CN102336693A - 卡前列素氨丁三醇的晶体及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种如式I所示的卡前列素氨丁三醇的晶体，所述晶体在X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰：6.6±0.2°、9.9±0.2°、18.5±0.2°和20.1±0.2°，

Description

卡前列素氨丁三醇的晶体及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化合物晶体，更具体地涉及卡前列素氨丁三醇的晶体及其制法和用途。
背景技术
卡前列素氨丁三醇为前列腺素类化合物，即2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(5Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[(1E，3S)-3-羟基-3-甲基-1-辛烯]环戊基]-5-庚酸甲酯
Figure BSA00000199039900011
卡前列素氨丁三醇的作用主要是适用于妊娠期为13周至20周的流产以及难治性产后子宫出血，对于治疗常规处理方法无效的子宫收缩迟缓引起的产后出血现象，效果比较明显。
由于用非晶形化合物生产药物过程中不利于达到药品管理机构所要求的纯度水平和均匀性，而且在稳定性方面也远不如结晶形的化合物，因此，本领域迫切需要开发出适用于制药用途的卡前列素氨丁三醇晶体。
发明内容
本发明旨在提供卡前列素氨丁三醇的晶体。
本发明的另一个目的是提供上述晶体的制备方法。
本发明的再一个目的是提供上述晶体的用途。
在本发明的第一方面，提供了一种如式Ⅰ所示的卡前列素氨丁三醇的晶体，所述晶体在X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰：6.6±0.2°、9.9±0.2°、18.5±0.2°和20.1±0.2°，
Figure BSA00000199039900021
在另一优选例中，所述晶体在X射线衍射图谱中的下述2θ角还有特征峰：19.3±0.2°、19.5±0.2°、19.9±0.2°和21.6±0.2°。
在另一优选例中，所述晶体在X射线衍射图谱中的下述2θ角还有特征峰：13.3±0.2°、15.8±0.2°、16.7±0.2°、17.7±0.2°、18.1±0.2°、20.8±0.2°、21.1±0.2°、26.9±0.2°、27.6±0.2°、33.8±0.2°和40.8±0.2°。
所述的卡前列素氨丁三醇的晶体差示扫描量热图(DSC)显示在103.97±5℃有最大峰值。
所述的卡前列素氨丁三醇的晶体有如图3所示的红外光谱。
在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的卡前列素氨丁三醇晶体的制备方法，所述的方法包括步骤：
a.将如式II所示的卡前列素酸溶解在溶剂(i)中，获得溶液1；
b.将如式III所示的氨基丁三醇的水溶液滴加到溶液1中，得到如上所述的本发明提供的卡前列素氨丁三醇晶体；
Figure BSA00000199039900022
所述方法的步骤a中所述的溶剂(i)选自下述中的至少一种：乙腈，丙酮，乙醚，C1-4直链或支链的醇；步骤a中的溶解温度为0℃至100℃；步骤a中溶剂(i)的用量为1000∶1至1∶1(ml溶剂/g卡前列素酸)。
所述方法的步骤步骤b中所述滴加氨基丁三醇的水溶液到溶液1中时，温度为20℃至100℃；步骤b中所加氨基丁三醇和卡前列素酸的摩尔比为0.8∶1至1.2∶1；步骤b中加入的水量为0.01∶1至10∶1(ml水/g卡前列素酸)。
在另一优选例中，步骤b中氨基丁三醇的水溶液滴加到溶液1中后，搅拌回流10分钟，缓慢冷却，析出如上所述的本发明提供的卡前列素氨丁三醇晶体。
在另一优选例中，所述的方法包括步骤：
a.将如式II所示的卡前列素酸溶解在溶剂(i)中，获得溶液1；
b.将如式III所示的氨基丁三醇的水溶液滴加到溶液1中，得到卡前列素氨丁三醇晶体；
c.将得到的晶体溶解在水中，得到溶液2；和
d.将丙酮滴加到溶液2中，得到如上所述的本发明提供的卡前列素氨丁三醇晶体。
在另一优选例中，步骤c和d的操作温度在-30℃至30℃。
