CN102335408A - 治疗过敏性鼻炎的桂枝汤制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种桂枝汤制剂的制备工艺，使其在临床上用于过敏性鼻炎的治疗和预防。它是将芍药和甘草粉碎成大于100目的微粉，以增加药物的释放速度和释放量，使生物利用度提高；生姜采用水蒸气蒸馏提取挥发油，最大限度地保留药效成分，且制备的过程是在密闭的条件下进行，不易被微生物污染；另外在本发明的制备过程中，分别将浸膏制成浸膏干粉，浸膏干粉性能稳定，不需要在冷库中储存，成本相对降低，且更易于后续的混合均匀；药液采用乙醇沉降的方法，可有效将药液中的多糖、粘液质和蛋白质等杂质除去，便于后续的制备过程如填充或压片的操作，且在储存的过程中不宜吸潮，而保证药品的质量。

Description

治疗过敏性鼻炎的桂枝汤制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种桂枝汤制剂的制备工艺，使其在临床上用于过敏性鼻炎的治疗和预防。

背景技术

桂枝汤源于汉代《伤寒论》，该方用药精当，配伍巧妙，为张仲景群方之魁，是治太阳中风表虚证的代表方。桂枝汤中桂枝与芍药等量合用，一治卫强，一治营弱，散中有收，汗中寓补，使表邪得解，营卫调和。生姜辛散止呕，且助桂枝；大枣味甘益阴和营，以助芍药；炙甘草调和诸药。五药中属桂枝的作用最为玄妙。综观本方，虽只有五味药，但结构严谨，发中有补，散中有收，邪正兼顾，阴阳平调，为其在内科中的应用埋下了伏笔。故柯琴在《伤寒附翼》中赞桂枝汤道：“为仲景群方之冠，乃滋阴和阳，调和营卫，解肌发汗之总方也。”总之，鉴于其调和营卫、阴阳、气血的作用，被仲景及后世医家广泛应用，不仅应用于外感疾病，而且加减应用于内伤杂病，并在其主治范围上不断扩充，实在令人叹为观止。因此深入研究、开发并挖掘其理论及临床价值是十分必要的。

过敏性鼻炎是常见病、多发病，在全世界范围内，过敏性鼻炎的发病率大约在20％-25％，并且有逐渐增多的趋势，过敏性鼻炎的患病与社会环境、生活方式有关，发达国家的患病率明显高于发展中国家。另外有一项国际调查显示，在发展中国家，青少年季节性过敏性鼻炎的发病率高达50％，最新流行病学调查证实过敏性鼻炎非常常见，并且常伴发哮喘，在21世纪必须考虑过敏性鼻炎是影响全球健康的重要因素。美国卫生协会统计，过敏性鼻炎是最常见的过敏性疾病，过敏性疾病的患者大约四千万，其中过敏性鼻炎患者约为两千万至三千万人，其发病率大约为15％-20％，约占所有门诊病患的3％。依据统计，患有花粉症的病人，丹麦1.1％，英国威尔斯2.0％，澳大利亚8.6％。在中国大陆，初步沽计患有过敏性鼻炎约有2000万人。

近年来，随着临床研究的深入，市场上出现了一些治疗过敏性鼻炎的药物，现有的药物治标不治本，有些药物使用价格昂贵的激素类成分，有些药物在使用过程中由于疗效不确切而中断使用。

有鉴于此，本发明人研制一种疗效确切，作用迅速，质量稳定的治疗过敏性鼻炎药物，以满足广大患者的需求。通过现代制剂工艺，将经典方剂桂枝汤提取挥发油后，煎煮过滤、滤液浓缩醇沉再浓缩成流浸膏，再将挥发油与流浸膏混匀后制成现代制剂。经药理实验证明，该发明对过敏性鼻炎具有确切的疗效，使用过程中未见任何不良反应，病人乐于接受。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的桂枝汤制剂的制备工艺，使桂枝汤制剂在临床上用于过敏性鼻炎的治疗和预防。本发明是这样构成的：

