CN102351823B - 山莴苣素衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种山莴苣素衍生物及其制备方法和用途，该衍生物是以从毛菊苣中分离得到的山莴苣素为母体化合物，通过对山莴苣素进行结构修饰，合成的山莴苣素衍生物。该类衍生物的活性结果显示：对A549人肺癌细胞、HL-60人白血病细胞、Bel-7402人肝癌细胞和KB人鼻咽癌细胞具有较好的抑制作用，同时该衍生物单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体组成药物组合物，用于开发抗肿瘤的药物应用。
Description
技术领域
本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一些经结构修饰的山莴苣素衍生物，本发明还公开了这些山莴苣素衍生物的制备方法，以及这类衍生物作为抗肿瘤药物的用途。
背景技术
山莴苣素(lactucin)是从菊苣属植物毛菊苣中提取的倍半萜内酯类化合物。毛菊苣(Cichorium glandulosum Boiss.et Huet)属菊科(Compositae)菊苣属(Cichorium L.)一年生草本植物，在中国新疆及周边国家广泛分布，全草人药，系我国维吾尔医常用药材。新疆地区维吾尔医主要用毛菊苣地上部分和根入药，味微苦，咸，性凉，具有清肝利胆、健胃消食、利尿消肿功效，用于湿热黄疸、胃痛食少、水肿尿少及肝炎、肾炎、肠炎、气管炎等疾病。
山莴苣素
山莴苣素是毛菊苣中的主要成分，在药材中含量高，专属性强。研究发现山莴苣素具有保肝、抗肿瘤、抗拒食、抗菌抗疟、抗病毒等作用。对山莴苣素的抗肿瘤作用研究表明，山莴苣素对人类鼻咽癌细胞(KB)和肝癌细胞(Bel 7402)的半数抑制率(IC50)分别为75μM和55μM。该化合物来源于天然药用植物，毒副作用低，但目前的构效关系研究主要集中于天然提取物，数量少，而且结构单一。对山莴苣素进行衍生物的合成及生物活性研究，目前还未见有公开报道。
本发明用简单易行的合成方法，将山莴苣素进行酯化，同时合成了山莴苣素的含氮、含硫衍生物，对合成的衍生物进行了抗肿瘤作用研究。合成中所用试剂普通易得，反应条件温和，实验步骤简捷。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种山莴苣素衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物以从毛菊苣中提取得到的山莴苣素为原料，将山莴苣素进行酯化，同时合成了山莴苣素的含氮、含硫衍生物，该方法所用试剂普通易得，反应条件温和，实验步骤简捷。合成的山莴苣素衍生物对A-549人肺腺癌细胞、HL-60人白血病细胞、KB人鼻咽癌细胞、BEL-7402人肝癌细胞都具有较好的抑制作用。
本发明所述的一种山莴苣素衍生物，以从毛菊苣中提取得到的山莴苣素为原料，将山莴苣素进行酯化，同时合成了山莴苣素的含氮、含硫衍生物，其衍生物结构式为如通式(I)：
其中：当R3和R4同时为CH2时，R1为乙酰基，R2为氢；或R1和R2都为乙酰基；或R1为苯甲酰基，R2为氢；或R1和R2都为苯甲酰基；
当R1，R2和R3都为H时，R4为CH2R’，其中R’为N(CH3)2、N(CH2CH3)2、N(CH(CH3)2)2、NHCH2Ph、N-吡咯烷、N-哌啶、N-吗啉、N-(4-甲基)哌嗪、N-(4-苯基)哌嗪、硫乙基、硫代乙酸乙酯基、二甲氨基二硫代甲酸基、二乙胺基二硫代甲酸基、二异丙氨基二硫代甲酸基、苄氨基二硫代甲酸基、N-吡咯烷基二硫代甲酸基、N-哌啶基二硫代甲酸基、N-吗啉基二硫代甲酸基、N-(4-甲基)哌嗪基二硫代甲酸基或N-(4-苯基)哌嗪基二硫代甲酸基。
所述衍生物的制备方法，其特征在于按下列步骤进行：
山莴苣素的酯化衍生物：
a、山莴苣素为原料，在吡啶中用乙酸酐或苯甲酰氯进行处理，冰水浴下反应2小时，经柱层析，即可得到山莴苣素的酯化衍生物；
山莴苣素的氨基化或硫化衍生物：
b、以山莴苣素为原料，在吡啶中用氨基化合物或巯基化合物进行处理，冰水浴下反应2小时，经柱层析分离，即可得到山莴苣素的氨基化或硫化衍生物；
山莴苣素的氨基二硫代甲酸酯类衍生物：
c、以山莴苣素为原料，以氨基化合物和二硫化碳为原料，生成氨基二硫代甲酸盐中间体，在吡啶中与山莴苣素作用，冰水浴下反应2小时，即可得到山莴苣素的氨基二硫代甲酸酯类衍生物。
