CN101214254B - 芒果苷类化合物的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及芒果苷类化合物防治高尿酸血症和痛风的新用途。通过研究发现：芒果苷类化合物具有很强的抗痛风作用，0.002 mmol/kg(0.78mg/kg)剂量即可以明显降低高尿酸血症小鼠血清尿酸水平，活性高于别嘌呤醇，毒副作用小，小鼠灌胃给药的最大耐受量为47.4 mmol/kg(20g/kg，低于目前临床上使用的抗痛风药物如秋水仙碱、别嘌呤醇和苯磺唑酮等，可以用于制备口服的抗痛风的药物和保健品。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及化合物在防治痛风的疾病方面的新用途。
背景技术
痛风(gout)是一种由于嘌呤代谢紊乱产生过多尿酸及(或)尿酸排泄减少，并在体内蓄积沉淀所致的一组代谢性疾病。尿酸是人类嘌呤代谢的产物，高尿酸血症是痛风的主要生化基础(Hyon K.Choi，David B.Mount，and Anthony M.Reginato.Pathogenesis of Gout.Annals of InternalMedicine.2005，143(7)：499-516)。目前治疗痛风和高尿酸血症的药物非常有限，主要是别嘌呤醇、苯溴马隆和秋水仙碱等，这些药物副作用大，病人常常不能耐受，在一定程度上限制了其使用。因此，寻找新型的高效低毒的抗痛风和高尿酸血症药物依然是目前药学研究的一个热点。
芒果苷类系四羟基吡酮的碳糖苷、属双苯吡酮类化合物，结构式如下，
化合物1(芒果苷，mangiferin)：R1＝Glucose，R2＝H，
化合物2(异芒果苷，isomangiferin)：R1＝H，R2＝Glucose，
化合物3(norathyriol)：R1＝H，R2＝H。
芒果苷主要存在于漆树科植物芒果树的叶(Mangifera indica.L)，扁桃树(Mangiferapersiciformis)的叶、果实、树皮，龙胆科植物东北龙胆(Gentiana manshurica Kitag)，川西獐芽菜(Swertia mussotii Franch)，百合科植物知母(Anemarrhena asphodeloides Bge.)，水龙科植物光石韦[Pyrrosiaclvata(Bak)Chin]，瑞香科树木(Gnidia involucrata)的地上部份，贯叶连翘[St.Johns’wort(H ypericum perforatum L.)]，暴马丁香[Salacia reticulata(SRE)]的根等(李好文，邓家刚，邓静.芒果苷国外研究进展.广西中医学院学报.2003，6(4)：62-66)，可从这些植物提取、分离和纯化得到。现已有报道芒果苷具有镇咳、祛痰、调节免疫、抗炎、镇痛、保肝利胆、抗脂质过氧化、抗病毒、抗菌、抗肿瘤、抗糖尿病等多种药理活性，目前临床上使用的芒果止咳片的主要有效成分为芒果苷(邓家刚，曾春晖.芒果叶及芒果苷30年研究概况.广西中医学院学报.2003，6(2)：5-49； 廖洪利，吴秋业，叶光明，蔡灵芝.芒果苷药理研究进展.天津药学.2005，17(2)：50-52.)。但以上化合物均未见用于治疗痛风和高尿酸血症的报道。
发明内容
本发明目的是提供一种具有活性高、毒副作用低的芒果苷类化合物，用于制备防治高尿酸血症和痛风的药物和保健品的新用途。
经过大量试验我们发现芒果苷、异芒果苷和norathyriol不但具有以上报道的药理作用，而且还具有降低高尿酸动物血清尿酸水平的作用，芒果苷类化合物具有很强的抗痛风作用，1.9μmol/kg剂量即可以明显降低高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的作用，使动物模型小鼠的高血尿酸水平恢复到正常水平，活性高于别嘌呤醇，其机制可能与抑制黄嘌呤氧化酶有关，毒副作用低，小鼠灌胃给药的最大耐受量为47mmol/kg，显示出高效、低毒的特点，作为抗痛风药物，显示出重大的开发应用前景。
具体实施方式
实施例1
芒果苷、异芒果苷和norathyriol对高尿酸血症小鼠的影响
健康雄性昆明种小鼠，体重18-22g，由昆明医学院实验动物中心提供[实验动物生产许可证号：SCXK(滇)2005-2008]。饲养条件：室温为22±2℃，相对湿度60～70％。
50只昆明种小鼠随机分为正常对照组、高尿酸血症模型组、芒果苷、异芒果苷、norathyriol组。受试化合物用0.5％羧甲基纤维素钠(0.5％CMC-Na)配制成混悬液，按3.13mg/kg灌胃给药，每天2次，共5个剂量。
选用尿酸酶抑制剂氧嗪酸为化学诱导剂，抑制尿酸酶活性，造成高尿酸血症。动物在取血样前2h用氧嗪酸钾盐(Sigma公司产品)按400mg/kg剂量腹腔注射小鼠，正常对照组则注射等体积0.5％CMC-Na溶液，1h后灌胃给予末次剂量的受试化合物，2h后拔眼采血，3000rpm离心5min，取血清，采用酶比色法(中生北控生物科技股份有限公司试剂盒)测定血清尿酸水平。
结果表明，腹腔注射氧嗪酸钾后动物血清尿酸水平显著升高，与正常对照组相比，有显著性差异，提示模型成功。给予受试化合物芒果苷、异芒果苷和norathyriol后，血清尿酸水平明显低于模型对照组，差异有统计学意义；各受试化合物之间相比无显著性差异(表1)。
表1：受试化合物灌胃给药对氧嗪酸钾诱导高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的影响
| 组别 | 剂量 | 尿酸(μmol/L) | ||
| (mg/kg) | (μmol/kg) | |||
| 正常组模型组 | 0.5％CMC-Na0.5％CMC-Na | 91.4±30.8143.2±43.8 | ||
| 芒果苷异芒果苷norathyriol | 3.133.133.13 | 7.47.412.0 | 72.5±26.4<sup>**</sup>75.9±25.2<sup>**</sup>60.7±20.3<sup>**</sup> | |
注：x±s，n＝10.*P＜0.05，**P＜0.01，与高尿酸血症模型对照组相比(t-test检验).