桂枝汤制剂的处方组成为：

桂枝300g    芍药300g    生姜300g    大枣300g    甘草200g

将部分芍药、甘草粉碎成大于100目的微粉，生姜用水蒸气蒸馏，收集挥发油。提取挥发油后的药液和药渣，与桂枝、大枣以及剩余的芍药、甘草加5-15倍量水煎煮两次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状，加入乙醇使乙醇浓度为65％，放置24小时后，取上清液，回收乙醇，浓缩成浸膏，采用真空干燥或喷雾干燥法干燥，再粉碎成60目以上的浸膏干粉；加入上述的芍药微粉、甘草微粉及适量辅料和生姜挥发油，混匀后可以制成不同的制剂。

所述的制剂为所有制剂，包括：片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、口服液体制剂、糖浆剂等。

与现有的技术相比，本发明将芍药和甘草粉碎成大于100目的微粉，以增加药物的释放速度和释放量，使生物利用度提高；生姜采用水蒸气蒸馏提取挥发油，最大限度地保留药效成分，且制备的过程是在密闭的条件下进行，不易被微生物污染；另外在本发明的制备过程中，分别将浸膏制成浸膏干粉，浸膏干粉性能稳定，不需要在冷库中储存，成本相对降低，且更易于后续的混合均匀；药液采用乙醇沉降的方法，可有效将药液中的多糖、粘液质和蛋白质等杂质除去，便于后续的制备过程如填充或压片的操作，且在储存的过程中不宜吸潮，而保证药品的质量。

本发明其特征在于：临床上用于过敏性鼻炎的治疗和预防。

利用本发明生产的药物的药理药效：

桂枝汤片对过敏性鼻炎的治疗作用：

一.实验材料

1.药品与试剂

桂枝汤片：黑龙江中医药大学中医药研究院自制

辛芩颗粒：浙江普洛康浴天然药物有限公司

卵清蛋白(Ovalbumin，OVA)：美国Sigma公司

鼠IgE ELISE试剂盒：美国MI公司

NOS试剂盒：南京建成生物工程研究所

2.仪器设备

挠鼻次数计数器，深冻冰箱，匀浆机，低温台式高速离心机，INCO5PR-22低速冷冻离心机，自动酶标免疫检测仪

二.实验方法

1.实验动物

清洁级健康雄性豚鼠48只，体重400-450g。购于黑龙江中医药大学动物实验中心。在温度23±2℃，相对湿度50±10％的环境条件下，自由饮水，固体饲料饲养1周后使用。

2.动物模型

全身致敏：每只豚鼠以卵清蛋白(OVA)1mg、AL(OH)₃10mg、生理盐水1ml混合后腹腔注射，进行初次致敏。空白对照组豚鼠腹腔注射AL(OH)₃10mg及生理盐水1ml(次/只)。初次致敏后第10天重复一次，强化致敏。局部抗原攻击：初次致敏第14天开始，每只豚鼠每天均给予5％OVAμg滴鼻，每次每侧10μl，连续7天。

3.分组及给药

将40只AR豚鼠随机分为模型组、桂枝汤片高剂量组、桂枝汤片中剂量组、桂枝汤片低剂量组和辛芩颗粒对照组，每组8只。另设空白对照组豚鼠8只。

AR豚鼠于局部抗原攻击当日开始给药。桂枝汤片高剂量组2g/kg、桂枝汤片中剂量组1g/kg、桂枝汤片低剂量组0.5g/kg和辛芩颗粒对照组5g/kg，空白对照组与模型组灌服同等容积的生理盐水。每日一次，连续7天。

4.观察指标

①AR豚鼠末次鼻腔激发后，立即观察鼻部症状体征30分钟。记录豚鼠鼻分泌量、喷嚏及搔鼻次数，采用叠加量化计分法进行计分。即鼻痒：无挠鼻为0分，轻度挠鼻为1分，频繁挠鼻为2分，挠鼻不止为3分；喷嚏：30分钟内无喷嚏为0分，打喷嚏1-3个为1分，4-10个为2分，＞11个为3分；鼻涕：无鼻涕为0分，流至前鼻孔为1分，超出前鼻孔为2分，涕流满面为3分。

