CN102320993A - 一种制备(r)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种均相甲基化反应制备(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙酸的方法，该方法包括以N-BOC-D-丝氨酸为原料，利用硫酸二甲酯为甲基化试剂，在碱性条件下，进行甲基化反应，反应条件为：反应在均相介质中进行。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物的合成，特别涉及一种抗癫痫药物拉科酰胺的一种中间体的合成方法。
背景技术：
拉科酰胺(lacosamide，商品名)，化学名：(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，是一种新型抗癫痫药物，具有双重抗惊厥作用，选择性的促进钠离子通道缓慢失活，并调控塌陷反应介导蛋白-2(CRMP-2)。临床上该药主要用于糖尿病性神经痛和成年患者部分癫痫发作的辅助治疗。
据报道，拉科酰胺有如下几条合成路线：
路线一：
路线二：
路线三：
路线四：
路线一：D-丝氨酸在HCl催化下与甲醇成酯并成盐酸盐，再与苄胺酰胺化后，经乙酸酐乙酰化，氧化银和碘甲烷甲基化制得拉科酰胺，总收率约15％。此法合成路线简单，但反应收率低，所用试剂碘甲烷、氧化银价格昂贵，不适于工业化生产。
路线二：D-丝氨酸甲酯在二乙氧基三苯基膦(DTPP)催化下，环合生成(R)-氮丙啶-2-甲酸甲酯，再经N-乙酰化、开环、酯水解，最后在4-(4，6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)催化作用下，与苄胺反应制得拉科酰胺。此法操作繁琐、所用试剂价格昂贵，生产成本高，收率低(总收率低于10％)，因此，此法不适于工业化生产。
路线三：D-丝氨酸经苄氧羰基保护氨基、醇羟基用氧化银和碘甲烷甲基化、酯水解、酰胺化、去保护、N-乙酰化制得拉科酰胺，总收率约46％。此法反应收率较高，但脱保护基苄氧羰基步骤需在钯碳氢解条件下进行，反应条件苛刻，对生产设备要求高，氧化银和碘甲烷价格昂贵，生产成本高，不利于规模化生产。
路线四：利用甲苯和氢氧化钠试液形成的两相体系，N-叔丁氧羰基-D-丝氨酸经硫酸二甲酯甲基化、苄胺酰胺化制得(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺，再经脱保护基、N-乙酰化制得拉科酰胺。此法中甲基化反应采用强碱正丁基锂和硫酸二甲酯，季铵盐类相转移催化剂催化的两相反应，所用正丁基锂操作条件要求苛刻，反应时间长，并且季铵盐类相转移催化剂具有一定毒性，其自身结构特点又不易检测，不利于用药安全。
以上合成利用了拉科酰胺重要中间体(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙酸，现有技术中有以N-BOC-D-丝氨酸为原料，利用硫酸二甲酯为甲基化试剂，季铵盐类相转移催化剂催化下，两相项反应制备(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙酸的方法。此方法的特征在于利用不与水混溶的有机溶剂和氢氧化钠溶液作为反应体系，剧烈搅拌下加入一定量的季铵盐类相转移催化剂以加快反应速度。该方法的缺点在于：
1.甲基化步骤中采用季铵盐类相转移催化剂催化的两相反应，所用有机溶剂毒性大(如氯仿等)。
2.两相反应物接触面积小，加入硫酸二甲酯与N-BOC-D-丝氨酸反应较为困难，而氢氧化钠可将硫酸二甲酯水解，因此造成硫酸二甲酯使用量过多，反应时间长。
3.氢氧化钠使用量大，反应体系pH值较难控制，产品易外消旋化。
4.使用强碱正丁基锂，生产中的大量操作不利于安全生产。
本发明针对中间体(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙酸合成中甲基化操作步骤存在的问题，公开了一种制备利用均相反应制备拉科酰胺重要中间体(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙酸的方法，克服了现有技术的不足。
发明内容
本发明的目的在于公开一种利用均相反应制备拉科酰胺重要中间体(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙酸的方法，该方法反应式如下
反应步骤为：
以N-BOC-D-丝氨酸为原料，利用硫酸二甲酯为甲基化试剂，在碱性条件下，进行甲基化反应，反应条件为：反应在均相介质中进行，均相介质选自：
1，水与另外一种或几种与水相混溶的溶剂，与水相混溶的有机溶剂包括：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、甲基乙基酮。有机溶剂与水的体积比在5％-95％间，反应温度在-20℃至60℃之间。其中有机溶剂优选四氢呋喃，有机溶剂与水的体积比优选0.5，反应温度优选0-5℃。
2，仅以水为反应溶媒，通过加入适量助溶剂或表面活性剂，使原本不溶于水的组分均匀地分散于水中，成为均相完成反应，助溶剂或表面活性剂与原料N-BOC-D-丝氨酸的摩尔比在0.001-0.05之间，反应温度在-20℃至60℃之间，优选0-5℃。
助溶剂或表面活性剂包括：
a环糊精类：环状低聚糖包括α-环糊精类，β-环糊精类，γ-环糊精类，优选β-环糊精类，其中β-环糊精，羟丙基-β-环糊精，磺基丁基醚-β-环糊精效果较佳。
b冠醚类：冠醚类为一类含有多个氧原子的大环化合物(-C2H4O-)n，其中，n为1-6自然数，优选15-冠-5醚，18-冠-6醚，12-冠-4醚，二环己基18-冠-6醚，二苯并18-冠-6醚，其中18-冠-6醚催化效果最好c聚乙二醇(PEG)类：含有多个C2H4O结构单元的开链结构，优选PEG-400，PEG-600，PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000，其中PEG-6000效果最好