在另一优选例中，步骤c中所加水的量为0.1∶1至10∶1(ml水/g卡前列素氨丁三醇)。
在另一优选例中，其中步骤d中所加丙酮的量为1∶1至100∶1(ml丙酮/g卡前列素氨丁三醇)。
在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物中含有如上所述的本发明提供的卡前列素氨丁三醇晶体和药学上可接受的载体。
在本发明的第四方面，提供了如上所述的本发明提供的卡前列素氨丁三醇晶体的用途，用于制备预防和治疗产后出血和早期、中期妊娠流产及人工流产药物。
据此，本发明提供了适用于制药用途的卡前列素氨丁三醇晶体。
附图说明
图1是本发明的卡前列素氨丁三醇晶体的X射线粉末衍射图，所述纵坐标显示以cps表示的X射线强度，所述横坐标显示以2θ表示的衍射角。
图2是本发明的卡前列素氨丁三醇晶体的差示扫描量热图(DSC)。
图3是本发明的卡前列素氨丁三醇晶体的红外图谱。
具体实施方式
本发明人经过研究意外发现，一种卡前列素氨丁三醇晶体不仅易于达到药品管理机构所要求的纯度水平和均匀性，而且其稳定性出乎意料地好，因此特别适合用作制备药物。在此基础上完成了本发明。
如本文所用，术语“晶体”是指分子或原子复合物呈特定排列形式的固体。
X射线多晶衍射又称为X射线粉末衍射，当X光透过晶体可以产生一系列的衍射，在实验室中使用X射线衍射仪即可获得X射线衍射图谱，在图谱中，不同的衍射线以及各衍射线的强度是由一定结构的原子团所决定的，不同结构的晶体所产生的衍射图谱各不相同，因此可以使用X射线衍射图谱来确定晶体的构造，即晶型。
测定晶体的X-射线衍射图谱所采用的方法是本领域已知的。例如使用RIGAKU D/max 2550VB/PC型号的X-射线粉末衍射仪，测定时以2°每分钟的扫描速度获得图谱。使用铜辐射靶。
本发明的卡前列素氨丁三醇晶体具有特定的晶体形态。这种晶体的X-射线衍射图具有特定的特征峰。具体地，本发明的卡前列素氨丁三醇的晶体，在X-射线粉末衍射图谱中在下述2θ角有特征吸收峰：6.6±0.2°、9.9±0.2°、13.3±0.2°、15.8±0.2°、16.7±0.2°、17.7±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°、19.3±0.2°、19.5±0.2°、19.9±0.2°、20.1±0.2°、20.8±0.2°、21.1±0.2°、21.6±0.2°、26.9±0.2°、27.6±0.2°、33.8±0.2°和40.8±0.2°。。更佳地，所述的晶体具有与附图1基本上一致的X射线衍射图谱。
“示差扫描量热分析”，又称“差示量热扫描分析”(DSC)是在加热过程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。DSC图谱上的峰位置、形状和峰数目与物质的性质有关，故可以定性地用来鉴定物质。本领域常用该方法来检测物质的相变温度、玻璃化转变温度、反应热等多种参数。
DSC测定方法在本领域中是已知的。例如可使用DSC Q20示差扫描量热分析仪，以10℃每分钟的升温速率，从25℃升温至300℃，获得晶体的DSC扫描图谱。
在本发明的一个实施方式中，采用DSC测得用本发明方法获得的卡前列素氨丁三醇晶体在103.97±5℃具有最大峰值，优选本发明的卡前列素氨丁三醇晶体具有与图2基本一致的DSC图谱，更优选在103.97℃具有最大峰值。
也可采用红外图谱法(IR)来确定晶体结构，其测定方法在本领域中是已知的。例如可采用PE Spectrum One B，以KBr∶样品＝200∶1压片，并在400～4000cm-1范围扫描。本发明的卡前列素氨丁三醇晶体在以下波数有特征峰：3168.37cm-1，2933.88cm-1，2104.26cm-1，1628.17cm-1，1557.51cm-1，1425.92cm-1，1375.63cm-1，1347.84cm-1，1126.11cm-1，1079.88cm-1，1060.06cm-1，977.47cm-1，918.14cm-1，723.89cm-1，600.48cm-1，483.26cm-1。优选具有与图3基本一致的红外图谱。
本发明提供的一种制备所述晶体的方法，通常该制备方法包括以下步骤：
a.将卡前列素酸溶解在溶剂(i)中，获得溶液1；
b.将氨基丁三醇的水溶液滴加到溶液1中，缓慢冷却得到卡前列素氨丁三醇晶体。
