CN102333787B - 通过添加矿物和酸处理增加蛋氨酸的溶解度的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及提高蛋氨酸的溶解度的方法。更具体地，本发明涉及增加蛋氨酸的溶解度的方法，其中以适当的比例添加矿物和硫酸以提高蛋氨酸的溶解度，由此克服蛋氨酸在水中的低溶解度的问题。

Description

通过添加矿物和酸处理增加蛋氨酸的溶解度的方法
发明背景
1.发明领域
本发明涉及增加蛋氨酸的溶解度的方法。
2.相关技术的描述
蛋氨酸是身体必需的氨基酸之一并广泛用作动物饲料和食物添加剂以及用于医药产品的药物水溶液和其它原料的组分。蛋氨酸充当胆碱(卵磷脂)和肌酸的前体，并还用作合成半胱氨酸和牛磺酸的原料。另外，其充当硫供体。S-腺苷-蛋氨酸源自L-蛋氨酸且在身体内充当甲基供体，并且它与大脑中各种神经递质的合成有关。还发现蛋氨酸和/或S-腺苷-L-蛋氨酸(SAM)能预防肝脏和动脉中脂肪的累积并对于抑郁症、炎症、肝脏疾病和肌肉疼痛的治疗是有用的(Jeon BR等人，JHepatol.，2001年三月；34(3)：395-401)。
对于蛋氨酸的化学合成，通过5-(β-甲基巯乙基)-乙内酰脲的水解来制备L-蛋氨酸。然而，不利的是化学合成的蛋氨酸以L-型和D-型的混合物形式存在。因此，本发明者开发了用于选择性合成L-蛋氨酸的生物方法，并且他们已经申请了专利(WO 2008/103432)。简称为“两步法”的方法包括发酵制备L-蛋氨酸前体和将L-蛋氨酸前体酶转化为L-蛋氨酸。L-蛋氨酸前体优选包含O-乙酰高丝氨酸和O-琥珀酰高丝氨酸。此外，同时与制备DL-蛋氨酸的常规化学合成相比，两步法具有仅对L-蛋氨酸有选择性和伴随制备有机酸的优点，更具体的是作为有用副产物的琥珀酸或醋酸。在前体的制备过程中，在两步法中获得的L-蛋氨酸包含在微生物发酵的溶液中，并通常以水溶液的形式存在。
对此，水溶液中DL-蛋氨酸或L-蛋氨酸的溶解度通常为约5％(w/v)。当以水溶液形式使用蛋氨酸时，偶尔需要制备高浓度的蛋氨酸水溶液。不利地，由于蛋氨酸的低溶解度而难于制备高浓度的蛋氨酸水溶液。能将高浓度的蛋氨酸水溶液直接用于饲料等，且其体积小于低浓度的蛋氨酸水溶液。此外，容易将高浓度蛋氨酸水溶液用于多种应用中，例如制剂改性和衍生物的制备。
公开了使用矿物或酸处理作为增加蛋氨酸的溶解度的常规方法。第5430164号美国专利公开了使用矿物将DL-蛋氨酸的溶解度增加至高达12％(w/v)。在Dominik Fuchs等人的文章中报道了使用酸处理将DL-蛋氨酸的溶解度增加至18％(w/v)，特别是在pH为2时(DominikFuchs等人，Ind.Eng.Chem.Res.2006，45，6578-6584)。
第5430164号美国专利公开了通过使用矿物螯合DL-蛋氨酸来增加溶解度的方法。DL-蛋氨酸的螯合能通过形成1∶1或1∶2的矿物与DL-蛋氨酸的螯合物来增加L-蛋氨酸的溶解度。然而，该方法的缺点在于高浓度的DL-蛋氨酸的溶解还需要高含量的矿物。特别地，对于制备1L最高浓度为50％的蛋氨酸溶液，需要总计3.5M至3.9M(全部蛋氨酸溶液的39.6％至49.6％)的包含3.35M的硫酸锌和0.167M至0.569M的氯化铁的矿物。相对昂贵的矿物的使用增加了原料成本。因此，应降低矿物的量以在大规模工业化生产中获得经济效益。同时，通过酸处理增加DL-蛋氨酸的溶解度的方法具有产物强酸化的问题。