实施例2
芒果苷降低高尿酸血症的量效关系研究
健康雄性昆明种小鼠70只，体重18-22g，由昆明医学院实验动物中心提供[实验动物生产许可证号：SCXK(滇)2005-2008]。动物随机分为正常对照组、高尿酸血症模型组、芒果苷0.88、1.56、3.13和6.25mg/kg剂量组和别嘌呤醇(3.13mg/kg)阳性对照组。受试化合物用0.5％羧甲基纤维素钠(0.5％CMC-Na)配制成混悬液，灌胃给药，每天2次，共5个剂量。
高尿酸血症造型方法同前，即小鼠在取血样前2h腹腔注射400mg/kg氧嗪酸钾盐造成高尿酸血症，正常对照组则注射等体积0.5％CMC-Na溶液，1h后灌胃给予末次剂量的受试化合物，2h后拔眼采血，3000rpm离心5min，取血清，采用酶比色法(中生北控生物科技股份有限公司试剂盒)测定血清尿酸水平
表2：芒果苷灌胃给药对氧嗪酸钾诱导高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的影响
| 组别 | 剂量 | 尿酸(μmol/L) | ||
| (mg/kg) | (μmol/kg) | |||
| 正常组模型组 | 0.5％CMC-Na0.5％CMC-Na | 80.7±27.6127.2±21.2 | ||
| 芒果苷别嘌呤醇 | 0.781.563.136.253.13 | 1.93.77.414.823.0 | 93.9±25.7<sup>*</sup>75.7±25.8<sup>**</sup>63.0±17.3<sup>**</sup>26.9±16.6<sup>**</sup>33.2±19.8<sup>**</sup> | |
注：x±s，n＝10.*P＜0.05，**P＜0.01，与高尿酸血症模型对照组相比(t-test检验).
结果表明，腹腔注射氧嗪酸钾后动物血清尿酸水平显著升高，与正常对照组相比，有显著性差异，提示模型成功。给予芒果苷后，血清尿酸水平明显低于模型对照组，且呈现剂量依赖性，与模型对照组相比差异有统计学意义；此外，按等分子比较，与别嘌呤醇等效的芒果苷剂量(14.8μmol/kg)却小于别嘌呤醇所用剂量(23.0μmol/kg)，提示芒果苷降低尿酸的作用不亚于、甚至强于一线抗痛风药别嘌呤醇(表2)。
实施例3芒果苷对黄嘌呤氧化酶的影响
黄嘌呤氧化酶(EC 1.1.3.22)为Sigma公司产品，用PBS配制成适宜浓度备用。芒果苷用PBS配制成系列浓度备用，DMSO助溶。黄嘌呤氧化酶测定试剂盒为南京建成生物工程研究所产品。
系列浓度的芒果苷溶液与黄嘌呤氧化酶在37℃孵育30min后，用黄嘌呤氧化酶测定试剂盒测定黄嘌呤氧化酶的活性，结果表明芒果苷有一定的抑制黄嘌呤氧化酶活力的作用(表3)。
表3：芒果苷对黄嘌呤氧化酶的影响(x±s，n＝4)
| 组别 | 浓度(mmol/L) | 抑制率(％) |
| 芒果苷 | 1.60.160.016 | 49.1±9.245.1±9.840.6±7.5 |
实施例4
芒果苷的初步毒性和安全性研究
选择健康的ICR小鼠20只，雄雌各半，体重18-22g，给药前动物禁食约12小时，芒果苷用0.5％羧甲基纤维素钠配制成混悬液，按最大浓度、最大体积40ml/kg体重灌胃给药，于上午9时和下午4时分别灌胃一次，即为20g/kg/d(47.4mmol/kg)，给药后连续观察14天，记录动物中毒和死亡情况。
灌胃给药后，动物未出现明显的异常反应，14天连续观察，未见动物出现任何中毒反应，活动自如，进食饮水和大小便均正常，体重正常增长，一般情况良好。20只动物无一死亡，处死动物后尸检，各脏器未见肉眼可见的病理改变，测得芒果苷小鼠灌胃给药的最大耐受量大于20g/kg(47.4mmol/kg)，毒性远远小于别嘌呤醇(LD50＝700mg/kg，相当于5.14mmol/kg)。
Claims (1)
1.一类如下结构的芒果苷化合物作为在制备防治高尿酸血症和痛风的药物和保健品中的应用，
其中R1＝Glucose和R2＝H，称芒果苷，mangiferin、或者R1＝H，R2＝Glucose称异芒果苷，isomangiferin、或者R1＝H，R2＝H称norathyriol。
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