CN102344446B - 含羧酸取代甲酯的顺式烯定虫胺类似物、其制备及应用 - Google Patents
含羧酸取代甲酯的顺式烯定虫胺类似物、其制备及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种含羧酸取代甲酯的顺式烯定虫胺类似物，同时提供了该类似物的制备方法。该方法是将四氢呋喃甲醇或苯甲醇与氨基酸制成氨基酸取代甲酯盐酸盐中间体，再用烯啶虫胺，甲醛和该中间体在三乙胺催化下，制备得到含羧酸取代甲酯的顺式烯定虫胺类似物。同时还提供了该类似物在农业杀虫领域的应用。本发明的含羧酸取代甲酯的顺式烯啶虫胺类似物制备方法简单，具有高效杀虫活性，杀虫效果好；毒性低，人畜安全；促进农作物生长。
Description
技术领域
本发明涉及一种含两个或更多个相关杂环的化合物，具体涉及一种含多个杂环的新烟碱杀虫剂的类似物，其制备方法和应用。
背景技术
新烟碱类是一类重要的新颖杀虫剂，其发现是近20年来杀虫剂研究的一个里程碑。烟碱类和新烟碱类杀虫剂虽然都是作为后突触烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)的激动剂作用于昆虫的神经系统，但由于作用方式不同，新烟碱类杀虫剂对昆虫表现出选择性作用，它不仅对(nAChRs)显示了高亲和性，而且还显示了非电离性和中等水溶性等物理化学特性。由于它具有独特的杀虫机理及高效低毒的性能，迅速成为现代农业需要的高效低毒农药新品种。
烯啶虫胺是新烟碱类中的一个优良杀虫剂，它由日本武田公司1989年开发成功，并于1995年在日本获得登记，广泛用于水稻、果树、蔬菜和茶叶等多种农作物，防治多种害虫，特别是对各种蚜虫、粉虱、水稻叶蝉和蓟马更显示了卓越的活性。同时，它具有超高效、广谱、用量少、毒性低、药效持久、对作物无药害、使用安全等优点，是替代高毒有机磷农药的新品种。但是由于人们的大量使用，烯啶虫胺的抗性问题也越来越严重，而且它还具有光不稳定性和疏水性差的缺点，推广和应用受到限制。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，提供一种具有杀虫活性的顺式烯定虫胺类似物，解决日益严重的害虫抗性问题以及烯啶虫胺光不稳定性和疏水性差的问题。
本发明要解决的第二个技术问题是提供该烯定虫胺类似物的制备方法。
本发明的技术方案是，式(I)所示含羧酸取代甲酯的顺式烯定虫胺类似物，
(I)
其中，
n为0-2的整数；
R1为H，CH3，CH(CH3)CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)2，CH2CH2SCH3，C6H5CH2，4-Cl-C6H4CH2，4-OH-C6H4CH2，CH2OH。
本发明还提供了上述式(I)的含羧酸取代甲酯的顺式烯定虫胺类似物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)式(II)所示中间体氨基酸取代甲酯盐酸盐的制备：
(II)
以四氢呋喃甲醇或苯甲醇作溶剂，将二氯亚砜滴加到该溶剂中，控制温度-5～-15℃；滴加完毕，升至室温；加入氨基酸，75～85℃加热5-10小时，减压除掉多余的醇，得到氨基酸取代甲酯盐酸盐，未经提纯直接用于下一步反应；
(2)通式为(I)的含羧酸取代甲酯的顺式烯定虫胺类似物的制备：
a.将上述步骤(1)制备的氨基酸取代甲酯盐酸盐、烯啶虫胺、甲醛溶液和缚酸剂投入到三颈容器中；氨基酸取代甲酯盐酸盐(II)与烯啶虫胺的投料摩尔比为1∶1.2～1∶1.5；
b.将上述物质的醇溶液放入微波反应器中，控制温度60～70℃，反应20～35分钟，制得通式为(I)含羧酸取代甲酯的顺式新烟碱类化合物。
上述步骤(1)中的四氢呋喃甲醇或苯甲醇，既做反应物也做溶剂，是大大过量的，所以反应结束后需要减压去除多余的醇；二氯亚砜既做溶剂也做反应物，一般过量5～10倍。例如，在100mL的反应容器中，四氢呋喃甲醇或苯甲醇一般添加20-30mL，二氯亚砜一般添加200～300mmol，折合3.5～4.5mL。
步骤(2)中，甲醛是反应物之一；缚酸剂的作用是吸收反应生成的氯化氢，使反应进行较完全。以三乙胺作为缚酸剂为例，在上述100mL容器中，三乙胺用量一般为1.5-2.0mL。
根据本发明的制备方法的步骤(2)第b步中，中间体(II)、烯啶虫胺和甲醛投料摩尔比为1∶1.2∶2.0～1∶1.5∶2.5。更优选是1∶1.2∶2。
步骤(2)第a步所述的缚酸剂为三乙胺、哌啶或吡啶，优选的是三乙胺。