其中，步骤a中所述的溶剂(i)选自下述中的至少一种：乙腈，丙酮，乙醚，C1-4直链或支链的醇。
其中，步骤a中将卡前列素酸在0℃至100℃溶解在溶剂(i)中，优选30℃至60℃。
其中，步骤a中溶剂(i)的加入量为1000∶1至1∶1(ml溶剂/g卡前列素酸)，优选200∶1至100∶1(ml溶剂/g卡前列素酸)。
其中，步骤b中所述滴加氨基丁三醇的水溶液到溶液1中时，温度在20℃至100℃，优选35℃至65℃。
其中，步骤b中所述所加氨基丁三醇和卡前列素酸的摩尔比为0.8∶1至1.2∶1，优选1∶1(摩尔比)。
其中，步骤b中所加纯水的量为0.01∶1至10∶1(ml水/g卡前列素酸)，优选0.5∶1至1∶1(ml水/g卡前列素酸)。
其中，步骤b中所述氨基丁三醇的水溶液中纯水量为0.5∶1至10∶1(ml水/g氨基丁三醇)，优选1.0∶1至5∶1(ml水/g氨基丁三醇)。
较佳地，步骤b是将氨基丁三醇的水溶液滴加到溶液1中，升温至回流后缓慢冷却得到卡前列素氨丁三醇晶体。
在本发明的另一实施例中，所述的制备方法在上述步骤a和b之后还包括以下步骤：
c.将步骤a和b所制备的晶体溶解在水中，得到溶液2；和
d.将丙酮滴加到溶液2中，得到本发明提供的卡前列素氨丁三醇晶体。
其中，步骤c和d中操作的温度在-30℃至30℃，优选的温度是0℃至15℃
其中，步骤c中所加水的量为0.1∶1至10∶1(ml水/g卡前列素氨丁三醇)，优选0.5∶1至0.7∶1(ml水/g卡前列素氨丁三醇)。
其中，步骤d中所加丙酮的量为1∶1至100∶1(ml丙酮/g卡前列素氨丁三醇)，优选20∶1至25∶1(ml丙酮/g卡前列素氨丁三醇)。
本发明同时也涉及包含有结晶状卡前列素氨丁三醇的药物组合物或药物制剂，它们可以被制成例如适于口服或注射的各种形式，以用于治疗妊娠期为13周至20周的流产以及难治性产后子宫出血。优选的药用制剂剂型是注射剂。本发明所涉及的药物制剂配方中，除了卡前列素氨丁三醇以外还包括药学上可接受的载体、赋型剂和/或稀释剂。代表性的例子包括(但并不限于)：一种或多种填充剂，如微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、改性淀粉、甘露糖、葡聚糖、碳酸钙、磷酸盐、硫酸盐；一种或多种粘结剂，如微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、改性淀粉、聚醚多元醇、葡聚糖、羟甲基纤维素、甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁；一种或多种崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉、淀粉等。此外，如果有需要，药物组合物的配方中还可以包括表面活性剂和色素。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明首次提供的晶体制备采用特定的结晶法，得到卡前列素氨丁三醇。
2、本发明方法得到的晶体具有较好的晶型，更高的纯度以及更好的化学和物理稳定性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
下述实施例中用于测定制备得到的卡前列素氨丁三醇晶体纯度的高效液相色谱(HPLC)检测方法为(欧洲药典方法检测)：
固定相：粒径5-μm的硅胶
流动相：乙腈∶磷酸二氢钠水溶液(PH＝2.5)＝23∶77(V/V)
流速：1.0ml/min
柱温：35℃
检测：200nm
柱长：15cm
实施例1
卡前列素氨丁三醇晶体的制备1
将1g卡前列素酸在60℃溶于100ml乙腈中，升温至65℃时缓慢滴加0.32g氨基丁三醇和0.5ml纯水的溶液，滴毕升温至回流10分钟后缓慢降至室温，析出白色粉末状固体。抽滤，得到的固体置真空干燥箱中干燥，得卡前列素氨丁三醇的白色晶体1.20g。其X-射线粉末衍射图同图1，差示扫描量热图(DSC)同图2，红外图谱同图3。
实施例2
卡前列素氨丁三醇晶体的制备2
将1g卡前列素酸在60℃溶于100ml乙腈中，升温至65℃时缓慢滴加0.32g氨基丁三醇和0.5ml纯水的溶液，滴毕升温至回流10分钟后缓慢降至室温，析出白色粉末状固体1.2g。得到的固体在15℃溶解在0.6ml纯水中，滴加24ml丙酮，搅拌半个小时后卡前列素氨丁三醇晶体析出，冷至0℃搅拌2个小时，然后过滤收集晶体，置真空干燥箱中干燥，得卡前列素氨丁三醇的白色晶体1.14g。其X-射线粉末衍射图同图1，差示扫描量热图(DSC)同图2，红外图谱同图3。
