CN102351855A - β晶型氨曲南无菌原料药的生产方法 - Google Patents
β晶型氨曲南无菌原料药的生产方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102351855A CN102351855A CN2011102310901A CN201110231090A CN102351855A CN 102351855 A CN102351855 A CN 102351855A CN 2011102310901 A CN2011102310901 A CN 2011102310901A CN 201110231090 A CN201110231090 A CN 201110231090A CN 102351855 A CN102351855 A CN 102351855A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aztreonam
- crystal form
- alpha
- temperature
- under
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 claims description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004500 asepsis Methods 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种β晶型氨曲南无菌原料药的生产方法。本发明通过将α晶型氨曲南溶解于无水甲醇溶液中进行无菌过滤，然后在溶液中加入有机羧酸，就可生成β晶型氨曲南无菌原料药。本发明方法反应简单，成本低，产物含量高(＞96％)，溶剂量小，有利环保，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学，具体涉及药物的生产方法，尤其涉及β晶型氨曲南无菌原料药的生产方法。
背景技术
氨曲南(化学名：[2S-[2α，3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸)是一种全合成的单环β内酰胺抗生素，其主要抗革兰氏阴性菌。已知氨曲南具有多晶型，美国专利文献4,826,973报道了氨曲南四种不同的晶体结构形式，即α-，β-，γ-和δ-型。其中，α晶型的氨曲南是含水结晶体，通常包含7～14个结晶水，稳定性差。因此需将其转化成β晶型的氨曲南([2S-[2α，3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸)是无水的、它具有防潮和良好的流动性，以及较小的表面积等特点，更适合于作为药用制剂的原料药。
结构式：
分子式C13H17N5O8S2
分子量435.30
β晶型的氨曲南通常是以α晶型的氨曲南转化得到。目前报道的生产方法，主要有以下几种：
1、将α型氨曲南在55～60℃下溶解于甲醇和乙醇，α型氨曲南短暂溶解之后很快结晶，自然形成β晶型氨曲南(美国专利4,946,838)，该方法由于α型氨曲南在溶剂中的溶清时间短，不能进行除菌过滤，不适合无菌原料药生产。
2、将α型氨曲南于乙醇中，加入三乙胺使其溶解，然后再加入无水氯化氢溶液使其结晶为β晶型氨曲南(美国专利4,946,838)，所述方法虽有改进，能进行无菌过滤，但是，在成品中产生了三乙胺盐酸盐杂质。
3、在偶极性非质子溶剂，例如乙腈中，加入粘结剂对α型氨曲南进行处理，得到氨曲南粘结衍生物的溶液，然后再加入乙醇，得到β晶型氨曲南结晶(美国专利4,946,838)，该方法的产率很低。
4、α型氨曲南于低温的乙醇中，使其溶解，然后除菌过滤，再加热使其析晶得到β晶型氨曲南(中国专利CN1545514A)，由于低温下α型氨曲南在乙醇的溶解度小，所以乙醇的用量很大，工业化效率低，还不利于环保。
5、将α型氨曲南溶于无水乙醇与丙酮的混合液中，除菌过滤后，再通过升温并长时间搅拌，使其结晶生成β晶型氨曲南(中国专利CN101195618A)，此方法由于使用混合溶媒，不易回收，且溶媒用量仍然较大。
因而需要解决生产β晶型氨曲南无菌原料药存在的问题，有利于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计成本低，产率高，宜于工业化生产β晶型氨曲南的方法。
本发明提供了一种β晶型氨曲南无菌原料药的生产方法。
本发明包括下列步骤：
(1)α晶型氨曲南在0～40℃的温度下(优选温度5～30℃，更优选温度10～20℃)，溶解于5～40倍量(无水甲醇ml/α晶型氨曲南g)(优选量15～30倍，更优选量20～25倍)的无水甲醇中；
(2)将步骤(1)所得的液体无菌过滤后，得到α晶型氨曲南甲醇溶液；
(3)无菌过滤后的α晶型氨曲南甲醇溶液在0～50℃的温度下(优选温度5～30℃，更优选温度10～20℃)，滤液加入1～10倍量(有机羧酸ml/α晶型氨曲南g)(优选量3～8倍，更优选量4～6倍)有机羧酸；在该温度下搅拌1-3小时，使其结晶生成β晶型氨曲南；
(4)过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，滤干后将滤饼干燥，得β晶型氨曲南无菌原料药成品。
本发明方法步骤(2)、(3)和(4)在无菌条件下进行。
所述步骤(4)干燥为80℃干燥5小时。
所述步骤(3)有机羧酸R-COOH，其中R为H或1～4个碳原子的烃基。
如甲酸、乙酸、丙酸；优选甲酸；更优选乙酸。
本发明通过将α晶型氨曲南溶解于无水甲醇溶液中，进行无菌过滤，然后在溶液中加入有机羧酸，就可生成β晶型氨曲南。本发明方法反应简单，成本低，产物含量高(＞96％；原方法含量93％)，溶剂量小，有利环保，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式