因此，为解决上述问题，本发明者证实通过添加矿物和添加酸的组合能将蛋氨酸的溶解度最大化至50％且在该情况下与前面使用的方法相比矿物量仅不足15％，由此完成了本发明。
发明概述
本发明的目的是提供使用最小用量的矿物来最大化蛋氨酸的溶解度的方法，并提供了根据所述方法获得的具有增加的蛋氨酸溶解度的蛋氨酸溶液。
发明效果
本发明的方法能使用最小用量的各种矿物制备高浓度的蛋氨酸溶液。因此，能将高浓度的蛋氨酸溶液直接用于饲料等，并且其体积小于低浓度的蛋氨酸溶液。此外，容易将高浓度蛋氨酸溶液用于多种应用，例如制剂改性和衍生物的制备。
附图简述
图1是显示用于将本发明的L-蛋氨酸的溶解度提高至50％的方法的流程图。
优选实施方案的详细描述
为了实现上述目的，本发明一方面提供了用于增加蛋氨酸溶液的溶解度的方法，其包括：
步骤1，向含蛋氨酸的溶液加入含有一种或多种二价金属离子的矿物；以及
步骤2，向步骤1中获得的含蛋氨酸的溶液加入酸。
本发明的另一方面提供了通过上述方法制备的具有增加的蛋氨酸溶解度的高浓度的蛋氨酸溶液。
在下文中，详细描述本发明的组成。
本发明一方面提供了用于增加蛋氨酸溶液的溶解度的方法，其包括：
步骤1，向含蛋氨酸的溶液加入含一种或多种二价金属离子的矿物；以及
步骤2，向步骤1中获得的含蛋氨酸的溶液加入酸。
本发明的技术特征在于与常规方法相比，通过使用二价金属离子螯合以及通过酸处理降低pH的组合来显著降低用于制备高浓度的蛋氨酸溶液的金属离子的使用。
在本发明一个具体实施方案中，含蛋氨酸的溶液可为含DL-蛋氨酸或L-蛋氨酸的溶液。在本发明的另一具体实施方案中，含蛋氨酸的溶液可以是包含通过发酵或酶转化制备的L-蛋氨酸，或通过它的纯化、浓缩或干燥过程制备的L-蛋氨酸浓缩物的溶液，或者是通过再溶解L-蛋氨酸的干粉制得的L-蛋氨酸溶液。对此，L-蛋氨酸的纯度可为10％至100％。在本发明的具体实施方案中，通过WO 2008/013432所述方法，通过微生物菌株的发酵以及酶转化反应制备L-蛋氨酸。在本发明的具体实施方案中，在发酵后通过酶转化反应制备L-蛋氨酸，然后使用流化床制粒机以粉末颗粒的干燥形式回收。粉末颗粒形式的L-蛋氨酸的纯度为约60％。
根据本发明，在通过发酵和酶转化反应制备的含L-蛋氨酸的溶液中，可将L-蛋氨酸的溶解度增加至高达35％。其表明包含通过发酵和酶转化反应制备的L-蛋氨酸的溶液具有除L-蛋氨酸之外的高含量杂质，因此其比纯度为90％或以上的蛋氨酸具有更低的溶解度。因此，当增加蛋氨酸的纯度时，能将蛋氨酸的溶解度从35％增加至50％。在本发明的具体实施方案中，在使用通过纯化由发酵和酶转化反应制得的L-蛋氨酸而制备的纯度为99％或以上的L-蛋氨酸的情况下，发现实验结果与从Sigma购买的纯度为99％的市售L-蛋氨酸相同。
在本发明中，二价金属离子可选自Fe2+、Ca2+、Mg2+、Mn2+、Cu2+和Zn2+，并优选地选自Fe2+、Mn2+和Zn2+。
包含二价金属离子的矿物可为选自硫化铁、硫化锰和硫化锌中的一种或多种，并且更优选的是具有较低的分子量的矿物。可以单独或以其两种或多种混合物的形式使用所述矿物。更优选地，避免使用具有较高分子量的矿物或昂贵的矿物。基于蛋氨酸溶液的总体积，优选以1％至10％，且更优选为2％至8％以及最优选为3％至6％的浓度的矿物量来使用。
在本发明中，优选地，通过向含蛋氨酸的溶液添加酸来进行酸处理，所述添加的酸的浓度为0.01M至0.5M，更优选为0.05M至0.4M且最优选为0.1M。在具体的实例中，使用0.1M。在本发明中，酸可以为硫酸，但不限于此。