②行为学观察结束后，用3％无巴比妥(20ml/kg)腹腔注射麻醉豚鼠，腹主动脉采集全血，置于室温放置4h后，3000r/分钟离心获得血清，分别进行组胺、IgE和NOS的含量检测，测定前保存于-56℃冰箱中。

③采集全血后将豚鼠处死，剥除上颌骨部皮肤并将上颌骨从颅骨中游离出来，沿鼻中线切开，暴露鼻中隔及双侧鼻腔，将鼻中隔前中段剪下，固定于10％中性甲醛液中，石蜡包埋，切片。分别作HE和甲苯胺蓝染色，光镜下每张切片观察10个(10×40)视野，分别计数Eos。

三.实验结果

①对AR豚鼠行为学的影响：如表1所示，模型组豚鼠出现大量清涕、频繁喷嚏、剧烈挠鼻等典型AR症状，说明造模成功。桂枝汤片高、中剂量组症状积分明显低于模型组(P＜0.01)，与辛芩颗粒对照组相当；桂枝汤片低剂量组症状积分低于模型组(P＜0.05)。

表1.对AR豚鼠行为学的影响

注：△△与模型组比较P＜0.01；△与模型组比较P＜0.05

②对AR豚鼠血清组胺和IgE含量的影响：如表2所示，模型组AR豚鼠血清组胺和IgE含量明显高于空白对照组(P＜0.01)，桂枝汤片高、中剂量组AR豚鼠血清组胺和IgE含量明显低于模型组(P＜0.01，P＜0.05)，桂枝汤片低剂量组与模型组比较，差异无显著意义。

表2.对血清组胺、IgE含量的影响

注：△△与模型组比较P＜0.01；△与模型组比较P＜0.05

对AR豚鼠血清NOE酶活力的影响：如表3，模型组AR豚鼠血清NOS酶活力明显高于空白对照组(P＜0.01)，桂枝汤片各剂量组AR豚鼠血清NOS酶活力明显低于模型组(P＜0.01，P＜0.05)。桂枝汤片高、中剂量组AR豚鼠血清NOS酶活力与辛芩颗粒组相当。

表3.NOS酶活力的影响

注：△△与模型组比较P＜0.01；△与模型组比较P＜0.05

③对AR豚鼠鼻分泌物和鼻粘膜中Eos数的影响：如表4所示，模型组AR豚鼠鼻分泌物与鼻粘膜中的Eos数明显高于空白对照组(P＜0.01)，桂枝汤片各组明显低于模型组(P＜0.01)，桂枝汤片高剂量组与辛芩颗粒组比较差异有意义(P＜0.05)。

表4.对AR豚鼠鼻分泌物和鼻粘膜中Eos数的影响

注：△与模型组比较P＜0.01；□与模型组比较P＜0.05

四.结论

桂枝汤片具有减少AR豚鼠鼻分泌物、保护鼻粘膜组织、抗过敏及抗炎等作用，能够治疗过敏性鼻炎。其抗过敏作用的机理可能与其降低血清IgE含量，抑制组胺的释放有密切相关。抗炎作用的机理可能与其降低AR豚鼠NOS酶活性，降低血清炎性物质的含量，减少炎性介质的释放有关。

本发明的实施例

实施例1

桂枝300g    芍药300g    生姜300g    大枣300g    甘草200g

分别将芍药300g、甘草100g粉碎成200目的微粉。生姜用水蒸气蒸馏，收集挥发油，备用；提取挥发油后的药液和药渣，与桂枝、大枣以及剩余的芍药、甘草加5-15倍量水煎煮两次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩成浸膏，采用真空干燥或喷雾干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；加入上述的芍药微粉、甘草微粉及生姜挥发油和适量辅料，混匀后灌入胶囊，制成胶囊剂。