实施例1
反应瓶中加入无水甲醇250ml，搅拌下加入10g α晶型氨曲南，控温在15℃，搅拌使其溶清，在无菌操作条件下，用0.22μm除菌过滤器进行无菌过滤，滤液中加入甲酸50ml，15℃保温搅拌1小时，过滤，用甲醇10ml洗涤，抽干后干燥(烘箱中80℃干燥5小时)，得β晶型氨曲南7.5g。
实施例2
反应瓶中加入甲醇400ml，控制温度在10～20℃，搅拌下加入20gα晶型氨曲南，搅拌使其溶清，在无菌操作条件下，用0.22μm除菌过滤器进行无菌过滤，滤液中加入乙酸100ml，10～20℃保温搅拌3小时，降温至0～5℃，过滤，用甲醇100ml洗涤，滤干后干燥(烘箱中80℃干燥5小时)，得β晶型氨曲南16g。
Claims (9)
1.一种β晶型氨曲南无菌原料药的生产方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
(1)α晶型氨曲南在0～40℃的温度下，溶解于5～40倍量的无水甲醇ml/g中；
(2)将步骤(1)所得的液体无菌过滤后，得到α晶型氨曲南甲醇溶液；
(3)无菌过滤后的α晶型氨曲南甲醇溶液，在0～50℃的温度下加入1～10倍量有机羧酸ml/g；在该温度下搅拌1-3小时，使其结晶生成β晶型氨曲南；
(4)过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，滤干后将滤饼干燥得β晶型氨曲南无菌原料药成品。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)α晶型氨曲南在5～30℃的温度下，溶解于15～30倍量的无水甲醇ml/g中；步骤(3)无菌过滤后的α晶型氨曲南甲醇溶液在5～30℃的温度下，步骤(4)滤液加入3～8倍量有机羧酸ml/g。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)α晶型氨曲南在10～20℃的温度下，溶解于20～25倍量的无水甲醇ml/g中；步骤(3)无菌过滤后的α晶型氨曲南甲醇溶液在10～20℃的温度下，步骤(4)滤液加入4～6倍量有机羧酸ml/g。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)、(3)和(4)在无菌条件下进行。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(4)有机羧酸为R-COOH，其中R为H或1～4个碳原子的烃基。
6.根据权利要求3所述方法，其特征在于，所述有机羧酸为甲酸、乙酸或丙酸。
7.根据权利要求4所述方法，其特征在于，所述有机羧酸为甲酸。
8.根据权利要求4所述方法，其特征在于，所述有机羧酸为乙酸。
9.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(4)干燥为80℃干燥5小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011102310901A CN102351855A (zh) | 2011-08-12 | 2011-08-12 | β晶型氨曲南无菌原料药的生产方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011102310901A CN102351855A (zh) | 2011-08-12 | 2011-08-12 | β晶型氨曲南无菌原料药的生产方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102351855A true CN102351855A (zh) | 2012-02-15 |
Family
ID=45575524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011102310901A Pending CN102351855A (zh) | 2011-08-12 | 2011-08-12 | β晶型氨曲南无菌原料药的生产方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102351855A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2020535210A (ja) * | 2017-09-27 | 2020-12-03 | フェドラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＦｅｄｏｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． | ジアザビシクロオクタン誘導体の剤形およびその製造法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4826973A (en) * | 1984-07-20 | 1989-05-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Delta form of aztreonam and preparation thereof |
| US4946838A (en) * | 1981-07-13 | 1990-08-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Crystalline anhydrous aztreonam |
| CN1545514A (zh) * | 2001-08-27 | 2004-11-10 | 阿拉宾度药业有限公司 | β型晶体无水氨曲南的生产方法 |
