CN102344455A - 瑞香烷型二萜原酸酯类化合物，其药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

瑞香烷型二萜原酸酯类化合物，其药物组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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王睿睿
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Abstract

如下结构式(I)和(II)所示的瑞香烷型二萜原酸酯类化合物，其中，R1和R3为各种芳香基团或链状环状基团，R2为各种醇、醛、酮、酸形成的醚基，缩醛、缩酮、酯酰胺。以上述结构式(I)或(II)为活性成分组成的药物组合物及其制备方法和在制备治疗或预防艾滋病药物中的应用。

Description

瑞香烷型二萜原酸酯类化合物,其药物组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体地，涉及瑞香烷型二萜原酸酯类化合物，其药物组合物及其制备方法和在制备治疗或预防艾滋病药物中的应用。
背景技术
目前艾滋病(AIDS)的医学全名为“获得性免疫缺陷综合征”，是由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的严重传染性疾病。卫生部2011年2月16日发布的疫情报告显示，2010年我国内地共报告法定传染病发病6409962例，死亡15257人，其中艾滋病死亡7743例，居传染病死亡病例之首。国务院在日前发布的通知中提出，基本药物目录要适当增加抗艾滋病病毒治疗和机会性感染治疗药品的种类，并扩大用药范围，力争到2020年使艾滋病疫情得到较好控制。然而目前我国没有具有自主知识产权的抗HIV药物上市，且我国获准生产的艾滋病仿制药物，主要集中在价格低廉的逆转录酶抑制剂类药物上。我国市场上急需一种自主研发的有效治疗和预防艾滋病的药物。在天然产物中文献报道的瑞香烷型二萜等少数化学成分虽然有抗HIV活性，但是活性并不好或很微弱，难以成为抗HIV候选药物的可能。
发明内容
本发明的目的在于提供新的具有抗艾滋病活性的药物化合物瑞香烷型二萜原酸酯类，同时提供以其为活性成分与可药物载体组成的药物组合物，它们的制备方法，并且提供该类化合物和其药物组合物在制备治疗或预防艾滋病药物中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
如下结构式(I)和(II)所示的瑞香烷型二萜原酸酯类化合物，
其中，R1和R3为各种芳香基团或链状环状基团，
R2为各种醇、醛、酮、酸等形成的醚基，缩醛、缩酮、酯酰胺。
上述的瑞香烷型二萜原酸酯类化合物，为如下结构式所示的化合物1，3-8：
药物组合物，其中含有治疗有效量的结构式(I)或(II)或化合物1，化合物3-8任一化合物和药学上可接受的载体。
药物组合物，其中含有如下结构式所示的治疗有效量的化合物2和药学上可接受的载体，
Figure BDA0000083433860000031
本发明同时提供结构式(I)或(II)或化合物1，化合物3-8任一化合物化合物在制备抗艾滋病的药物中的应用，以及以该类化合物为活性成分组成的药物组合物在制备治疗或预防艾滋病的药物中的应用。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，从尖瓣瑞香中的有机溶剂提取物获得粗提物，经石油醚脱脂，乙酸乙酯萃取后经硅胶分段，再经过反相硅胶或MCI材料或大孔树脂分离80％醇水溶液洗脱后，然后85％-100％醇洗脱回收醇后获得瑞香烷型二萜原酸酯组分，再经过硅胶和Sephadex LH-20分离纯化。