所述的山莴苣素衍生物作为活性成分，单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体组成药物组合物。
所述的山莴苣素衍生物在制备治疗肺癌、白血病、肝癌和口腔癌的药物中的用途。
本发明所述的山莴苣素衍生物，当R3和R4同时为CH2时，R1为乙酰基，R2为氢；或R1和R2都为乙酰基；或R1为苯甲酰基，R2为氢；或R1和R2都为苯甲酰基；所得产物为山莴苣素的酯化衍生物，其制备方法：将山莴苣素加入吡啶中，冰水浴冷却，加入乙酸酐或苯甲酰氯，冰水浴下反应2小时，即可得到山莴苣素酯化衍生物1-4，其合成如反应式1所示：
反应式1
当R1，R2和R3都为H时，R4为CH2R’，其中R’为N(CH3)2，N(CH2CH3)2，N(CH(CH3)2)2，NHCH2Ph，N-吡咯烷，N-哌啶，N-吗啉，N-(4-甲基)哌嗪，N-(4-苯基)哌嗪，硫乙基，硫代乙酸乙酯基；所得产物为山莴苣素的氨基化或硫化衍生物，其制备方法为：以山莴苣素为原料，在吡啶中用氨基化合物或巯基化合物进行处理，冰水浴下反应2小时，即可得到山莴苣素的氨基化或硫化衍生物5-15，其合成如反应式2所示；
当R1，R2和R3都为H时，R4为CH2R’，其中R’为二甲氨基二硫代甲酸基、二乙胺基二硫代甲酸基、二异丙氨基二硫代甲酸基、苄氨基二硫代甲酸基、N-吡咯烷基二硫代甲酸基、N-哌啶基二硫代甲酸基、N-吗啉基二硫代甲酸基、N-(4-甲基)哌嗪基二硫代甲酸基或N-(4-苯基)哌嗪基二硫代甲酸基；所得产物为山莴苣素的氨基二硫代甲酸酯类衍生物，其制备方法为：以山莴苣素为原料，以氨基化合物和二硫化碳为原料，生成氨基二硫代甲酸盐中间体，在吡啶中与山莴苣素作用，冰水浴下反应2小时，即可得到山莴苣素的氨基二硫代甲酸酯类衍生物16-24，其合成如反应式2所示：
反应式2
本发明所述的山莴苣素衍生物及其制备方法和用途，具有用独特的合成方法，合成了一系列新的山莴苣素衍生物，所用试剂普通易得，反应条件温和，实验步骤简捷。通过细胞实验，用MTT法对所合成的山莴苣素衍生物进行了抗肿瘤活性测试，结果显示合成的山莴苣素衍生物对A-549人肺腺癌细胞、HL-60人白血病细胞、KB人鼻咽癌细胞、BEL-7402人肝癌细胞都具有较好的抑制作用。
具体实施方式
依据实施例对本发明做进一步说明，但本发明不仅限于这些实施例：
实施例1：衍生物1的制备
将50mg(0.18mmol)山莴苣素加入1.0ml吡啶中，冰水浴冷却下，缓慢滴加18mg(0.18mmol)乙酸酐，滴加完毕，反应液在冰水浴下反应，TCL监测反应的进行，待反应结束后，反应液用柱层析分离，得到山莴苣素单乙酸酯1。
实施例2：衍生物2的制备
将50mg(0.18mmol)山莴苣素加入1.0ml吡啶中，冰水浴冷却下，缓慢滴加36mg(0.36mmol)乙酸酐，滴加完毕，反应液在冰水浴下反应，TCL监测反应的进行，待反应结束后，反应液用柱层析分离，得到山莴苣素双乙酸酯2。
实施例3：衍生物3的制备
将50mg(0.18mmol)山莴苣素加入1.0ml吡啶中，冰水浴冷却下，缓慢滴加25mg(0.18mmol)苯甲酰氯，滴加完毕，反应液在冰水浴下反应，TCL监测反应的进行，待反应结束后，反应液用柱层析分离，得到山莴苣素单苯甲酸酯3。
实施例4：衍生物4的制备
将50mg(0.18mmol)山莴苣素加入1.0ml吡啶中，冰水浴冷却下，缓慢滴加50mg(0.36mmol)苯甲酰氯，滴加完毕，反应液在冰水浴下反应，TCL监测反应的进行，待反应结束后，反应液用柱层析分离，得到山莴苣素单苯甲酸酯4。
实施例5：山莴苣素的氨基或硫基衍生物5-15的制备方法，本实施例列举了衍生物5，6，10，11和14的合成方法，该类其它衍生物的合成照此方法进行；
衍生物5的制备
将50mg(0.18mmol)山莴苣素加入1.0ml吡啶中，冰水浴冷却下，缓慢滴加22mg(0.27mmol)的二甲胺溶液，滴加完毕，反应液在冰水浴下反应，TCL监测反应的进行，待反应结束后，反应液用柱层析分离，得到山莴苣素衍生物5。
实施例6：衍生物6的制备
将50mg(0.18mmol)山莴苣素加入1.0ml吡啶中，冰水浴冷却下，缓慢滴加14.6mg(0.20mmol)的二乙基胺溶液，滴加完毕，反应液在冰水浴下反应，TCL监测反应的进行，待反应结束后，反应液用柱层析分离，得到山莴苣素衍生物6。