| CN1974568A (zh) * | 2006-12-15 | 2007-06-06 | 北京赛科药业有限责任公司 | 氨曲南的制备方法 |
| CN101195618A (zh) * | 2006-12-05 | 2008-06-11 | 北京广博先锋生物技术有限公司 | β晶型无水氨曲南的生产方法 |
-
2011
- 2011-08-12 CN CN2011102310901A patent/CN102351855A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4946838A (en) * | 1981-07-13 | 1990-08-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Crystalline anhydrous aztreonam |
| US4826973A (en) * | 1984-07-20 | 1989-05-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Delta form of aztreonam and preparation thereof |
| CN1545514A (zh) * | 2001-08-27 | 2004-11-10 | 阿拉宾度药业有限公司 | β型晶体无水氨曲南的生产方法 |
| CN101195618A (zh) * | 2006-12-05 | 2008-06-11 | 北京广博先锋生物技术有限公司 | β晶型无水氨曲南的生产方法 |
| CN1974568A (zh) * | 2006-12-15 | 2007-06-06 | 北京赛科药业有限责任公司 | 氨曲南的制备方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2020535210A (ja) * | 2017-09-27 | 2020-12-03 | フェドラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＦｅｄｏｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． | ジアザビシクロオクタン誘導体の剤形およびその製造法 |
| JP7200235B2 (ja) | 2017-09-27 | 2023-01-06 | Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 | ジアザビシクロオクタン誘導体の剤形およびその製造法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102558182B (zh) | 一种厄他培南钠晶型及其制备方法 | |
| CN103319502B (zh) | 一种磺苄西林钠的制备方法 | |
| US11697658B2 (en) | Method for preparing lornoxicam | |
| CN101712645B (zh) | 一种(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸的制备方法 | |
| CN102503845A (zh) | 一种dl-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法及其应用 | |
| CN106256824A (zh) | 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法 | |
| CN102702232A (zh) | 一种精制头孢孟多酯钠的方法 | |
| CN101805292A (zh) | 吡唑啉类化合物、用途及其制备方法 | |
| CN103992320A (zh) | 一种混悬结晶制备药物共晶的方法 | |
| CN102127068B (zh) | 一种合成氨曲南化合物的方法 | |
| CN101585845B (zh) | 美洛西林的制备方法 | |
| CN101891742A (zh) | 美罗培南三水合物结晶的制备方法 | |
| CN114195720B (zh) | 一种依托咪酯的纯化方法 | |
| CN102351855A (zh) | β晶型氨曲南无菌原料药的生产方法 | |
| CN101870704B (zh) | 一种头孢替坦酸粗品的纯化方法 | |
| CN112441932A (zh) | 一种富马酸比索洛尔杂质的制备方法 | |
| CN102010345B (zh) | 一种动态动力学拆分制备d-苯丙氨酸的方法 | |
| CN103880776A (zh) | 一种制备2-氨基-5-烷基-1,3,4-噻二唑的方法 | |
| CN103896757A (zh) | 2或4位取代的环己烷甲酸类化合物的顺反异构化方法 | |
| CN115433151A (zh) | 一种6，7，8-三羟基香豆素的制备方法 | |
| CN107879979A (zh) | 一种右美托咪定的制备方法 | |
| CN104151275B (zh) | 炎琥宁化合物的制备方法 | |
| CN102746295B (zh) | 4位取代-7-氮杂吲哚的制备方法 | |
| CN101787035A (zh) | 7-氨基头孢甲巯四氮唑的制备方法 | |
| CN102351775B (zh) | 一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120215 |