在本发明的具体实例中，相对于具有各种杂质的蛋氨酸，使用1.88％至8.43％的矿物，由此制备35％至50％的蛋氨酸溶液(表1)。另外，与单独使用矿物相比，通过使用两种或多种矿物的混合物更能减少矿物的总注入量(参见表1)。根据本发明，为提高蛋氨酸的溶解度，通过加入最小量的矿物，随后进行酸处理能将蛋氨酸在水中的总溶解度最大化至10倍或更高。
本发明的另一方面提供了具有根据上述方法增加的蛋氨酸的溶解度的高浓度的蛋氨酸溶液。
可通过另外的纯化方法纯化蛋氨酸溶液，然后将其制成干粉形式或通过将其溶解于水溶液中制成溶液形式。
与分别进行添加矿物或添加酸的常规方法相比，根据本发明添加矿物随后进行酸处理能精密增加蛋氨酸的溶解度而没有使用过量的矿物和由于添加酸而引起的产品强酸化的问题。因此，制备的蛋氨酸溶液能应用于多种领域，包括动物饲料、食物添加剂、药物以及用于医药产品的其它原料。
在下文中，参考实施例来更详细地描述本发明的组成和效果。然而，这些实施例仅出于例示性的目的，并且本发明不旨在受这些实施例的限制。
实施例1：在使用硫化锰制备12％的蛋氨酸溶液后通过添加酸制备50％的蛋氨酸溶液
通常，已知室温下蛋氨酸在水中的溶解度为约50g/L至55g/L。因此，将2.5g的L-蛋氨酸(99％，Sigma，USA)溶解于50mL的水以制备5％的L-蛋氨酸溶液(50g/L)。当在70℃至80℃下搅拌该溶液时，加入23.5mM的L-蛋氨酸(3.5g)和23.5mM的硫化锰(3.97g)从而制备12％的L-蛋氨酸溶液(120g/L)。计算硫化锰的量以使添加的L-蛋氨酸和硫化锰的摩尔比为1∶1。在完成溶解L-蛋氨酸晶体之后，在室温搅拌下，向12％的L-蛋氨酸溶液加入另外40g的L-蛋氨酸(约40g)。在该过程中，向该L-蛋氨酸溶液加入98％的硫酸(36.8N)以达到0.1M的最终浓度，由此引起放热反应。在放热反应结束后，进行过滤以去除未溶解的残留L-蛋氨酸晶体。在过滤后，通过HPLC测定L-蛋氨酸溶液中的L-蛋氨酸浓度，求得溶液中的L-蛋氨酸浓度为50％(500g/L)。在增加蛋氨酸的溶解度的过程中，通过添加过量的蛋氨酸最终将50ml的最初为5％的蛋氨酸溶液增加至为80ml的50％的蛋氨酸溶液。因此，最终获得80ml的50％的蛋氨酸溶液。
使用DL-蛋氨酸(99％，Sigma，USA)进行相同的实验，从而获得相同的结果。
实施例2：使用硫化锌制备12％的蛋氨酸溶液后通过添加酸制备50％的蛋氨酸溶液
在按照实施例1制备5％的L-蛋氨酸溶液之后，在70℃至80℃，在搅拌下向50ml的该溶液加入23.5mM的L-蛋氨酸(3.5g)。然后，注入23.5mM的硫化锌(6.75g)以使添加的L-蛋氨酸和硫化锌的摩尔比为1∶1，从而制备12％的L-蛋氨酸溶液(120g/L)。在完成溶解L-蛋氨酸晶体后，在室温搅拌下向12％的L-蛋氨酸溶液加入过量的L-蛋氨酸(约40g)。在该过程中，将98％的硫酸(36.8N)加入至该L-蛋氨酸溶液以达到0.1M，由此引起放热反应。在放热反应结束后，进行过滤以去除未溶解的残留L-蛋氨酸，并测量L-蛋氨酸的浓度。L-蛋氨酸溶液为50％(500g/L)的溶液。通过HPLC测定L-蛋氨酸的浓度。
在增加蛋氨酸的溶解度过程中，通过添加过量的蛋氨酸最终将50ml的最初为5％的蛋氨酸溶液增加至为80ml的50％的蛋氨酸溶液。因此，最终获得80ml的50％的蛋氨酸溶液。
使用DL-蛋氨酸进行相同的实验，从而获得相同的结果。
实施例3：在使用硫化锰、硫化锌和硫化铁制备12％的蛋氨酸溶液之后通过添加酸制备50％的蛋氨酸和3.75％的矿物的溶液