实施例3
卡前列素氨丁三醇晶体的制备3
将10g卡前列素酸在30℃溶于2000ml丙酮中，升温至40℃时缓慢滴加3.2g氨基丁三醇和10ml纯水的溶液，滴毕升温至回流10分钟后缓慢降至室温，析出白色粉末状固体。抽滤，得到的固体置真空干燥箱中干燥，得卡前列素氨丁三醇的白色晶体12.4g。其X-射线粉末衍射图同图1，差示扫描量热图(DSC)同图2，红外图谱同图3。
实施例4
卡前列素氨丁三醇晶体的制备4
将10g卡前列素酸在30℃溶于2000ml丙酮中，升温至40℃时缓慢滴加3.2g氨基丁三醇和10ml纯水的溶液，滴毕升温至回流10分钟后缓慢降至室温，析出白色粉末状固体12.4g。得到的固体在0℃溶解在6.2ml纯水中，滴加248ml丙酮，搅拌半个小时后卡前列素氨丁三醇晶体析出，冷至0℃搅拌2个小时，然后过滤收集晶体，置真空干燥箱中干燥，得卡前列素氨丁三醇的白色晶体11.6g。其X-射线粉末衍射图同图1，差示扫描量热图(DSC)同图2，红外图谱同图3。
实施例5
卡前列素氨丁三醇晶体的制备5
将1g卡前列素酸在40℃溶于150ml乙醇中，升温至50℃时缓慢滴加0.32g氨基丁三醇和0.8ml纯水的溶液，滴毕升温至回流10分钟后缓慢降至室温，析出白色粉末状固体。抽滤，得到的固体置真空干燥箱中干燥，得卡前列素氨丁三醇的白色晶体1.22g。其X-射线粉末衍射图同图1，差示扫描量热图(DSC)同图2，红外图谱同图3。
实施例6
卡前列素氨丁三醇晶体的制备6
将1g卡前列素酸在40℃溶于150ml乙醇中，升温至50℃时缓慢滴加0.32g氨基丁三醇和0.8ml纯水的溶液，滴毕升温至回流10分钟后缓慢降至室温，析出白色粉末状固体1.22g。抽滤，得到的固体在10℃时溶解在0.7ml纯水中，滴加30ml丙酮，搅拌半个小时后卡前列素氨丁三醇晶体析出，冷至0℃搅拌2个小时，然后过滤收集晶体，置真空干燥箱中干燥，得卡前列素氨丁三醇的白色晶体1.12g。其X-射线粉末衍射图同图1，差示扫描量热图(DSC)同图2，红外图谱同图3。
实施例7
卡前列素氨丁三醇晶体的制备7
将5g卡前列素酸在30℃溶于800ml乙醚中，升温至35℃时缓慢滴加1.6g氨基丁三醇和5ml纯水的溶液，滴毕升温至回流10分钟后缓慢降至室温，析出白色粉末状固体。抽滤，得到的固体置真空干燥箱中干燥，得卡前列素氨丁三醇的白色晶体5.8g。其X-射线粉末衍射图同图1，差示扫描量热图(DSC)同图2，红外图谱同图3。
实施例8
卡前列素氨丁三醇晶体的制备8
将5g卡前列素酸在30℃溶于800ml乙醚中，升温至35℃时缓慢滴加1.6g氨基丁三醇和5ml纯水的溶液，滴毕升温至回流10分钟后缓慢降至室温，析出白色粉末状固体5.8g。抽滤，得到的固体在10℃溶解在3.2ml纯水中，滴加128ml丙酮，搅拌半个小时后卡前列素氨丁三醇晶体析出，冷至0℃搅拌2个小时，然后过滤收集晶体，置真空干燥箱中干燥，得卡前列素氨丁三醇的白色晶体5.3g。其X-射线粉末衍射图同图1，差示扫描量热图(DSC)同图2，红外图谱同图3。
比较例1
无定型态卡前列素氨丁三醇的制备
将1g卡前列素酸在60℃溶于100ml乙腈中，升温至65℃时缓慢滴加0.32g氨基丁三醇和0.5ml纯水的溶液，滴毕升温至回流10分钟，之后用冰水迅速冷却得到粘稠状固体1.2g。
实施例9
纯度和稳定性测试
在本实施例中，对比较例和实施例所得样品的纯度和稳定性进行比较，方法如下：
分别取比较例1、实施例2和实施例4的样品，密闭置于25℃保温放置7天，然后分析样品的杂质含量。
结果见下表：
Figure BSA00000199039900101
由表中数据可见，卡前列素氨丁三醇晶体具有更高的纯度，而且长时间放置的情况下具有优异的稳定性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (19)

1.一种如式Ⅰ所示的卡前列素氨丁三醇的晶体，其特征在于，所述晶体在X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰：6.6±0.2°、9.9±0.2°、18.5±0.2°和20.1±0.2°，
