CN102335164B - 5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物在制备防治高尿酸血症和痛风药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域,具体公开了5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物在制备防治高尿酸血症和痛风药物中的用途。本发明还提供一种防治高尿酸血症和痛风的胶囊和缓释片。本发明发现5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物具有很强的抗痛风作用,小剂量即可以明显降低高尿酸血症小鼠血清尿酸水平,活性与别嘌呤醇相当,毒副作用小,安全性高于目前临床上使用的抗痛风药物秋水仙碱、别嘌呤醇和苯磺唑酮,可以用于制备防治高尿酸血症和痛风的药物,具有广泛的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,具体涉及5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物在制备药物中的用途。
背景技术
痛风(gout)是一种由于嘌呤代谢紊乱产生过多尿酸及(或)尿酸排泄减少,并在体内蓄积沉淀所致的一组代谢性疾病。尿酸是人类嘌呤代谢的产物,高尿酸血症是痛风的主要生化基础。目前治疗痛风和高尿酸血症的药物非常有限,主要是别嘌呤醇、苯溴马隆和秋水仙碱等,这些药物副作用大,病人常常不能耐受,在一定程度上限制了其使用。因此,寻找新型的高效低毒的抗痛风和高尿酸血症药物依然是目前药学研究的一个热点。
黄嘌呤氧化酶是尿酸生成的关键酶,体内黄嘌呤氧化酶活性异常增高是形成高尿酸血症的主要机制之一。因而,近年国内外学者以黄嘌呤氧化酶为作用靶点进行了广泛的研究,发现了许多活性的化合物,根据其结构大致有嘌呤类似物(如8-azaadenine、8-phenylhypoxanthine等)、非嘌呤类似物(如噻唑羧酸衍生物TEI-6720、芳基吡唑衍生物Y-700等)和其他类(如黄酮类、蒽醌类等)。其中黄酮类化合物作为一类天然产物备受关注,发现槲皮素、桑黄素、杨梅黄酮、山奈酚、黄芩素、葛根素、木犀草素、大豆黄酮苷等均具有黄嘌呤氧化酶抑制活性,且槲皮素、桑黄素、杨梅黄酮、山奈酚、葛根素50、100mg/kg灌胃给药明显降低氧嗪酸钾所致高尿酸血症小鼠的血尿酸水平,然而,与黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇相比,体内降低高尿酸血症的活性较低。
发明内容
本发明的发明目的是提供5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物用于制备防治高尿酸血症和痛风药物的用途,5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物可明显降低血尿酸水平,活性高,毒副作用低。
本发明所述5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物,结构如式Ⅰ所示,
式Ⅰ中,R1为-H、-CH3、-COCH3或葡萄糖醛酸;R2为-H、-CH3或-COCH3。所述葡萄糖醛酸结构式如下:
当R1为葡萄糖醛酸,R2为H,对应化合物为灯盏花乙素;
当R1与R2均为H,对应化合物为5,6,7,4’-四羟基黄酮;
当R1与R2均为-CH3,对应化合物为5,6,7,4’-四甲氧基黄酮;
当R1与R2均为-COCH3,对应化合物为4’,5,6,7-四乙酰氧基黄酮;
当R1为H,R2为-COCH3,对应化合物为7-羟基-4’,5,6-三乙酰氧基黄酮;
当R1为葡萄糖醛酸,R2为-CH3,对应化合物为4’,5,6-三甲氧基灯盏花乙素。
为了简化,在本发明的说明书中,式Ⅰ所示化合物,其中R1为-H、-CH3、-COCH3或葡萄糖醛酸,R2为-H、-CH3或-COCH3,也称为5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物,或简称式Ⅰ所示化合物,三者含义相同。
本发明还提供一种防治高尿酸血症和痛风的药物制剂,由式Ⅰ所示化合 物和药学上可接受的辅料组成。
本发明还提供一种防治高尿酸血症和痛风的胶囊剂,其内容物组成为:
式Ⅰ所示化合物 20~100重量份
分散剂 100~1000重量份。
作为优选,所述分散剂为大豆油、玉米油、花生油、亚麻油、鱼油、月见草油、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸(DHA)与二十碳五烯酸(EPA)中的任意一种。
更优选地,所述胶囊的囊壳组成为:
明胶 60重量份
甘油 20重量份
对羟基苯甲酸乙酯 0.01~0.3重量份。
本发明还提供一种防治高尿酸血症和痛风的缓释片,其组成为:
式Ⅰ所示化合物 20~100重量份
骨架剂 100~1000重量份
填充剂 30~2000重量份
硬脂酸镁 1~5重量份。
作为优选,所述骨架剂为羟丙基甲基纤维素、硬脂酸、乙基纤维素、蜂蜡中的任意一种或两种以上的混合物。