步骤(2)第b步所述的反应器为常规的加热反应器或微波反应器，优选的是微波反应器。
此外，本发明还提供了上述含羧酸取代甲酯的顺式烯定虫胺类似物在农业杀虫领域上的应用。含羧酸取代甲酯的顺式烯定虫胺类似物，可制成乳剂、水悬剂和水乳剂农药应用在杀灭农作物害虫上。本发明类似物的杀虫原理是昆虫乙酰胆碱酯酶受体抑制剂，主要对蚜虫和稻飞虱具有高效杀灭活性。
本发明的制备反应式为：
步骤(1)：
步骤(2)：
本发明的技术要点是：
本发明从烯啶虫胺出发，通过曼尼希反应在结构上引入四氢嘧啶环，将反式构型的烯定虫胺转变成顺式构型的目标化合物，希望达到改善烯啶虫胺的光不稳定性目的，同时在四氢嘧啶环上引入四氢呋喃甲酯或苯甲酯，也可以在一定程度上解决烯啶虫胺疏水性差的缺点。
从新烟碱类杀虫剂烯啶虫胺出发，经与各类氨基酸四氢呋喃甲酯或氨基酸苯甲酯反应，合成具有高效杀虫活性含羧酸取代甲酯的顺式烯定虫胺类似物。
本发明方法分为两个步骤：先制得氨基酸取代甲酯的盐酸盐(II)，再制得含羧酸取代甲酯的顺式烯定虫胺类似物(I)。
本发明采用新颖的微波合成法，提高了产率并极大地缩短了反应时间；例如采用加热回流法制备本发明的目标物通常需要6小时，本发明采用微波合成法只需20-35分钟。
本发明的有益效果是：本发明以氨基酸为原料在世界上首次合成了系列含羧酸取代甲酯的顺式烯定虫胺类似物，该类似物具有良好的杀虫活性，可用作杀虫剂的有效活性成分，制作各种农药剂型，使用方法简便；具有毒性低，人畜安全；促进农作物生长；制备方法简单；反应时间短。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明的技术特点。
本发明制备含羧酸取代甲酯的顺式烯定虫胺类似物的实施例是：
(Ia)顺式-[3-甲甚-4-[(N-6-氯-3-吡啶甲甚)乙胺基]-5-硝甚-1，2，3，6-四氢嘧啶-1-基]-乙酸四氢呋喃甲酯
(Ib)顺式-[3-甲基-4-[(N-6-氯-3-吡啶甲基)乙胺基]-5-硝甚-1，2，3，6-四氢嘧啶-1-基]-丙酸四氢呋喃甲酯
(Ic)顺式-[3-甲基-4-[(N-6-氯-3-吡啶甲基)乙胺基]-5-硝甚-1，2，3，6-四氢嘧啶-1-基]-丁酸四氢呋喃甲酯
(Id)顺式-2-[3-甲基-4-[(N-6-氯-3-吡啶甲基)乙胺基]-5-硝甚-1，2，3，6-四氢嘧啶-1-基]-丙酸四氢呋喃甲酯
(Ie)顺式-2-[3-甲甚-4-[(N-6-氯-3-吡啶甲基)乙胺基]-5-硝甚-1，2，3，6-四氢嘧啶-1-基]-3-甲基-丁酸四氢呋喃甲酯
(If)顺式-2-[3-甲甚-4-[(N-6-氯-3-吡啶甲基)乙胺基]-5-硝甚-1，2，3，6-四氢嘧啶-1-基]-3-甲甚-戊酸四氢呋喃甲酯
(Ig)顺式-2-[3-甲甚-4-[(N-6-氯-3-吡啶甲基)乙胺基]-5-硝甚-1，2，3，6-四氢嘧啶-1-基]-丙酸苯甲酯
(Ih)顺式-[3-甲基-4-[(N-6-氯-3-吡啶甲基)乙胺基]-5-硝基-1，2，3，6-四氢嘧啶-1-基]-丙酸苯甲酯
(Ii)顺式-[3-甲基-4-[(N-6-氯-3-吡啶甲基)乙胺基]-5-硝甚-1，2，3，6-四氢嘧啶-1-基]-丁酸苯甲酯
(Ij)顺式-2-[3-甲甚-4-[(N-6-氯-3-吡啶甲基)乙胺基]-5-硝甚-1，2，3，6-四氢嘧啶-1-基]-4-甲甚-戊酸苯甲酯
实施例1：
制备(Ia)顺式-[3-甲甚-4-[(N-6-氯-3-吡啶甲基)乙胺基]-5-硝甚-1，2，3，6-四氢嘧啶-1-基]-乙酸四氢呋喃甲酯
在100mL三颈瓶(带干燥碱液吸收装置)中加入20mL四氢呋喃甲醇，冰盐浴冷却至-10℃～-15℃，磁力搅拌下滴加3.60mL新蒸的氯化亚砜，控制滴加速度使反应温度不超过-5℃，反应1小时后自然升温至室温，得到氯化亚砜-四氢糠醇溶液。向氯化亚砜-四氢糠醇溶液中加入1.60g甘氨酸，75～85℃加热10小时，减压除去溶剂及过量的氯化亚砜，得到黑色油状物，即甘氨酸四氢呋喃甲酯盐酸盐(IIa)，未经提纯直接用于下一步反应。
将2.707g烯啶虫胺、2.347g甘氨酸四氢呋喃甲酯盐酸盐、1.8mL三乙胺以及2.0mL浓度为37％的甲醛溶液一起溶解在30mL乙醇中，将装有混合反应液的三颈烧瓶置于微波反应器中，5分钟内加热至65～70℃，并保持该65～70℃反应20分钟后减压蒸出溶剂，加10mL水溶解并用60mL二氯甲烷分三次萃取。合并萃取液用无水硫酸镁干燥过夜，蒸出溶剂，得到黑色油状物。以乙酸乙酯∶石油醚＝8∶1柱层析得褐色油状物Ia，产率为70.63％。
