毒的HepG2.2.15细胞进行细胞毒性、对HBsAg、HBeAg的分泌的抑制效果的测定表明：化合物木犀草素对HepG2.2.15细胞有较低的毒性，且对HBsAg、HBeAg有较高的抑制活性。
本发明所述的一种天然化合物木犀草素在抗乙型肝炎病毒中的用途，该化合物木犀草素在制备抗乙型肝炎病毒的药物中的用途。
所述的化合物木犀草素在制备抑制乙型肝炎病毒HBsAg表达的药物中的用途。
所述的化合物木犀草素在制备抑制乙型肝炎病毒HBeAg表达的药物中的用途。
本发明所述的一种天然化合物木犀草素的用途，该化合物木犀草素的结构式为：
Figure BDA00002929659000021
木犀草素。
本发明所述的一种天然化合物木犀草素在抗乙型肝炎病毒中的用途，采用对木犀草素进行了体外携带抗乙型肝炎病毒的HepG2.2.15细胞进行细胞毒性、对HBsAg、HBeAg的分泌的抑制效果的测定，其结果表明：天然化合物木犀草素对携带乙型肝炎病毒细胞HepG2.2.15细胞具有较低的毒性作用；可抑制携带乙型肝炎病毒HepG2.2.15细胞中HBsAg的表达；可抑制携带乙型肝炎病毒HepG2.2.15细胞中HBeAg的表达。
本发明所述的一种天然化合物木犀草素在抗乙型肝炎病毒中的用途，其中化合物木犀草素在自然界中存在广泛，原料来源丰富，基于木犀草素对携带乙型肝炎病毒细胞HepG2.2.15细胞有较低的毒性，且能抑制乙型肝炎病毒HBsAg和HBsAg的表达，可作为乙型肝炎治疗药物的应用。
具体实施方式
实施例1：木犀草素对HepG2.2.15细胞毒作用及对HBsAg和HBeAg的抑制作用：
取对数生长期细胞HepG2.2.15，制备3×104个/mL的单细胞悬液，200μL/孔接入96孔培养板培养24h；
每孔各加入50μL含不同浓度木犀草素的细胞培养液，使其终浓度为1.6mmol/L，0.8mmol/L，0.4mmol/L，0.2mmol/L，0.1mmol/L，0.05mmol/L，0.025mmol/L和0.0125mmol/L，0mmol/L，每个浓度设3个复孔，继续培育细胞，拉米呋啶（3TC）为阳性对照药物；
给药后，分别于第3、6、9天更换含对应药物浓度的新鲜培养基，第9天时收集各孔上清液，采用ELISA法检测HBsAg、HBeAg，操作按照试剂盒说明书进行，在酶标仪上450nm处测定吸光值；
然后在96孔培养板中每孔加入100μL新鲜培养液（含0.5mg/ml的MTT），继续培养2h后吸去上清，每孔加入100μL DMSO（冰上操作），在酶标仪上570nm处测定吸光值；
细胞毒性用TC50（细胞存活率为50%时的药物浓度）表示，细胞存活率=(用药组吸收值A570nm/对照组吸收值A570nm)×100%；
HBsAg(或HBeAg)抑制率=[(对照组HBsAg(或HBeAg)吸收值A450nm－用药组HBsAg(或HBeAg)吸收值A450nm)/对照组HBsAg(或HBeAg)吸收值A450nm]×100%；根据不同浓度对每孔HBsAg和HBeAg的抑制率分别计算出抑制率为50%时的药物浓度，用IC50表示；
药物抗HBV效果以治疗指数TI评价，TI=TC50/IC50，独立实验重复两次，结果取两次平均值；
结果表明：木犀草素对HepG2.2.15细胞株的细胞毒性很低（TC50为637.3μmol/L），而对HBsAg，HBeAg有明显的抑制作用，且呈浓度依赖性；木犀草素对HBsAg，HBeAg抗原半数抑制率分别为24.7μmol/L和28.7μmol/L（表2），远远低于阳性对照药物3TC；综合评价药物抗乙型肝炎病毒的效果，可用治疗指数TI表示，当TI>2时为有效，TI=1时既有效又有毒，TI<1时为毒性作用较强，木犀草素对HBsAg和HBeAg抗原的治疗指数TI分别为25.8和22.2，表明木犀草素是低毒，并具有一定抗HBV作用的药物；
表1木犀草素对HepG2.2.15细胞毒性及对HBsAg、HBeAg的抑制率（n=3）
Figure BDA00002929659000041
表2.木犀草素对HepG2.2.15细胞的治疗效果
Figure BDA00002929659000051
从表1和表2中可以看出：木犀草素对HepG2.2.15细胞有较低的毒性，且对HBsAg、HBeAg有较高的抑制活性。

Claims (3)

1.一种天然化合物木犀草素在抗乙型肝炎病毒中的用途，其特征在于该化合物木犀草素在制备抗乙型肝炎病毒的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的化合物木犀草素在制备抑制乙型肝炎病毒HBsAg表达的药物中的用途。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的化合物木犀草素在制备抑制乙型肝炎病毒HBeAg表达的药物中的用途。
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