作为优选,所述填充剂为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶中的任意一种或两种以上的混合物。
经过大量试验发明人发现,5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物不但具有已经报道的广泛的药理作用,如清除自由基、抗氧化、抗血栓、抗肿瘤、消炎抗菌等,还具有增加脑、冠状血管血流量,降低血管阻力,抗血小板聚集、红细胞凝聚,降低血液粘稠度等作用药理作用以及降低高尿酸动物血清尿酸水平的作用。
对氧嗪酸钾诱导高尿酸血症小鼠进行动物试验发现,5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物具有很强的抗痛风作用,5mg/kg(17.5μmol/kg)剂量即可以明显降低高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的作用,使动物模型小鼠的高血尿酸水平恢复到正常水平,其活性与目前防治高尿酸血症药物别嘌呤醇相当。
进一步研究发现,5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物具有一定的黄嘌呤氧化酶抑制活性,提示5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物可能是通过抑制黄嘌呤氧化酶活力的作用来降低高尿酸动物血清尿酸水平。
安全性试验表明,5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物毒副作用低,小鼠灌胃给药的最大耐受量为10g/kg(35mmol/kg),显示出高效、低毒的特点,作为抗痛风药物,显示出重大的开发应用前景。
具体实施方式
本发明公开了5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物用于制备防治高尿酸血症和痛风药物的用途,本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明的产品及应用已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例,进一步阐述本发明:
实施例1:5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物对高尿酸血症小鼠的影响
健康雄性昆明种小鼠,体重18-22g,由昆明医学院实验动物中心提供(实验动物生产许可证号:SCXK(滇)2005-0008)。饲养条件:室温为22±2℃,相对湿度45~55%。
式Ⅰ中,R1为-H、-CH3、-COCH3或葡萄糖醛酸;R2为-H、-CH3或-COCH3。
其中,当R1=葡萄糖醛酸Gluconic acid,R2=H,对应化合物为灯盏花乙素,编号为DZHS-001;
当R1=R2=H,对应化合物为5,6,7,4’-四羟基黄酮,编号为DZHS-002;
当R1=R2=-CH3,对应化合物为5,6,7,4’-四甲氧基黄酮,编号为DZHS-004;
当R1=R2=-COCH3,对应化合物为4’,5,6,7-四乙酰氧基黄酮,编号为DZHS-006;
当R1=H,R2=-COCH3,对应化合物为7-羟基-4’,5,6-三乙酰氧基黄酮,编号为DZHS-007;
当R1=葡萄糖醛酸Gluconic acid,R2=-CH3,对应化合物为4’,5,6-三甲氧基灯盏花乙素,编号为DZHS-008。
80只昆明种小鼠随机分为正常对照组、高尿酸血症模型组、5,6,7,4’-四羟基黄酮(DZHS-002)、灯盏花乙素(DZHS-001)、4’,5,6,7-四甲氧基黄酮(DZHS-004)、4’,5,6,7-四乙酰氧基黄酮(DZHS-006)、7-羟基-4’,5,6-三乙酰氧基黄酮(DZHS-007)、4’,5,6-三甲氧基灯盏花乙素(DZHS-008)组,每组10只。
受试化合物用0.5%羧甲基纤维素钠(0.5%CMC-Na)配制成混悬液,按5mg/kg灌胃给药,每天2次,共5天。
选用尿酸酶抑制剂氧嗪酸为化学诱导剂,抑制尿酸酶活性,造成高尿酸血症。动物在取血样前2h用氧嗪酸钾盐(Sigma公司产品)按400mg/kg剂量腹 腔注射小鼠,正常对照组则注射等体积0.5%CMC-Na溶液,1h后灌胃给予末次剂量的受试化合物,2h后拔眼采血,3000rpm离心5min,取血清,采用酶比色法(中生北控生物科技股份有限公司试剂盒)测定血清尿酸水平。
结果表明,腹腔注射氧嗪酸钾后动物血清尿酸水平显著升高,与正常对照组相比,有显著性差异,提示模型成功。
表1受试化合物灌胃给药对高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的影响
注:x±s,n=10.*P<0.05,**P<0.01,与高尿酸血症模型对照组相比(t-test检验)。
