CN102320999A - 一种氟苯尼考中间体盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种氟苯尼考中间体盐的制备方法，以式Ⅱ的D-苏对-甲基磺酰苯基丝氨酸乙酯和硼氢化钾为原料，以甲醇为溶剂，在35℃反应5h，用酸调pH值至酸性，在保温温度下保温一段时间，蒸馏，剩余物用碱调，干燥，制得式Ⅲ的目标化合物氟苯尼考中间体盐。本发明具有工艺简单、反应条件温和、收率比相关文献报道高2-3个百分点、成本比方献报道低1-2个百分点，而且使用的原料不会造成环境污染等优点。
Description
技术领域
本发明涉及到氟苯尼考中间体盐及其制备过程中脱硼方法。
背景技术
氟苯尼考是在八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药，1990年首次在日本上市，1993年挪威批准该药治疗鲑的疖病，1995年法国、英国、奥地利、墨西哥及西班牙批准用于治疗牛呼吸系统细菌性疾病。（I）是制备氟苯尼考的关键中间体。
（I）
有关（I）的合成已经有专利CN97198768进行报道：
还原反应完后用甘油淬灭还原反应,并用甘油脱硼和作为溶剂进行下一步反应.此工艺存在甘油不易回收,成本较高,排污量大等缺点。
发明内容
针对上述缺点,本发明提供一种工艺简单、成本低、环境友好的氟苯尼考中间体盐及其制备过程中脱硼方法。
本发明反应过程为：
具体的技术特征如下：
以式Ⅱ的D-苏对-甲基磺酰苯基丝氨酸乙酯和硼氢化钾为原料，以甲醇为溶剂，在35℃反应5h，用酸调pH值至酸性，在保温温度下保温一段时间，蒸馏，剩余物用碱调，干燥，制得式Ⅲ的目标化合物氟苯尼考中间体盐。
所述酸选用盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、醋酸 、草酸、丙二酸一种或者上述酸按照任意比例混合形成的混合酸，优选盐酸。
所述碱选用氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠，优选氢氧化钾。
所述酸调pH为1-4，优选3-3.5。
所述保温温度为50-80℃，优选75-80℃。
所述保温时间为1-4h，优选2-2.5h。
所述碱调pH为6-9，优选7-7.5。
所述干燥方法选用喷雾干燥、蒸干及减压干燥，优选喷雾干燥。
本发明具有工艺简单、反应条件温和、收率比相关文献报道高2-3个百分点、成本比方献报道低1-2个百分点，而且使用的原料不会造成环境污染等优点。另外本发明中的优选方法，以甲醇为溶剂，35℃反应5h，用盐酸调pH值至3-3.5，在75-80℃温度下保温2-2.5h, 蒸馏，剩余物用氢氧化钾调pH7-7.5，喷雾干燥，得目标化合物。此方法参数较其它参数有产品质量好，操作方便等优势。
具体实施方式
实施例1：
三口瓶中，加入300g(9.36mol)甲醇、50g（0.17mol）D-苏对-甲基磺酰苯基丝氨酸乙酯，升温至35℃，投入13g（0.24mol）硼氢化钾，保温5小时，再加入50g（0.41mol）浓盐酸调pH到3-3.5，75-80℃保温2-2.5小时，蒸掉甲醇与硼酯，剩余物用氢氧化钾调pH至7-7.5，喷雾干燥，得式还原物盐酸盐产品49.03克，收率100%，定氮含量为4.90%，mp（熔点）152-154℃。
实施例2：
三口瓶中，加入300g(9.36mol)甲醇、50g（0.17mol）D-苏对-甲基磺酰苯基丝氨酸乙酯，升温至35℃，投入13g（0.24mol）硼氢化钾，保温5小时，再加入30g（0.311mol）硫酸调pH为1-1.5，50-55℃保温1-1.5小时，蒸掉甲醇与硼酯，剩余物用氢氧化钠调pH至6-6.5，减压蒸干，得还原物硫酸盐产品51.22克，收率100%，定氮含量为4.76%，mp160-163℃。
实施例3：
三口瓶中，加入300g(9.36mol)甲醇、50g（0.17mol）D-苏对-甲基磺酰苯基丝氨酸乙酯，升温至35℃，投入13g（0.24mol）硼氢化钾，保温5小时，再加入34g（0.301mol）磷酸调pH为1.5-2，60-65℃保温3.5-4小时，蒸掉甲醇与硼酯，剩余物用甲醇钠调pH至8.5-9.0，减压蒸干，得还原物磷酸盐产品50.98克，收率99.53%，定氮含量为4.74%，mp155-157℃。
实施例4：
三口瓶中，加入300g(9.36mol)甲醇、50g（0.17mol）D-苏对-甲基磺酰苯基丝氨酸乙酯，升温至35℃，投入13g（0.24mol）硼氢化钾，保温5小时，再加入19g（0.320mol）醋酸调pH为3.5-4，70-75℃保温2.5-3小时，蒸掉甲醇与硼酯，剩余物用碳酸钾调pH至8.5-9.0，减压蒸干，得还原物醋酸盐产品53.12克，收率99.99%，定氮含量为4.59%，mp144-148℃。
实施例5：
三口瓶中，加入300g(9.36mol)甲醇、50g（0.17mol）D-苏对-甲基磺酰苯基丝氨酸乙酯，升温至35℃，投入13g（0.24mol）硼氢化钾，保温5小时，再加入27g（0.30mol）草酸调pH为2-2.5，55-60℃保温3-3.5小时，蒸掉甲醇与硼酯，剩余物用碳酸钠调pH至6.5-7.0，减压蒸干，得还原物硫酸盐产品58.44克，收率100%，定氮含量为4.18%，mp145-150℃。
实施例6：
三口瓶中，加入300g(9.36mol)甲醇、50g（0.17mol）D-苏对-甲基磺酰苯基丝氨酸乙酯，升温至35℃，投入13g（0.24mol）硼氢化钾，保温5小时，再加入36g（0.33mol）丙二酸调pH为2.5-3，55-60℃保温1.5-2小时，蒸掉甲醇与硼酯，剩余物用碳酸氢钠调pH至8.0-8.5，减压蒸干，得还原物硫酸盐产品60.78克，收率100%，定氮含量为4.01%，mp162-167℃。
Claims (8)
1.一种氟苯尼考中间体盐的制备方法，其特征在于：
以式Ⅱ的D-苏对-甲基磺酰苯基丝氨酸乙酯和硼氢化钾为原料，以甲醇为溶剂，在35℃反应5h，用酸调pH值至酸性，在保温温度下保温一段时间，蒸馏，剩余物用碱调，干燥，制得式Ⅲ的目标化合物氟苯尼考中间体盐。
2.如权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体盐的制备方法，其特征在于：所述酸选用盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、醋酸 、草酸、丙二酸一种或者上述酸按照任意比例混合形成的混合酸，优选盐酸。
3.如权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体盐的制备方法，其特征在于：所述碱选用氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠，优选氢氧化钾。
4.如权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体盐的制备方法，其特征在于：所述酸调pH为1-4，优选3-3.5。
5.如权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体盐的制备方法，其特征在于：所述保温温度为50-80℃，优选75-80℃。
6.如权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体盐的制备方法，其特征在于：所述保温时间为1-4h，优选2-2.5h。
7.如权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体盐的制备方法，其特征在于：所述碱调pH为6-9，优选7-7.5。
8.如权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体盐的制备方法，其特征在于：所述干燥方法选用喷雾干燥、蒸干及减压干燥，优选喷雾干燥。
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