元素分析：实测值C％，52.92；H％，6.22；N％，15.43；
计算值C％，52.98；H％，6.25；N％，15.37；
IR(KBr，cm-1)v：2919，2850，1744，1542，1248
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.32(d，J＝2.3Hz，1H，Pyridine)，7.72(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H，Pyridine)，7.33(d，J＝8.2Hz，1H，Pyridine)，4.53(d，J＝15.0Hz，1H，Py-CH2)，4.23(dd，J＝10.9，2.7Hz，1H，Py-CH2)，4.17-4.10(m，2H，O-CH2-THF)，4.10-4.04(m，1H，THF-H)，3.93-3.85(m，1H，THF-H)，3.82(d，J＝6.8Hz，1H，THF-H)，3.77(dd，J＝14.4，5.9Hz，4H)，3.49(s，2H，NCH2CO)，3.26(dd，J＝14.0，7.1Hz，1H)，3.05(s，3H，NCH3)，2.92(dd，J＝14.1，7.1Hz，1H)，2.04-1.98(m，1H，THF-H)，1.98-1.86(m，2H，THF-H)，1.60-1.51(m，7.3Hz，1H，THF-H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H，NCH2CH3).
实施例2：
制备(Ib)顺式-[3-甲基-4-[(N-6-氯-3-吡啶甲基)乙胺基]-5-硝基-1，2，3，6-四氢嘧啶-1-基]-丙酸四氢呋喃甲酯。
在100mL三颈瓶(带干燥碱液吸收装置)中加入20mL四氢呋喃甲醇，冰盐浴冷却至-10℃～-15℃，磁力搅拌下滴加3.60mL新蒸的氯化亚砜，控制滴加速度使反应温度不超过-5℃，反应1小时后自然升温至室温，得到氯化亚砜-四氢呋喃甲醇溶液。向氯化亚砜-四氢呋喃甲溶液中1.85g β-丙氨酸，75～85℃加热6小时，减压除去溶剂及过量的氯化亚砜，得到黑色油状物，即β-丙氨酸四氢呋喃甲酯盐酸盐(IIb)，未经提纯直接用于下一步反应。
将2.707g烯啶虫胺、2.515g β-丙氨酸四氢呋喃甲酯盐酸盐、1.8mL三乙胺以及2.0mL浓度为37％的甲醛溶液一起溶解在30mL乙醇中，将装有混合反应液的三颈烧瓶置于微波反应器中，5分钟内加热至65～70℃，并保持65～70℃反应20分钟后减压蒸出溶剂，加10mL水溶解并用60mL二氯甲烷分三次萃取。合并萃取液用无水硫酸镁干燥过夜，蒸出溶剂，得到黑色油状物。以乙酸乙酯∶石油醚＝8∶1柱层析得褐色油状物Ib，产率为74.63％。
元素分析：实测值C％，53.94；H％，6.46；N％，14.97；
计算值C％，53.97；H％，6.42；N％，14.95.
IR(KBr，cm-1)v：2933，2870，1733，1550，1248.
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.34-8.25(m，1H，Pyridine)，7.69(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H，Pyridine)，7.31(d，J＝8.2Hz，1H，Pyridine)，4.50(d，J＝15.0Hz，1H，Py-CH2)，4.19(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H，Py-CH2)，4.11-4，05(m，2H，O-CH2-THF)，4.02(dd，J＝11.1，6.8Hz，1H，THF-H)，3.87(dt，J＝8.3，6.7Hz，1H，THF-H)，3.78(dt，J＝7.2，6.7Hz，1H，THF-H)，3.68-3.58(m，4H)，3.24(dd，J＝14.1，7.1Hz，1H)，2.97(d，J＝4.0Hz，3H，NCH3)，2.92(dd，J＝14.1，7.2Hz，1H)，2.82(dt，J＝9.5，6.8Hz，2H，NCH2)，2.59(t，J＝6.8Hz，2H，CH2CO)，2.02-1.96(m，1H，THF-H)，1.91-1.83(m，2H，THF-H)，1.67-1.52(m，1H，THF-H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3).