本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1-99％，优选为0.5-90％的本发明化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。式(I)、式(II)化合物为有效成分组成的药物组合物采用制药和食品领域公认的方法制备成各种剂型、如液体制剂(注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂等)、固体制剂(片剂、胶囊剂、颗粒剂，冲剂等)、喷剂、气雾剂等。本发明的药物可经注射(静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射)和口服、舌下给药、粘膜透析等给药途径进行艾滋病病毒预防和感染及由其引起的并发症的治疗。
具体实施方式
下面用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，可以使本专业人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
本发明下述实施例中的化合物1-8(*为新化合物)的结构如下所示：
Figure BDA0000083433860000041
实施例1：
尖瓣瑞香素A(Acutilobin A)(化合物1)(结构如上所示)的分离：将瑞香属植物Daphne acutiloba Rehd的茎叶4.0kg用工业乙醇回流提取后浓缩，用乙酸乙酯萃取，浓缩后硅胶色谱(200-300目)氯仿/丙酮(1∶0-1∶2)洗脱，取氯仿/丙酮(20∶1-8∶1)部分，经ODS或大孔树脂(甲醇水溶液，10％-100％)取90％-100％甲醇部分，经Sephadex LH-20(氯仿/甲醇1∶1洗脱)，取前段分子量大部分，再经硅胶柱色谱和Sephadex LH-20(甲醇洗脱)获得。得10.0mg(产率0.00025％)。核磁共振数据见表1，活性数据见表3。
实施例2：
芫花素VIII(genkwanineVIII)(化合物2)(结构如上所示)的分离：将瑞香属植物Daphne acutiloba Rehd的茎叶4.0kg用工业乙醇回流提取后浓缩，用乙酸乙酯萃取，浓缩后硅胶色谱(200-300目)氯仿/丙酮(1∶0-1∶2)洗脱，取氯仿/丙酮(20∶1-8∶1)部分，经ODS或大孔树脂(甲醇水溶液，10％-100％)取90％-100％甲醇部分，经Sephadex LH-20(氯仿/甲醇1∶1洗脱)，再经硅胶柱色谱和SephadexLH-20(甲醇洗脱)获得。得7.0mg(产率0.000175％)。核磁共振数据见表1，活性数据见表3。
表1.化合物尖瓣瑞香素A和芫花素VIII的1H NMR和13C NMR谱图
Figure BDA0000083433860000051
Figure BDA0000083433860000061
a1H，13C NMR分别测于500和125MHz，溶剂为氘代氯仿.b1H，13C NMR分别测于400和125MHz，溶剂为氘代氯仿。
实施例3：
尖瓣瑞香素F(Acutilobin F)(化合物3)(结构如上所示)的分离：将瑞香属植物Daphne acutiloba Rehd的茎叶4.0kg用工业乙醇回流提取后浓缩，用乙酸乙酯萃取，浓缩后硅胶色谱(200-300目)氯仿/丙酮(1∶0-1∶2)洗脱，取氯仿/丙酮(20∶1-8∶1)部分，经ODS或大孔树脂(甲醇水溶液，10％-100％)取90％-100％甲醇部分，经Sephadex LH-20(氯仿/甲醇1∶1洗脱)，再经硅胶柱色谱和Sephadex LH-20(甲醇洗脱)获得。得40.0mg(产率0.001％)。核磁共振数据见表2，活性数据见表5。
实施例4：
尖瓣瑞香素G(Acutilobin G)(化合物4)(结构如上所示)的分离：将瑞香属植物Daphne acutiloba Rehd的茎叶4.0kg用工业乙醇回流提取后浓缩，用乙酸乙酯萃取，浓缩后硅胶色谱(200-300目)氯仿/丙酮(1∶0-1∶2)洗脱，取氯仿/丙酮(20∶1-8∶1)部分，经ODS或大孔树脂(甲醇水溶液，10％-100％)取90％-100％甲醇部分，经Sephadex LH-20(氯仿/甲醇1∶1洗脱)，再经硅胶柱色谱和Sephadex LH-20(甲醇洗脱)获得。得370.0mg(产率0.00925％)。核磁共振数据见表2，活性数据见表5。
表2.尖瓣瑞香素F和尖瓣瑞香素G的1H NMR和13C NMR谱图
Figure BDA0000083433860000071
1H，13C NMR分别在400和100MHz核磁共振测量，溶剂为氘代氯仿.