从表1看出,给予受试化合物5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物DZHS-001、DZHS-002、DZHS-004、DZHS-006、DZHS-007和DZHS-008后,血清尿酸水平明显低于模型对照组,差异有统计学意义;各受试化合物之间相比无显著性差异。
实施例2:5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物降低高尿酸血症的量效关系研究
为了评价5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物降低高尿酸血症的量效关系,本实验选取5,6,7,4’-四羟基黄酮(DZHS-002)和灯盏花乙素(DZHS-001)进行量效关系研究,具体方法如下:
健康雄性昆明种小鼠110只,体重18-22g,由昆明医学院实验动物中心提供(实验动物生产许可证号:SCXK(滇)2005-2008)。动物随机分为正常对照组、高尿酸血症模型组、5,6,7,4’-四羟基黄酮2.5、5、10剂量组、灯盏花乙素2.5、5、10剂量组和别嘌呤醇2.38mg/kg 3.13mg/kg阳性对照组,每组10只。受试化合物用0.5%羧甲基纤维素钠(0.5%CMC-Na)配制成混悬液,灌胃给药,每天2次,共5天。
高尿酸血症造型方法同前,即小鼠在取血样前2h腹腔注射400mg/kg氧嗪酸钾盐造成高尿酸血症,正常对照组则注射等体积0.5%CMC-Na溶液,1h后灌胃给予末次剂量的受试化合物,2h后拔眼采血,3000rpm离心5min,取血清,采用酶比色法(中生北控生物科技股份有限公司试剂盒)测定血清尿酸水平。
结果表明,腹腔注射氧嗪酸钾后动物血清尿酸水平显著升高,与正常对照组相比,有显著性差异,提示模型成功。给予5,6,7,4’-四羟基黄酮、灯盏花乙素后,血清尿酸水平明显低于模型对照组,且呈现剂量依赖性,与模型对照组相比差异有统计学意义;此外,5,6,7,4’-四羟基黄酮5mg/kg剂量组与等摩尔剂量的别嘌醇组相比,差异无统计学意义,提示5,6,7,4’-四羟基黄酮能降低高尿酸血症小鼠血清尿酸水平,效价与等摩尔剂量的别嘌醇相当,见表2。
表2:5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物灌胃给药对氧嗪酸钾诱导高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的影响
注:x±s,n=10.*P<0.05,**P<0.01,与高尿酸血症模型对照组相比(t-test检验)。
实施例3:5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物体外对黄嘌呤氧化酶的影响
为了评价5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物对黄嘌呤氧化酶的影响,本实验选取5,6,7,4’-四羟基黄酮(DZHS-002)和灯盏花乙素(DZHS-001)研究体外对黄嘌呤氧化酶的影响,具体方法如下:
黄嘌呤氧化酶(EC 1.1.3.22)为Sigma公司产品,用PBS配制成适宜浓度备用。5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物用PBS配制成系列浓度备用,DMSO助溶。黄嘌呤氧化酶测定试剂盒为南京建成生物工程研究所产品。
系列浓度的5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物溶液与黄嘌呤氧化酶在37℃孵育30min后,用黄嘌呤氧化酶测定试剂盒测定黄嘌呤氧化酶的活性,结果见表3。
表3、5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物对黄嘌呤氧化酶的影响(x±s,n=4)
组别 | 浓度(mmol/L) | 抑制率(%) |
DZHS-002 | 5.0×10-9 | 36.3±6.7 |
5.0×10-8 | 48.4±8.2 | |
5.0×10-7 | 66.1±9.5 | |
5.0×10-6 | 65.7±8.8 | |
5.0×10-5 | 85.3±10.6 | |
5.0×10-4 | 95.4±12.1 | |
DZHS-001 | 5.0×10-9 | 22.8±5.3 |
5.0×10-8 | 39.3±6.8 |
[0071]
5.0×10-7 | 52.8±8.9 | |
5.0×10-6 | 60.7±9.5 | |
5.0×10-5 | 76.4±10.2 | |
5.0×10-4 | 84.5±9.8 |
结果表明,5,6,7,4’-四羟基黄酮有一定的抑制黄嘌呤氧化酶活力的作用。
实施例4:5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物的初步毒性和安全性研究
选择健康的ICR小鼠20只,雄雌各半,体重18-22g,给药前动物禁食约12小时,5,6,7,4’-四羟基黄酮用0.5%羧甲基纤维素钠配制成混悬液,按最大浓度、最大体积一次灌胃给药40ml/kg,最终给药剂量为10g/kg,给药后连续观察14天记录动物中毒和死亡情况。