实施例3：
制备(Ic)顺式-[3-甲甚-4-[(N-6-氯-3-吡啶甲基)乙胺基]-5-硝甚-1，2，3，6-四氢嘧啶-1-基]-丁酸四氢呋喃甲酯。
在100mL三颈瓶(带干燥碱液吸收装置)中加入20mL四氢呋喃甲醇，冰盐浴冷却至-10℃～-15℃，磁力搅拌下滴加3.60mL新蒸的氯化亚砜，控制滴加速度使反应温度不超过-5℃，反应1小时后自然升温至室温，得到氯化亚砜-四氢呋喃甲醇溶液。向氯化亚砜-四氢呋喃甲醇溶液中加入1.24g γ-氨基丁酸75～85℃加热5小时，减压除去溶剂及过量的氯化亚砜，得到黑色油状物，即γ-氨基丁酸四氢呋喃甲醇盐酸盐(IIc)，未经提纯直接用于下一步反应。
将2.707g烯啶虫胺、3.66gγ-氨基丁酸四氢呋喃甲醇盐酸盐、1.8mL三乙胺以及2.0mL浓度为37％的甲醛溶液一起溶解在30mL乙醇中，将装有混合反应液的三颈烧瓶置于微波反应器中，5分钟内加热至65～70℃，并保持65～70℃反应20分钟后减压蒸出溶剂，加10mL水溶解并用60mL二氯甲烷分三次萃取。合并萃取液用无水硫酸镁干燥过夜，蒸出溶剂，得到黑色油状物。以乙酸乙酯∶石油醚＝10∶1柱层析得褐色油状物Ic，产率为75.63％。
元素分析：实测值C％，54.82；H％，6.69；N％，14.53；
计算值C％，54.86；H％，6.61；N％，14.55.
IR(KBr，cm-1)v：2936，2872，1732，1548，1247.
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.27(d，J＝2.1Hz，1H，Pyridine)，7.67(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H，Pyridine)，7.33-7.26(m，1H，Pyridine)，4.48(d，J＝15.0Hz，1H，Py-CH2)，4.18-4.12(m，1H，Py-CH2)，4.08(dt，J＝7.1，2.3Hz，2H，O-CH2-THF)，3.96(dd，J＝11.0，6.8Hz，1H，THF-H)，3.85(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H，THF-H)，3.76(dd，J＝14.7，7.3Hz，1H，THF-H)，3.64-3.51(m，4H)，3.22(dd，J＝14.1，7.1Hz，1H)，2.97(d，J＝3.1Hz，3H，NCH3)，2.91(dd，J＝14.1，7.1Hz，1H)，2.48(dd，J＝15.5，8.3Hz，2H，NCH2)，2.44-2.35(m，2H，CH2CO)，1.99-1.93(m，1H，THF-H)，1.91-1.85(m，2H，THF-H)，1.82(dd，J＝8.8，5.3Hz，2H)，1.62-1.50(m，1H，THF-H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H，NCH2CH3).
实施例4：
制备(Id)顺式-2-[3-甲基-4-[(N-6-氯-3-吡啶甲基)乙胺基]-5-硝基-1，2，3，6-四氢嘧啶-1-基]-丙酸四氢呋喃甲酯。
在100mL三颈瓶(带干燥碱液吸收装置)中加入20mL四氢呋喃甲醇，冰盐浴冷却至-10℃～-15℃，磁力搅拌下滴加3.60mL新蒸的氯化亚砜，控制滴加速度使反应温度不超过-5℃，反应1小时后自然升温至室温，得到氯化亚砜-四氢呋喃甲醇溶液。向氯化亚砜-四氢呋喃甲醇溶液中加入1.85g L-o-丙氨酸，75～85℃加热8小时，减压除去溶剂及过量的氯化亚砜，得到油状物，即α-丙氨酸四氢呋喃甲酯酯盐酸盐(IId)，产率为97.6％。
将2.707g烯啶虫胺、2.514g α-丙氨酸四氢呋喃甲酯盐酸盐、1.8mL三乙胺以及2.0mL浓度为37％的甲醛溶液一起溶解在30mL乙醇中，将装有混合反应液的三颈烧瓶置于微波反应器中，5分钟内加热至65～70℃，并保持65～70℃反应20分钟后减压蒸出溶剂，加10mL水溶解并用60mL二氯甲烷分三次萃取。合并萃取液用无水硫酸镁干燥过夜，蒸出溶剂，得到黑色油状物。以乙酸乙酯∶石油醚＝8∶1柱层析得褐色油状物Id，产率为72.51％。
元素分析：实测值C％，53.90；H％，6.46；N％，14.97；
计算值C％，53.83；H％，6.42；N％，15.01.
IR(KBr，cm-1)v：2942，2865，1730，1550，1247.
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.33(s，1H，Pyridine)，7.74(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H，Pyridine)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H，Pyridine)，4.55(dd，J＝15.0，5.5Hz，1H，Py-CH2)，4.22(dd，J＝10.9，3.1Hz，1H，Py-CH2)，4.13(dt，J＝11.3，6.2Hz，2H，O-CH2-THF)，3.88(dd，J＝14.4，7.3Hz，1H，THF-H)，3.79-3.73(m，4H)，3.74-3.61(m，2H，THF-H)，3.27-3.20(m，1H)，3.00-2.95(d，J＝6.8，3H，NCH3)，2.92(d，J＝5.8Hz，1H)，2.88(d，J＝4.9Hz，1H，NCHCO)，2.05-1.98(m，1H，THF-H)，1.98-1.85(m，2H，THF-H)，1.67-1.54(m，1H，THF-H)，1.44(dt，J＝7.0，3.5Hz，3H，CHCH3)，1.18(dt，J＝14.5，7.1Hz，3H，NCH2CH3).