实施例7：衍生物10的制备
将50mg(0.18mmol)山莴苣素加入1.0ml吡啶中，冰水浴冷却下，缓慢滴加17mg(0.20mmol)的哌啶溶液，滴加完毕，反应液在冰水浴下反应，TCL监测反应的进行，待反应结束后，反应液用柱层析分离，得到山莴苣素衍生物10。
实施例8：衍生物11的制备
将50mg(0.18mmol)山莴苣素加入1.0ml吡啶中，冰水浴冷却下，缓慢滴加19mg(0.20mmol)的吗啡啉溶液，滴加完毕，反应液在冰水浴下反应，TCL监测反应的进行，待反应结束后，反应液用柱层析分离，得到山莴苣素衍生物11。
实施例9：衍生物14的制备
将50mg(0.18mmol)山莴苣素加入1.0ml吡啶中，冰水浴冷却下，缓慢滴加11mg(0.20mmol)的乙硫醇，滴加完毕，反应液在冰水浴下反应，TCL监测反应的进行，待反应结束后，反应液用柱层析分离，得到山莴苣素衍生物14。
实施例10：山莴苣素的氨基二硫代甲酸酯类衍生物16-24的制备方法，本实施例列举了衍生物16和23的合成方法，该类其它衍生物的合成照此方法进行；
衍生物16的制备
将50mg(0.18mmol)山莴苣素加入1.0ml吡啶中，充分溶解后，加入20mg(0.20mmol)的三乙胺溶液，冰水浴冷却下，缓慢滴加15mg(0.20mmol)的二硫化碳，滴加完毕，反应液在冰水浴下反应30分钟，再加入18mg(0.20mmol)的二甲胺水溶液，滴加完毕，反应液在冰水浴下反应，TCL监测反应的进行，待反应结束后，反应液用柱层析分离，得到山莴苣素衍生物16。
实施例11：衍生物23的制备
将50mg(0.18mmol)山莴苣素加入1.0ml吡啶中，充分溶解后，加入20mg(0.20mmol)的三乙胺溶液，冰水浴冷却下，缓慢滴加15mg(0.20mmol)的二硫化碳，滴加完毕，反应液在冰水浴下反应30分钟，再加入22mg(0.20mmol)的甲基哌嗪，滴加完毕，反应液在冰水浴下反应，TCL监测反应的进行，待反应结束后，反应液用柱层析分离，得到山莴苣素衍生物23。
实施例12
本发明所述衍生物作为制备抗肿瘤药物的生物活性测定：
试验方法：MTT法
实验步骤：
细胞培养至对数期，消化后稀释成2×104个/ml，每孔接入细胞180ul，细胞培养24小时后，加入20ul衍生物，不含衍生物的培养液为对照；每个浓度重复三个孔；
48小时后，加入10mg/ml的MTT，继续培养4小时后，倒掉培养液；
加入100ul的DMSO，在酶标仪上570波长处测定吸收值；
抑制率＝(1-加药吸收值A570/对照吸收值A570)×100％。
实验结果见表1：
表1：1×10-4mol/L时衍生物的抗肿瘤细胞活性
Claims (3)
1.一种山莴苣素衍生物的制备方法，其特征在于通式(I)为：
当R1，R2和R3都为H时，R4为CH2R’，其中R’为N(CH3)2、N(CH2CH3)2、N(CH(CH3)2)2、NHCH2Ph、N-吡咯烷、N-哌啶、N-吗啉、N-(4-甲基)哌嗪、N-(4-苯基)哌嗪、硫乙基、硫代乙酸乙酯基、二甲氨基二硫代甲酸基、二乙胺基二硫代甲酸基、二异丙氨基二硫代甲酸基、苄氨基二硫代甲酸基、N-吡咯烷基二硫代甲酸基、N-哌啶基二硫代甲酸基、N-吗啉基二硫代甲酸基、N-(4-甲基)哌嗪基二硫代甲酸基或N-(4-苯基)哌嗪基二硫代甲酸基，具体操作按下列步骤进行：
山莴苣素的氨基化或硫化衍生物：
a、以山莴苣素为原料，在吡啶中用氨基化合物或巯基化合物进行处理，冰水浴下反应2小时，经柱层析分离，即可得到山莴苣素的氨基化或硫化衍生物；
山莴苣素的氨基二硫代甲酸酯类衍生物：
b、以山莴苣素为原料，以氨基化合物和二硫化碳为原料，生成氨基二硫代甲酸盐中间体，在吡啶中与山莴苣素作用，冰水浴下反应2小时，经柱层析分离，即可得到山莴苣素的氨基二硫代甲酸酯类衍生物。
2.一种药物组合物，其以权利要求1所述方法获得的山莴苣素衍生物作为活性成分，单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体。
3.一种如权利要求1所述方法获得的山莴苣素衍生物在制备治疗肺癌、白血病、肝癌和口腔癌的药物中的用途。
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