d吐温类：聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯结构化合物，优选吐温 20(TWEEN-20)、吐温21(TWEEN-21)、吐温40(TWEEN-40)、吐温 60(TWEEN-60)、吐温61(TWEEN-61)、吐温80(TWEEN-80)、吐温81(TWEEN-81)、吐温85(TWEEN-85)，其中吐温85效果最好。
e司盘类：失水山梨醇与不同高级脂肪酸所形成的酯化合物，优选司盘20，司盘40，司盘60，司盘80，其中司盘60效果最好。
本发明的技术方案创新点在于，使用均相反应体系加快反应速率，提高产率，减少手性中心的外消旋化。
本发明的优点有：
1.均相反应，速度快，反应时间短。
2.收率高，有效减少产品的消旋化，提高产品质量
3.避免金属有机物催化剂的使用，提高生产安全性。
附图说明：
图1：实施例1工艺流程图
图2：实施例2工艺流程图
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
在装有搅拌器、滴液漏斗和温度计的2L的三口瓶中加入66.0gN-Boc-D-丝氨酸，溶于150ml四氢呋喃中，搅拌下，在0～5℃加入20％NaOH溶液64.4g，滴毕，搅拌30min。2小时内同时滴加115.9g50％NaOH溶液和122ml硫酸二甲酯的200ml四氢呋喃溶液，滴毕，5～10℃快速搅拌2h，加1000ml蒸馏水稀释，甲苯提取水层杂质(150ml×3)，水层用50％枸橼酸溶液调pH 3.0，二氯甲烷萃取(150ml×5)，合并有机相，无水硫酸钠干燥30min，过滤，减压蒸出二氯甲烷，得无色黏稠油状物62.5g，收率：88.6％。
实施例2：
在装有搅拌器、滴液漏斗和温度计的2L的三口瓶中加入66.0gN-Boc-D-丝氨酸溶于100ml蒸馏水中，搅拌下，加入18-冠-6醚0.8g，于0～5℃加入20％NaOH溶液64.4g，滴毕，搅拌30min。2小时内同时滴加115.9g 50％NaOH溶液和122ml硫酸二甲酯，滴毕，5～10℃快速搅拌2h，加1000ml蒸馏水稀释，甲苯提取水层杂质(150ml×3)，水层用50％枸橼酸溶液调pH 3.0，二氯甲烷萃取(150ml×5)，合并有机相，无水硫酸钠干燥30min，过滤，减压蒸出二氯甲烷，得无色黏稠油状物62.0g，收率：87.9％。
Claims (10)
1.一种制备(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙酸的方法，该方法包括，
以N-BOC-D-丝氨酸为原料，利用硫酸二甲酯为甲基化试剂，在碱性条件下，进行甲基化反应，反应条件为：反应在均相介质中进行；所述均相介质选自：水与一种或几种与水相混溶的有机溶剂组成的均相体系，或以水为反应溶媒，加入少量助溶剂或表面活性剂的均相体系。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述与水相混溶的有机溶剂选自：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、甲基乙基酮。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述助溶剂或表面活性剂选自：
a环糊精类：环状低聚糖包括α-环糊精类，β-环糊精类，γ-环糊精类，b冠醚类：c聚乙二醇(PEG)类：d吐温类：e司盘类。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于，所述
a环糊精类选自：α-环糊精类，β-环糊精类，γ-环糊精类。
5.根据权利要求3的方法，其特征在于，所述
a环糊精类选自：β-环糊精，羟丙基-β-环糊精，磺基丁基醚-β-环糊精效果较佳，
b冠醚类选自：15-冠-5醚，18-冠-6醚，12-冠-4醚，二环己基18-冠-6醚，二苯并18-冠-6醚，其中18-冠-6醚催化效果最好，
c聚乙二醇(PEG)类选自：PEG-400，PEG-600，PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000，其中PEG-6000效果最好，
d吐温类选自：吐温20(TWEEN-20)、吐温21(TWEEN-21)、吐温 40(TWEEN-40)、吐温60(TWEEN-60)、吐温61(TWEEN-61)、吐温 80(TWEEN-80)、吐温81(TWEEN-81)、吐温85(TWEEN-85)，其中吐温85效果最好，
e司盘类选自司盘20，司盘40，司盘60，司盘80，其中司盘60效果最好。
6.根据权利要求3的方法，其特征在于，所述
a环糊精类选自：磺基丁基醚-β-环糊精
b冠醚类选自：18-冠-6醚
c聚乙二醇(PEG)类选自：PEG-6000
d吐温类选自：吐温85
e司盘类选自：司盘60。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述水与另外一种或几种与水相混溶的有机溶剂组成的均相介质，其中有机溶剂与水的体积比在5％-95％之间，反应温度在-20℃至60℃之间。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于，其中有机溶剂为四氢呋喃，有机溶剂与水的体积比为50％，反应温度为0-5℃。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述仅以水为反应溶媒，加入适量助溶剂或表面活性剂的均相介质，其中助溶剂或表面活性剂与原料N-BOC-D-丝氨酸的摩尔比在0.001-0.05之间，反应温度在-20℃至60℃之间，
10.根据权利要求9的方法，其特征在于，所述反应温度在0-5℃。
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