实施例5：
制备(Ie)顺式-2-[3-甲甚-4-[(N-6-氯-3-吡啶甲基)乙胺基]-5-硝甚-1，2，3，6-四氢嘧啶-1-基]-3-甲基-丁酸四氢呋喃甲酯。
在100mL三颈瓶(带干燥碱液吸收装置)中加入20mL四氢呋喃甲醇，冰盐浴冷却至-10℃～-15℃，磁力搅拌下滴加3.60mL新蒸的氯化亚砜，控制滴加速度使反应温度不超过-5℃，反应1小时后自然升温至室温，得到氯化亚砜-四氢呋喃甲醇溶液。向氯化亚砜-四氢呋喃甲醇溶液中加入1.40g缬氨酸，75～85℃加热7小时，减压除去溶剂及过量的氯化亚砜，得到油状物，即缬氨酸四氢呋喃甲酯盐酸盐(IIe)，产率为97.1％。
将2.707g烯啶虫胺、2.914g缬氨酸四氢呋喃甲酯盐酸盐、1.8mL三乙胺以及2.0mL浓度为37％的甲醛溶液一起溶解在30mL乙醇中，将装有混合反应液的三颈烧瓶置于微波反应器中，5分钟内加热至65～70℃，并保持65～70℃反应20分钟后减压蒸出溶剂，加10mL水溶解并用60mL二氯甲烷分三次萃取。合并萃取液用无水硫酸镁干燥过夜，蒸出溶剂，得到黑色油状物。以乙酸乙酯∶石油醚＝8∶1柱层析得褐色油状物Ie，产率为69.43％％。
元素分析：实测值C％，55.69；H％，6.91；N％，14.12；
计算值C％，55.75；H％，6.83；N％，14.18.
IR(KBr，cm-1)v：2935，2872，1730，1549，1251.
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.30(dd，J＝10.4，2.6Hz，1H，Pyridine)，7.69-6.58(m，1H，Pyridine)，7.46(d，J＝9.6Hz，1H，Pyridine)，4.51(dd，J＝13.9，6.7Hz，1H，Py-CH2)，4.33-4.21(m，1H，Py-CH2)，4.12-3.91(m，2H，O-CH2-THF)，3.85(dd，J＝15.1，7.0Hz，1H，THF-H)，3.74-3.68(m，4H)，3.65-3.58(m，2H，THF-H)，3.26-3，12(m，1H)，3.05(dd，J＝10.6，3.7Hz，1H，NCHCO)，2.95(d，J＝5.9Hz，3H，NCH3)，2.91-2.79(m，1H)，2.12-2.03(m，1H，CH(CH3)2)，2.07-2.01(m，1H，THF-H)，1.98-1.85(m，2H，THF-H)，1.67-1.54(m，1H，THF-H)，1.17(dd，J＝15.4，8.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.05(dd，J＝11.5，7.6Hz，3H，CH(CH3)2)，0.93(d，J＝6.9Hz，3H，CH(CH3)2).
实施例6：
制备(If)顺式-2-[3-甲基-4-[(N-6-氯-3-吡啶甲基)乙胺基]-5-硝基-1，2，3，6-四氢嘧啶-1-基]-3-甲基-戊酸四氢呋喃甲酯。
在100mL三颈瓶(带干燥碱液吸收装置)中加入20mL四氢呋喃甲醇，冰盐浴冷却至-10℃～-15℃，磁力搅拌下滴加3.60mL新蒸的氯化亚砜，控制滴加速度使反应温度不超过-5℃，反应1小时后自然升温至室温，得到氯化亚砜-四氢呋喃甲醇溶液。向氯化亚砜-四氢糠醇溶液中加入1.57g异亮氨酸，75～85℃加热8小时，减压除去溶剂及过量的氯化亚砜，得到油状物，即异亮氨酸四氢呋喃甲酯盐酸盐(IIf)，产率为96.9％。
将2.707g烯啶虫胺、3.020g异亮氨酸四氢呋喃甲酯盐酸盐、1.8mL三乙胺以及2.0mL浓度为37％的甲醛溶液一起溶解在30mL乙醇中，将装有混合反应液的三颈烧瓶置于微波反应器中，5分钟内加热至65～70℃，并保持65～70℃反应20分钟后减压蒸出溶剂，加10mL水溶解并用60mL二氯甲烷分三次萃取。合并萃取液用无水硫酸镁干燥过夜，蒸出溶剂，得到黑色油状物。以乙酸乙酯∶石油醚＝8∶1柱层析得褐色油状物If，产率为68.52％％。
元素分析：实测值C％，56.52；H％，7.11；N％，13.73；
计算值C％，56.59；H％，7.03；N％，13.79.
IR(KBr，cm-1)v：2936，2865，1731，1547，1248.