实施例5：
尖瓣瑞香素B(Acutilobin B)(化合物5)(结构如上所示)的分离：将瑞香属植物Daphne acutiloba Rehd的茎叶4.0kg用工业乙醇回流提取后浓缩，用乙酸乙酯萃取，浓缩后硅胶色谱(200-300目)氯仿/丙酮(1∶0-1∶2)洗脱，取氯仿/丙酮(20∶1-8∶1)部分，经ODS或大孔树脂(甲醇水溶液，10％-100％)取90％-100％甲醇部分，经Sephadex LH-20(氯仿/甲醇1∶1洗脱)，再经硅胶柱色谱和Sephadex LH-20(甲醇洗脱)获得。得20.0mg(产率0.0005％)。核磁共振数据见表3，活性数据见表5。
表3.尖瓣瑞香素B和尖瓣瑞香素C的1H NMR和13C NMR谱图
Figure BDA0000083433860000072
Figure BDA0000083433860000081
实施例6：
尖瓣瑞香素C(Acutilobin C)(化合物6)(结构如上所示)的分离：将瑞香属植物Daphne acutiloba Rehd的茎叶4.0kg用工业乙醇回流提取后浓缩，用乙酸乙酯萃取，浓缩后硅胶色谱(200-300目)氯仿/丙酮(1∶0-1∶2)洗脱，取氯仿/丙酮(20∶1-8∶1)部分，经ODS或大孔树脂(甲醇水溶液，10％-100％)取90％-100％甲醇部分，经Sephadex LH-20(氯仿/甲醇1∶1洗脱)，再经硅胶柱色谱和Sephadex LH-20(甲醇洗脱)获得。得305.0mg(产率0.007625％)。核磁共振数据见表3，活性数据见表5。
实施例7：
尖瓣瑞香素D(Acutilobin D)(化合物7)(结构如上所示)的分离：将瑞香属植物Daphne acutiloba Rehd的茎叶4.0kg用工业乙醇回流提取后浓缩，用乙酸乙酯萃取，浓缩后硅胶色谱(200-300目)氯仿/丙酮(1∶0-1∶2)洗脱，取氯仿/丙酮(20∶1-8∶1)部分，经ODS或大孔树脂(甲醇水溶液，10％-100％)取90％-100％甲醇部分，经Sephadex LH-20(氯仿/甲醇1∶1洗脱)，再经硅胶柱色谱和Sephadex LH-20(甲醇洗脱)获得。得40.0mg(产率0.001％)。核磁共振数据见表4，活性数据见表5。
表4.尖瓣瑞香素D和尖瓣瑞香素E的1H NMR和13C NMR谱图
Figure BDA0000083433860000091
实施例8：
尖瓣瑞香素E(Acutilobin E)(化合物8)(结构如上所示)的分离：将瑞香属植物Daphne acutiloba Rehd的茎叶4.0kg用工业乙醇回流提取后浓缩，用乙酸乙酯萃取，浓缩后硅胶色谱(200-300目)氯仿/丙酮(1∶0-1∶2)洗脱，取氯仿/丙酮(20∶1-8∶1)部分，经ODS或大孔树脂(甲醇水溶液，10％-100％)取90％-100％甲醇部分，经Sephadex LH-20(氯仿/甲醇1∶1洗脱)，再经硅胶柱色谱和Sephadex LH-20(甲醇洗脱)获得。得270.0mg(产率0.00675％)。核磁共振数据见表4，活性数据见表5。
表5.实施例化合物1-8和标准对照品AZT的抗HIV活性
Figure BDA0000083433860000101
本发明基于研究尖瓣瑞香中瑞香烷型二萜原酸酯类成分及其生物学功能，对其进行了分离和纯化，分离到两个系列的瑞香烷型二萜原酸酯类成分(如实施例1-8的化合物)。在对其进行体外抗HIV-1活性筛选中发现，这两个系列的瑞香烷型二萜原酸酯类成分都表现出比阳性对照AZT更低的EC50值，选择指数和阳性对照AZT相当或稍弱于阳性对照AZT，结构类型不同于目前使用的抗HIV药物，是一种具较好的抗HIV的活性的药物化合物。