Figure FSA00000199039800011
2.如权利要求1所述的卡前列素氨丁三醇的晶体，其特征在于，所述晶体在X射线衍射图谱中的下述2θ角还有特征峰：19.3±0.2°、19.5±0.2°、19.9±0.2°和21.6±0.2°。
3.如权利要求1或2所述的卡前列素氨丁三醇的晶体，其特征在于，所述晶体在X射线衍射图谱中的下述2θ角还有特征峰：13.3±0.2°、15.8±0.2°、16.7±0.2°、17.7±0.2°、18.1±0.2°、20.8±0.2°、21.1±0.2°、26.9±0.2°、27.6±0.2°、33.8±0.2°和40.8±0.2°。
4.如权利要求1所述的卡前列素氨丁三醇的晶体，其特征在于，差示扫描量热图(DSC)显示在103.97±5℃有最大峰值。
5.如权利要求1所述的卡前列素氨丁三醇的晶体，其特征在于，所述晶体有如图3所示的红外光谱。
6.一种如权利要求1-5任一所述的卡前列素氨丁三醇晶体的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
a.将如式II所示的卡前列素酸溶解在溶剂(i)中，获得溶液1；
b.将如式III所示的氨基丁三醇的水溶液滴加到溶液1中，得到如权利要求1-5任一所述的卡前列素氨丁三醇晶体；
Figure FSA00000199039800012
Figure FSA00000199039800021
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的溶剂(i)选自下述中的至少一种：乙腈，丙酮，乙醚，C1-4直链或支链的醇。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤a中的溶解温度为0℃至100℃。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤a中溶剂(i)的用量为1000∶1至1∶1(ml溶剂/g卡前列素酸)。
10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤b中所述滴加氨基丁三醇的水溶液到溶液1中时，温度为20℃至100℃。
11.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤b中所加氨基丁三醇和卡前列素酸的摩尔比为0.8∶1至1.2∶1。
12.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤b中加入的水量为0.01∶1至10∶1(ml水/g卡前列素酸)。
13.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤b中氨基丁三醇的水溶液滴加到溶液1中后，搅拌回流10分钟，缓慢冷却，析出如权利要求1-5任一所述的卡前列素氨丁三醇晶体。
14.如权利要求6-13任一所述的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
a.将如式II所示的卡前列素酸溶解在溶剂(i)中，获得溶液1；
b.将如式III所示的氨基丁三醇的水溶液滴加到溶液1中，得到卡前列素氨丁三醇晶体；
c.将得到的晶体溶解在水中，得到溶液2；和
d.将丙酮滴加到溶液2中，得到如权利要求1-5任一所述的卡前列素氨丁三醇晶体。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，步骤c和d的操作温度在-30℃至30℃。
16.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，步骤c中所加水的量为0.1∶1至10∶1(ml水/g卡前列素氨丁三醇)。
17.如权利要求14所述的制备方法，其中步骤d中所加丙酮的量为1∶1至100∶1(ml丙酮/g卡前列素氨丁三醇)。
18.一种药物组合物，其特征在于，它含有权利要求1-5任一所述的卡前列素氨丁三醇晶体和药学上可接受的载体。
19.如权利要求1-5任一所述的卡前列素氨丁三醇晶体的用途，其特征在于，用于制备预防和治疗产后出血和早期、中期妊娠流产及人工流产药物。
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