灌胃给药后,动物未出现明显的异常反应,14天连续观察,未见动物出现任何中毒反应,活动自如,进食饮水和大小便均正常,体重正常增长,一般情况良好。20只动物无一死亡,处死动物后尸检,各脏器未见肉眼可见的病理改变,测得DZHS-002小鼠灌胃给药的最大耐受量大于10g/kg(35.0mmol/kg),DZHS-002毒性远远小于别嘌呤醇(小鼠灌胃给药LD50=700mg/kg,相当于5.14mmol/kg)。
实施例5:5,6,7,4’-四羟基黄酮软胶囊的制备
处方(1000粒):
内容物:
5,6,7,4’-四羟基黄酮 30g
大豆油 100g
囊壳:
明胶 60g
甘油 20g
水 适量
对羟基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯) 0.12g
制法:取5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物,加至大豆油中,搅拌使其完全溶解,压制软胶囊,干燥,制成1000粒,即得规格为30mg的产品。
实施例6:灯盏花乙素软胶囊的制备
处方(1000粒):
内容物:
灯盏花乙素 200g
玉米油 200g
囊壳:
明胶 60g
甘油 20g
水 适量
对羟基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯) 0.02g
制法:取5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物,加至玉米油中,搅拌使其完全溶解,压制软胶囊,干燥,制成1000粒,即得规格为200mg的产品。
实施例7:5,6,7,4’-四甲氧基黄酮软胶囊的制备
处方(1000粒):
内容物:
5,6,7,4’-四甲氧基黄酮 50g
α-亚麻酸 1000g
囊壳:
明胶 60g
甘油 20g
水 适量
对羟基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯) 0.2g
制法:取5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物,加至花生油中,搅拌使其完全溶解,压制软胶囊,干燥,制成1000粒,即得规格为50mg的产品。
实施例8:4’,5,6,7-四乙酰氧基黄酮缓释片的制备
处方(1000片):
4’,5,6,7-四乙酰氧基黄酮 100g
蜂蜡 1000g
乳糖 1500g
预胶化淀粉 400g
硬脂酸镁 5g
制法:将物料分别过100目筛,按处方量称取物料,混合均匀,搅拌制软材,18-24目筛制粒,70℃下通风干燥,压片,包薄膜衣,即得规格为150mg的产品。
实施例9:7-羟基-4’,5,6-三乙酰氧基黄酮缓释片的制备
处方(1000片):
4’,5,6,7-四乙酰氧基黄酮 20g
蜂蜡 100g
乳糖 30g
硬脂酸镁 1g
制法:将物料分别过100目筛,按处方量称取物料,混合均匀,搅拌制软材,18-24目筛制粒,70℃下通风干燥,压片,包薄膜衣,即得规格为200mg的产品。
实施例10:4’,5,6-三甲氧基灯盏花乙素缓释片的制备
处方(1000片):
4’,5,6-三甲氧基灯盏花乙素 20g
蜂蜡 1000g
乳糖 1500g
预胶化淀粉 400g
硬脂酸镁 5g
制法:将物料分别过100目筛,按处方量称取物料,混合均匀,搅拌制软材,18-24目筛制粒,70℃下通风干燥,压片,包薄膜衣,即得规格为20mg的产品。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.如式Ⅰ所示化合物在制备防治高尿酸血症和痛风的药物中的用途,
式Ⅰ中,R1为-H、-CH3、-COCH3或葡萄糖醛酸;R2为-H、-CH3或-COCH3,且R1为葡萄糖醛酸时R2不为-CH3。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述药物由式Ⅰ所示化合物和药学上可接受的辅料组成。
3.根据权利要求2所述的用途,其特征在于,所述药物为胶囊,其内容物组成为:式Ⅰ所示化合物20~100重量份和分散剂100~1000重量份。
4.根据权利要求3所述的用途,其特征在于,所述分散剂为大豆油、玉米油、花生油、亚麻油、鱼油、月见草油、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸与二十碳五烯酸中的任意一种。
5.根据权利要求3或4所述的用途,其特征在于,胶囊囊壳组成为:
明胶 60重量份
甘油 20重量份
对羟基苯甲酸乙酯 0.01~0.3重量份。
6.根据权利要求2所述的用途,其特征在于,所述药物为缓释片,其组成为:
7.根据权利要求6所述的用途,其特征在于,所述骨架剂为羟丙基甲基纤维素、硬脂酸、乙基纤维素、蜂蜡中的任意一种或两种以上的混合物。
8.根据权利要求6所述的用途,其特征在于,所述填充剂为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶中的任意一种或两种以上的混合物。
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