在按照实施例1制备5％的L蛋氨酸溶液后，在70℃至80℃，在搅拌下向其50ml的溶液加入23.5mM的L-蛋氨酸(3.5g)。此外，加入各自为1g的硫化锰、硫化锌和硫化铁，从而制备12％的L-蛋氨酸溶液(120g/L)。在该过程中，矿物各自变为5.92mM的硫化锰、3.48mM的硫化锌和2.5mM的硫化铁。在完成溶解L-蛋氨酸晶体之后，在室温搅拌下，向12％的L-蛋氨酸溶液加入过量的L-蛋氨酸(约40g)。在该过程中，将98％的硫酸(36.8N)加入至L-蛋氨酸溶液以达到0.1M，由此引起放热反应。在放热反应结束后，进行过滤以去除未溶解的残留L-蛋氨酸晶体，并测量L-蛋氨酸浓度。溶液为50％(500g/L)的L-蛋氨酸和3.75％的矿物的溶液。通过HPLC测定L-蛋氨酸的浓度。
在增加蛋氨酸的溶解度过程中，通过添加过量的蛋氨酸最终将50ml的最初为5％的蛋氨酸溶液增加至为80ml的50％的蛋氨酸溶液。因此，最终获得80ml的50％的蛋氨酸溶液。
使用DL-蛋氨酸进行相同的实验，从而获得相同的结果。
实施例4：在使用硫化锰、硫化锌和硫化铁制备12％的蛋氨酸溶液之后通过添加酸制备50％的蛋氨酸和1.88％的矿物的溶液
在按照实施例2制备5％的L-蛋氨酸溶液之后，在70℃至80℃，在搅拌下向其50ml的溶液加入23.5mM的L-蛋氨酸(3.5g)。此外，加入各自为0.5g的硫化锰、硫化锌和硫化铁，从而制备12％的L-蛋氨酸溶液(120g/L)。在该过程中，矿物各自变为2.96mM的硫化锰、1.74mM的硫化锌和1.25mM的硫化铁。在完成溶解L-蛋氨酸晶体之后，在室温搅拌下，向12％的L-蛋氨酸溶液加入过量的L-蛋氨酸(约40g)。在该过程中，将98％的硫酸(36.8N)加入至L-蛋氨酸溶液以达到0.1M，由此引起放热反应。在放热反应结束后，进行过滤以去除未溶解的残留L-蛋氨酸晶体，并测量L-蛋氨酸的浓度。溶液为50％(500g/L)的L-蛋氨酸和1.88％的矿物的溶液。通过HPLC测定L-蛋氨酸的浓度。
在增加蛋氨酸溶解度的过程中，通过添加过量的蛋氨酸最终将50ml的最初为5％的蛋氨酸溶液增加至为80ml的50％的蛋氨酸溶液。因此，最终获得80ml的50％的蛋氨酸溶液。
使用DL-蛋氨酸进行相同的实验，从而获得相同的结果。
实施例5：使用通过发酵和转化反应制得的L-蛋氨酸制备L-蛋氨酸溶液
在本实施例中，将通过发酵制备的O-乙酰高丝氨酸的酶转化反应制得的L-蛋氨酸粉末用于制备高浓度的L-蛋氨酸。
首先，通过发酵制得的O-乙酰高丝氨酸的酶转化反应来制备L-蛋氨酸，然后将该溶液干燥以使用流化床制粒机制备L-蛋氨酸颗粒。通过HPLC定量L-蛋氨酸颗粒中L-蛋氨酸的含量，并发现其纯度为约60％。L-蛋氨酸溶液的具体制备方法在现有技术WO 2008/013432中进行描述。
将L-蛋氨酸颗粒定量以制备5％的L-蛋氨酸溶液。在70℃至80℃，在搅拌下向其50ml的溶液加入5.83g的L-蛋氨酸颗粒。此外，加入5g的硫化铁(13mM)，从而制备12％的L-蛋氨酸溶液(120g/L)。在完成溶解L-蛋氨酸颗粒之后，在室温搅拌下，向12％的L-蛋氨酸溶液加入过量的L-蛋氨酸(约67g)。在该过程中，将98％的硫酸(36.8N)加入L-蛋氨酸溶液以达到0.1M，由此引起放热反应。在放热反应结束后，进行过滤以去除未溶解的残留L-蛋氨酸颗粒晶体，并测量L-蛋氨酸的浓度。溶液为80ml的35％的L-蛋氨酸溶液(350g/L)。通过HPLC测定L-蛋氨酸的浓度。其表明该溶液的浓度低于上述实施例中纯度为99％的L-蛋氨酸或DL-蛋氨酸，因为存在于L-蛋氨酸颗粒中的40％的杂质也溶解在溶液中，从而抑制L-蛋氨酸的溶解。