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.31(d，J＝11.2Hz，1H，Pyridine)，7.70(dd，J＝9.0，8.0Hz，1H，Pyridine)，7.33(d，J＝8.2Hz，1H，Pyridine)，4.52(dd，J＝14.9，5.7Hz，1H，Py-CH2)，4.28-4.18(m，1H，Py-CH2)，4.13-3.98(m，2H，O-CH2-THF)，3.88(dd，J＝15.1，7.0Hz，1H，THF-H)，3.84-3.70(m，4H)，3.69-3.55(m，2H，THF-H)，3.29(dd，J＝13.7，6.9Hz，1H)，3.22(d，J＝10.1Hz，1H，NCHCO)，2.99(d，J＝10.9，3H，NCH3)，2.90(d，J＝7.2Hz，1H)，2.01(dd，J＝12.3，6.9Hz，1H，CHCH3)，1.97-1.85(m，3H，CHCH3)，1.75(m，1H，THF-H)，1.65(dd，J＝19.6，10.0Hz，2H，THF-H)，1.61-1.52(m，1H，THF-H)，1.19(dd，J＝13.9，7.0Hz，3H，NCH2CH3)，0.97-0.87(m，5H，CH2CH3).
实施例7：
制备(Ig)顺式-2-[3-甲基-4-[(N-6-氯-3-吡啶甲基)乙胺基]-5-硝基-1，2，3，6-四氢嘧啶-1-基]-丙酸苯甲酯。
在100mL三颈瓶(带干燥碱液吸收装置)中加入20mL苯甲醇，冰盐浴冷却至-10℃～-15℃，磁力搅拌下滴加3.60mL新蒸的氯化亚砜，控制滴加速度使反应温度不超过-5℃，反应1小时后自然升温至室温，得到氯化亚砜-苯甲醇溶液。向氯化亚砜-苯甲醇溶液中加入1.85g L-α-丙氨酸，75～85℃加热8小时，减压除去溶剂及过量的氯化亚砜，得到白色油状物，即α-丙氨酸苯甲酯盐酸盐(IIg)，产率为96.9％。
将2.707g烯啶虫胺、2.587g α-丙氨酸苯甲酯盐酸盐、1.8mL三乙胺以及2.0mL浓度为37％的甲醛溶液一起溶解在30mL乙醇中，将装有混合反应液的三颈烧瓶置于微波反应器中，5分钟内加热至60～70℃，并保持60～70℃反应20分钟后减压蒸出溶剂，加10mL水溶解并用60mL二氯甲烷分三次萃取。合并萃取液用无水硫酸镁干燥过夜，蒸出溶剂，得到黄色油状物。以乙酸乙酯∶石油醚＝8∶1柱层析得黄色油状物，产率为70％。
元素分析：实测值C％，58.29；H％，5.95；N％，14.78；
计算值C％，58.35；H％，5.86；N％，14.82.
IR(KBr，cm-1)v：2932，2878，1733，1551，1260.
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.30(s，1H，Pyridine)，7.79-7.59(m，1H，Pyridine)，7.37(d，J＝9.1Hz，1H，Pyridine)，7.36-7.27(m，5H，Ph-H)，5.15(q，J＝12.1Hz，2H，O-CH2-Ph)，4.51(dd，J＝15.0，5.1Hz，1H，Py-CH2)，4.19-4.11(dd，1H，Py-CH2)，3.85-3.66(m，4H)，3.62(dd，J＝14.3，7.1Hz，1H，NCHCO)，3.24-3.10(m，1H)，2.83-2.90(m，1H)，2.89(s，3H，NCH3)，1.41(d，J＝7.0Hz，3H，CHCH3)，1.15(dd，J＝15.5，7.2Hz，3H，NCH2CH3).
实施例8：
制备(Ih)顺式-[3-甲甚-4-[(N-6-氯-3-吡啶甲基)乙胺基]-5-硝甚-1，2，3，6-四氢嘧啶-1-基]-丙酸苯甲酯。
在100mL三颈瓶(带干燥碱液吸收装置)中加入20mL苯甲醇，冰盐浴冷却至-10℃～-15℃，磁力搅拌下滴加3.60mL新蒸的氯化亚砜，控制滴加速度使反应温度不超过-5℃，反应1小时后自然升温至室温，得到氯化亚砜-苯甲醇溶液。向氯化亚砜-苯甲醇溶液中1.85g β-丙氨酸，75～85℃加热6小时，减压除去溶剂及过量的氯化亚砜，得到白色油状物，即β-丙氨酸苯甲酯盐酸盐(IIh)，未经提纯直接用于下一步反应。
将2.707g烯啶虫胺、2.587g β-丙氨酸苯甲酯盐酸盐、1.8mL三乙胺以及2.0mL浓度为37％的甲醛溶液一起溶解在30mL乙醇中，将装有混合反应液的三颈烧瓶置于微波反应器中，5分钟内加热至60～70℃，并保持60～70℃反应20分钟后减压蒸出溶剂，加10mL水溶解并用60mL二氯甲烷分三次萃取。合并萃取液用无水硫酸镁干燥过夜，蒸出溶剂，得到黄色油状物。以乙酸乙酯∶石油醚＝8∶1柱层析得黄色油状物，产率为73.53％。
元素分析：实测值C％，58.29；H％，5.95；N％，14.78；
计算值C％，58.33；H％，5.86；N％，14.72.