实施例2

桂枝300g    芍药300g    生姜300g    大枣300g    甘草200g

分别将芍药200g、甘草100g粉碎成200目的微粉。生姜用水蒸气蒸馏，收集挥发油，备用；提取挥发油后的药液和药渣，与桂枝、大枣以及剩余的芍药、甘草加5-15倍量水煎煮两次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩成浸膏，采用真空干燥或喷雾干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；加入上述的芍药微粉、甘草微粉及生姜挥发油和适量辅料，混匀，制丸，干燥，喷入生姜挥发油，闷润20分钟，制成丸剂。

实施例3

桂枝300g    芍药300g    生姜300g    大枣300g    甘草200g

分别将芍药300g、甘草100g粉碎成200目的微粉。生姜用水蒸气蒸馏，收集挥发油，备用；提取挥发油后的药液和药渣，与桂枝、大枣以及剩余的芍药、甘草加5-15倍量水煎煮两次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状，加入乙醇使乙醇浓度为65％，放置24小时后，取上清液，回收乙醇，浓缩成浸膏，采用真空干燥或喷雾干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；加入上述的芍药微粉、甘草微粉及适量辅料，混匀，制粒，喷入生姜挥发油闷润20分钟，压片，制成片剂。

实施例4

桂枝300g    芍药300g    生姜300g    大枣300g    甘草200g

芍药100g、甘草100g粉碎成200目的微粉。生姜用水蒸气蒸馏，收集挥发油，备用；提取挥发油后的药液和药渣，与桂枝、大枣以及剩余的芍药、甘草加5-15倍量水煎煮两次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状，加入乙醇使乙醇浓度为65％，放置24小时后，取上清液，回收乙醇，浓缩成浸膏，采用真空干燥或喷雾干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；加入上述的芍药微粉、甘草微粉及适量辅料，混匀，制粒，喷入生姜挥发油闷润20分钟，分剂量，制成颗粒剂。

Claims (5)

1.一种桂枝汤制剂的制备工艺，桂枝汤制剂的配方是：桂枝300g、芍药300g、生姜300g、大枣300g、甘草200g，其特征在于：将部分芍药、甘草粉碎成大于100目的微粉，生姜用水蒸气蒸馏，收集挥发油。提取挥发油后的药液和药渣，与桂枝、大枣以及剩余的芍药、甘草加5-15倍量水煎煮两次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩成浸膏，采用真空干燥或喷雾干燥法干燥，再粉碎成60目以上的浸膏干粉；加入上述的芍药微粉、甘草微粉和适量辅料及生姜挥发油，混匀，制成不同的制剂。

2.一种桂枝汤制剂的制备工艺，桂枝汤制剂的配方是：桂枝300g、芍药300g、生姜300g、大枣300g、甘草200g，其特征在于：将部分芍药、甘草粉碎成大于100目的微粉，生姜用水蒸气蒸馏，收集挥发油。提取挥发油后的药液和药渣，与桂枝、大枣以及剩余的芍药、甘草加5-15倍量水煎煮两次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状，加入乙醇使乙醇浓度为65％，放置24小时后，取上清液，回收乙醇，浓缩成浸膏，采用真空干燥或喷雾干燥法干燥，再粉碎成60目以上的浸膏干粉；加入上述的芍药微粉、甘草微粉和适量辅料，混匀，制粒，喷入生姜挥发油，闷润20分钟，再按不同的方法制成不同的制剂。

3.根据权利要求1或2所述的桂枝汤制剂的制备工艺，其特征在于：临床上用于过敏性鼻炎的治疗和预防。

4.根据权利要求1或2所述的桂枝汤制剂的制备工艺，其特征在于所使用的药用辅料选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素中的一种或几种。

5.根据权利要求1或2所述的桂枝汤制剂的制备方法，其特征在于，所述的药物制剂包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、口服液体制剂、糖浆剂等。