本发明从尖瓣瑞香(瑞香科Thymelaeaceae瑞香属Daphne植物)Daphneacutiloba Rehd.中的有机溶剂提取物获得粗提物，经石油醚脱脂，乙酸乙酯萃取后经硅胶分段，再经过反相硅胶或MCI材料或大孔树脂分离后获得瑞香烷型二萜原酸酯组分(活性见表5)，再经过硅胶和Sephadex LH-20分离纯化获得到两个系列的瑞香烷型二萜原酸酯类成分(结构如上面所示)，经体外细胞抗HIV活性筛选发现，其有机溶剂提取物和分离到的两个系列的瑞香烷型二萜原酸酯类成分具有显著的抑制HIV-1病毒的活性，EC50为0.1-3.0ng/mL，选择指数SI3000-19000。而阳性对照3’-azido-3’-deoxythymidine(AZT)EC50为4.25ng/mL，选择指数SI为204690，说明该两系列的瑞香烷型二萜原酸酯抗HIV-1的EC50值低于阳性对照；选择指数SI部分化合物与阳性对照相当，部分化合物弱于阳性对照但亦具有很好的抑制活性。总体来说两系列的瑞香烷型二萜原酸酯体外抑制活性好，部分化合物与目前广泛使用的抗HIV药物AZT相当，为一类理想的抗HIV药物化合物，而且提取分离该类化合物的植物生物量大，容易培育、种植和提取分离，其粗提物、瑞香烷型二萜原酸酯类成分组分具有分离过程简便，得率高，适用于工业化生产。
实施例9：
按实施例1-8的方法先制得化合物1-8，按常规加注射用复合溶剂或助溶剂及注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
实施例10：
按实施例1-8的方法先制得化合物1-8，将其制成固体分散体，溶于注射用水中，再用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
实施例11：
按实施例1-8的方法先制得化合物1-8，按其与赋形剂重量比为1∶5-1∶10的比例加入赋形剂，制粒压片或制丸。
实施例12：
按实施例1-8的方法先制得化合物1-8，加入适宜附加剂按常规口服液制法制成口服液。
实施例13：
按实施例1-8的方法先制得化合物1-8，按其与赋形剂重量比为1∶5-1∶10的比例加入赋形剂，制成颗粒剂或冲剂或胶囊。

Claims (7)

1.如下结构式(I)和(II)所示的瑞香烷型二萜原酸酯类化合物，
Figure FDA0000083433850000011
其中，R1和R3为各种芳香基团或链状环状基团，
R2为各种醇、醛、酮、酸形成的醚基，缩醛、缩酮、酯酰胺。
2.如权利要求1所述的瑞香烷型二萜原酸酯类化合物，为如下结构式所示的化合物1，3-8：
Figure FDA0000083433850000012
3.药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1或2任一化合物和药学上可接受的载体。
4.药物组合物，其中含有如下结构式所示的治疗有效量的化合物2和药学上可接受的载体，
Figure FDA0000083433850000021
5.权利要求1或2中任意一项的化合物在制备抗艾滋病的药物中的应用。
6.权利要求3或4的药物组合物在制备治疗或预防艾滋病的药物中的应用。
7.权利要求1或2所述的化合物的制备方法，从尖瓣瑞香中的有机溶剂提取物获得粗提物，经石油醚脱脂，乙酸乙酯萃取后经硅胶分段，经过反相硅胶或MCI材料或大孔树脂分离80％醇水溶液洗脱，用85％-100％醇洗脱回收醇后获得瑞香烷型二萜原酸酯组分，再经过硅胶和Sephadex LH-20分离纯化。
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