IR(KBr，cm-1)v：2929，2849，1733，1550，1247.
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.30(d，J＝2.2Hz，1H，Pyridine)，7.69(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H，Pyridine)，7.37(d，J＝1.4Hz，1H，Pyridine)，7.36-7.29(m，5H，Ph-H)，5.15(s，2H，O-CH2-Ph)，4.50(d，J＝15.0Hz，1H，Py-CH2)，4.15(d，J＝15.0Hz，1H，Py-CH2)，3.68-3.57(m，4H)，3.24(dd，J＝14.1，7.1Hz，1H)，2.97-2.91(m，1H)，2.90(s，3H，NCH3)，2.84(dt，J＝9.3，6.8Hz，2H，NCH2)，2.61(t，J＝6.8Hz，2H，CH2CO)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H，NCH2CH3).
实施例9：
制备(Ii)顺式-[3-甲基-4-[(N-6-氯-3-吡啶甲基)乙胺基]-5-硝基-1，2，3，6-四氢嘧啶-1-基]-丁酸苯甲酯。
在100mL三颈瓶(带干燥碱液吸收装置)中加入20mL苯甲醇，冰盐浴冷却至-10℃～-15℃，磁力搅拌下滴加3.60mL新蒸的氯化亚砜，控制滴加速度使反应温度不超过-5℃，反应1小时后自然升温至室温，得到氯化亚砜-苯甲醇溶液。向氯化亚砜-苯甲醇溶液中加入1.24gγ-氨基丁酸，75～85℃加热5小时，减压除去溶剂及过量的氯化亚砜，得到白色油状物，即γ-氨基丁酸四氢糠醇盐酸盐(IIi)，未经提纯直接用于下一步反应。
将2.707g烯啶虫胺、2.755gγ-氨基丁酸苯甲醇盐酸盐、1.8mL三乙胺以及2.0mL浓度为37％的甲醛溶液一起溶解在30mL乙醇中，将装有混合反应液的三颈烧瓶置于微波反应器中，5分钟内加热至60～70℃，并保持60～70℃反应20分钟后减压蒸出溶剂，加10mL水溶解并用60mL二氯甲烷分三次萃取。合并萃取液用无水硫酸镁干燥过夜，蒸出溶剂，得到黄色油状物。以乙酸乙酯∶石油醚＝10∶1柱层析得黄色油状物，产率为75.62％。
元素分析：实测值C％，59.07；H％，6.20；N％，14.35；
计算值C％，59.11；H％，6.26；N％，14.38.
IR(KBr，cm-1)v：2947，2850，1732，1549，1247.
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.30(d，J＝2.4Hz，1H，Pyridine)，7.68(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H，Pyridine)，7.37(d，J＝2.0Hz，1H，Pyridine)，7.37-7.29(m，5H，Ph-H)，5.12(s，2H，O-CH2-Ph)，4.49(d，J＝15.0Hz，1H，Py-CH2)，4.17(d，J＝16.0Hz，1H，Py-CH2)，3.65-3.51(m，4H)，3.25(dd，J＝14.1，7.1Hz，1H)，2.95(s，3H，NCH3)，2.94-2.88(m，1H)，2.49(dd，J＝10.0，4.0Hz，2H，NCH2)，2.46(d，J＝7.1Hz，2H，CH2CO)，1.88-1.83(m，2H，CH2)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3).
实施例10：
制备(Ij)顺式-2-[3-甲基-4-[(N-6-氯-3-吡啶甲基)乙胺基]-5-硝基-1，2，3，6-四氢嘧啶-1-基]-3-甲基-戊酸苯甲酯。
在100mL三颈瓶(带干燥碱液吸收装置)中加入20mL苯甲醇，冰盐浴冷却至-10℃～-15℃，磁力搅拌下滴加3.60mL新蒸的氯化亚砜，控制滴加速度使反应温度不超过-5℃，反应1小时后自然升温至室温，得到氯化亚砜-苯甲醇溶液。向氯化亚砜-苯甲醇溶液中加入1.57g异亮氨酸，75～85℃加热8小时，减压除去溶剂及过量的氯化亚砜，得到油状物，即异亮氨酸苯甲酯盐酸盐(IIj)，产率为97.1％。
将2.707g烯啶虫胺、3.090g异亮氨酸苯甲酯盐酸盐、1.8mL三乙胺以及2.0mL浓度为37％的甲醛溶液一起溶解在30mL乙醇中，将装有混合反应液的三颈烧瓶置于微波反应器中，5分钟内加热至60～70℃，并保持60～70℃反应20分钟后减压蒸出溶剂，加10mL水溶解并用60mL二氯甲烷分三次萃取。合并萃取液用无水硫酸镁干燥过夜，蒸出溶剂，得到黄色油状物。以乙酸乙酯∶石油醚＝8∶1柱层析得黄色油状物，产率为68.82％。
元素分析：实测值C％，60.52；H％，6.64；N％，13.57；
计算值C％，60.48；H％，6.57；N％，13.62.
IR(KBr，cm-1)v：2955，2868，1730，1553，1249.