为证实这点，从发酵和酶转化制成的L-蛋氨酸溶液制备纯度为99％或以上的L-蛋氨酸。用硫酸将L-蛋氨酸溶液滴定至pH为1.0，并在阳离子交换树脂上进行吸附，并用氨溶液洗提。用硫酸将洗脱液滴定至pH为7.0，然后加热以制备2X的浓缩液。向该浓缩液加入过量的甲醇以诱导结晶，并将形成的晶体回收和干燥。通过HPLC定量干燥晶体的含量。发现晶体的纯度为99％或以上。使用回收的L-蛋氨酸晶体粉末以与实施例1至4相同的方法进行实验。结果，与上述实施例相同能制备50％或更高的蛋氨酸溶液。
实施例6：实施例1至5中所使用矿物的量的比较
使用分子量为169.02g/摩的硫化锰、分子量为287.53g/摩的硫化锌和分子量为399.88g/摩的硫化铁，并将实施例1至5中所使用矿物的总量进行比较。
表1
Figure BPA00001424799600091
*使用通过发酵和酶转化制备的蛋氨酸粉末
-溶液的最终体积为80ml
-最终溶液中硫酸的浓度为0.1摩/L
如表1所示，制备1L的35％至50％的蛋氨酸溶液所添加的矿物的最终量为1％至10％，其表示所需的矿物量非常少。此外，发现当使用两种或多种矿物时，与使用一种矿物相比，其添加量明显减少。
综上所述，如第5430164号美国专利所述的，对于制备8％至50％的蛋氨酸溶液，矿物的添加量与使用40％至50％的矿物相比显著降低。因此本发明的方法能用于制备高浓度的蛋氨酸溶液，其具有提高的蛋氨酸溶解度同时显著减少矿物的使用。
工业适用性
如上述实施例所述的，为提高蛋氨酸的溶解度，本发明提供了将蛋氨酸在水中的总溶解度最大化至10倍或更高的方法，所述方法通过向含蛋氨酸的溶液添加最小量的矿物，随后进行酸处理。

Claims (7)

1.增加蛋氨酸的溶解度以制备蛋氨酸溶液的方法，其包括：
步骤1，向含蛋氨酸的溶液加入包含一种或多种二价金属离子的矿物；以及
步骤2，向步骤1中获得的含蛋氨酸的溶液加入酸，
其中基于所述含蛋氨酸的溶液的总体积，加入至所述溶液的矿物的量达到1％至10％的浓度；以及
其中加入至所述含蛋氨酸的溶液的酸的量达到0.01M至0.5M的浓度。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述二价金属离子选自Fe2+、Ca2+、Mg2+、Mn2+、Cu2+和Zn2+中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述含二价金属离子的矿物选自硫化铁、硫化锰和硫化锌中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述酸为硫酸。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述蛋氨酸为DL-蛋氨酸或L-蛋氨酸。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述含蛋氨酸的溶液为含通过发酵或酶转化制备的L-蛋氨酸的溶液。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法制备的蛋氨酸溶液，其中所述蛋氨酸的溶解度为35％至50％。
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