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.30(dd，J＝9.6，1.8Hz，1H，Pyridine)，7.69-7.60(m，1H，Pyridine)，7.49(d，J＝9.1Hz，1H，Pyridine)，7.51-7.29(m，5H，Ph-H)，5.21-5.07(m，2H，O-CH2-Ph)，4.50(dd，J＝15.0，3.7Hz，1H，Py-CH2)，4.25-4.12(m，1H，Py-CH2)，3.82-3.58(m，4H)，3.33-3.23(m，1H)，3.22-3.14(m，1H，NCHCO)，3.01-2.92(m，1H)，2.92-2.85(t，J＝7.9Hz，3H，NCH3)，1.89(m，1H，CH2CH)，1.75(m，1H，CH2CH)，1.18(dd，J＝9.3，7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.04-0.99(m，1H，CH(CH3)2)，0.95-0.88(m，3H，CH(CH3)2)，0.83(dd，J＝21.8，6.6Hz，3H，CH(CH3)2).
杀虫活性测试
1.试验靶标
苜蓿蚜(Aphis medicaginis)、朱砂叶螨(Tetranychus cinnabarnus)。
2.仪器设备
培养皿、电子分析天平、Potter喷雾塔、移液枪、毛笔等。
3.药剂处理
用分析天平(0.0001g)称取一定量目标化合物的药剂，加含有0.1％吐温-80的溶剂，配制成1～5％制剂。称取一定质量的制剂，加蒸馏水稀释配制成测定所需浓度的药液。普筛浓度一般为500mg/L。
4.试验方法
A.苜蓿蚜筛选——浸苗饲喂法：
将蚕豆叶片打成叶碟，背面朝上放在小块棉花上，置于塑料培养皿内，加少量水，接苜蓿蚜若蚜混合种群。待试虫在叶片上稳定后，将叶片在药液中充分浸润10s后，重新置于棉花上，自然晾干后置于观察室内饲养和观察。48h后检查结果。以0.1％吐温水为空白对照。
B.朱砂叶螨筛选——浸渍法
将蚕豆叶片剪去两端，背面朝上放在小块棉花上，置于培养皿内，加少量水，接朱砂叶螨成螨30～40头于叶片上。待成螨稳定后，将叶片连虫带叶在药液中充分浸润5s，迅速取出用吸水纸吸去叶片表面水滴，重新置于棉花上，以吡虫啉处理为对照。做好标记置于观察室，48h后检查结果。
试验统计和进筛标准：
统计各个处理的死虫数和活虫数，计算死亡率(Abbott’s公式)。
实施例化合物Ia～If杀虫测试结果：
目标化合物Ia～If对苜蓿蚜(Myxus persicae)和朱砂叶螨(Tetranychus cinnabamus)的杀虫活性，以吡虫啉(Imidacloprid)做对照，活性数据见表1。
表1实施例化合物(Ia-Ij)及烯定虫胺对粘虫和朱砂叶螨的抑制率(％)
上述实施例仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，凡在本发明的原则之内，所做的任何修改和变化，均在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.式（Ⅰ）所示含羧酸取代甲酯的顺式烯定虫胺类似物，
其中，
n为0；
R1为H,CH3,CH(CH3)CH2CH3,CH(CH3)2。
2.权利要求1所述式（Ⅰ）含羧酸取代甲酯的顺式烯定虫胺类似物的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
（1）式（Ⅱ）所示中间体氨基酸取代甲酯盐酸盐的制备：
以2-四氢呋喃甲醇作溶剂，将二氯亚砜滴加到该溶剂中，控制温度–5～-15℃；滴加完毕，升至室温；加入氨基酸，75～85℃加热5-10小时，减压除掉多余的醇，得到氨基酸取代甲酯盐酸盐，未经提纯直接用于下一步反应，
所述氨基酸为：
R1为H,CH3,CH(CH3)CH2CH3,CH(CH3)2；
（2）通式为（I）的含羧酸取代甲酯的顺式烯定虫胺类似物的制备：
a.将上述步骤（1）制备的氨基酸取代甲酯盐酸盐、烯啶虫胺、甲醛溶液和缚酸剂投入到三颈容器中；氨基酸取代甲酯盐酸盐（Ⅱ）与烯啶虫胺的投料摩尔比为1:1.2～1:1.5；
b.将上述物质的醇溶液放入微波反应器中，控制温度60～70℃，反应20～35分钟，制得通式为（I）含羧酸取代甲酯的顺式烯定虫胺类似物。
3.根据权利要求2所述的含羧酸取代甲酯的顺式烯定虫胺类似物的制备方法，其特征在于：步骤2中，中间体（Ⅱ）、烯啶虫胺和甲醛投料摩尔比为1:1.2:2.0～1:1.5:2.5。
4.根据权利要求2所述的含羧酸取代甲酯的顺式烯定虫胺类似物的制备方法，其特征在于：步骤（2）第a步所述的缚酸剂为三乙胺、哌啶或吡啶。
5.权利要求1所述含羧酸取代甲酯的顺式烯定虫胺类似物在制备农业杀虫剂上的应用。
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Granted publication date: 20140409 Termination date: 20160819 |