CN102317467B - 聚氨基聚酮化合物抗生素及其用途 - Google Patents

聚氨基聚酮化合物抗生素及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的聚氨基聚酮化合物抗生素、它们的产生方法，以及使用这些抗生素的方法，例如用这些抗生素抑制或去除生物膜形成或治疗细菌感染。

Description

聚氨基聚酮化合物抗生素及其用途
相关申请的交互引用
本申请参考2008年11月7日提交美国专利商标局，并按时分配系列号美国临时61/112,280的申请“聚氨基聚酮化合物(polyaminopolyketide)抗生素及其制备方法和治疗细菌感染的方法”，并要求该申请的优先权。所述2008年11月7日提交的申请的内容在此为了所有目的引入作为参考，包括引入不包含于本文中的描述、权利要求或附图的任意组件或部分。
技术领域
本发明涉及新的聚氨基聚酮化合物抗生素、它们的产生方法，以及用这些抗生素治疗细菌感染和去除细菌生物膜或抑制生物膜形成的方法。
背景技术
抗生素的发现及其随后在世界范围内的临床应用代表了现代医学划时代的进步之一。然而，耐受多种药物的超级病菌的出现已成为紧迫的公共和健康忧虑。在临床和医院背景中，抗生素抗性细菌感染变得越来越常见。作为抗生素使用的达尔文结果，抗生素抗性的选择是不可避免的。因此，鉴定新的抗生素和发展新的疗法对控制和预防微生物感染具有极其重要的意义。
发明概述
在第一方面，本发明涉及式I的化合物：
式I
其中：
R1是氢；未取代或取代的C1-C10烷基；未取代或取代的C1-C10链烯基；未取代或取代的C1-C10炔基；未取代或取代的C3-C8环烷基；未取代或取代的C1-C10烷氧基；未取代或取代的C3-C8环烷氧基；未取代或取代的C6-C14芳基；未取代或取代的五元至十元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫；未取代或取代的五元至十元杂脂族环，其中1至3个环原子独立地是氮、氧或硫；-OR；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NRR’；-NRR’；-S(O)2R；-S(O)2OR；和-S(O)2NRR’；
R和R’独立地选自氢和未取代或取代的C1-C10烷基、未取代或取代的C1-C10链烯基、未取代或取代的C1-C10炔基；
或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物形式、可药用盐或前体药物。
在另一方面，本发明涉及包含本发明的化合物的组合物。
在另一方面，本发明涉及本发明的化合物用作药物，如抗细细菌剂或抗生素。
在另一实施方案中，本发明还涉及一种或多种本发明的化合物在受试者中治疗或预防细菌感染的用途。
还在另一方面，本发明涉及在受试者中治疗细菌感染的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物。
还在另一方面，本发明涉及本发明的化合物或组合物在去除/处理生物膜中或在抑制生物膜形成中的用途。
在另一实施方案中，本发明还包括用于产生本发明的化合物的方法，其包括：
(a)培养Dickeya属生物；和
(b)从该生物分离该化合物。
在这些实施方案之一中，该Dickeya属生物是Dickeya zeae物种。还在另一方面，本发明涉及产生本发明的任意化合物的Dickeya zeae DZ1菌株或其突变体。已将菌株DZ1以保藏号PTA-10319保藏于美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)。
在另一方面，本发明涉及可通过从Dickeya zeae分离获得的聚氨基聚酮化合物。这些化合物具有抗细菌作用。在一个具体实施方案中，用于分离这些化合物的Dickeya zeae是Dickeya zeae菌株DZ1或其突变体。
发明详述
定义
除非另有说明，用于本说明书和权利要求中的以下术语具有下文所讨论的含义：
按照其一般含义使用术语“Dickeya”来指“Dickeya”属(分类单位标识符204037)，其隶属于肠杆菌科(Enterobacteriaceae)(http://www.uniprot.org/taxonomy/204037的分类)，且是已知的在诸如水稻的植物中引起软腐病的腐生致病生物。术语“Dickeya zeae”指Dickeya属物种，其也是本领域已知的，并已指定了分类单位标识符204042(http://www.uniprot.org/taxonomy/204042的分类)。(还见Samson等,Transfer of Pectobacterium chrysanthemi(Burkholder等.1953)Brenner等1973和Brenneria paradisiaca to the genus Dickeya gen.nov.asDickeya chrysanthemi comb.nov.and Dickeya paradisiaca comb.nov.anddelineation of four novel species,Dickeya dadantii sp.nov.,Dickeyadianthicola sp.nov.,Dickeya dieffenbachiae sp.nov.and Dickeya zeae sp.nov.Int.Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology 2005年7月；55(Pt 4):1415-27)。可以用于本发明的适宜的Dickeya属物种的其他实例包括Dickeya dadantii、Dickeya dieffenbachiae、Dickeya paradisiacal、Dickeya sp.2187等。
在与菌株DZ1(ATCC保藏号PTA-10319)结合使用时，术语“突变体”指亲本菌株的变体，以及用于获得其中希望的生物活性(即一种或多种式(I)的化合物的产生)与亲本菌株中的生物活性相似或相同的突变体或变体的方法。本文定义的“亲本菌株”是突变发生之前的原始DZ1菌株。突变体可以在无人为干预的情况下存在于自然界中。它们还可以通过用或通过本领域技术人员已知的多种方法和组合物处理而获得。例如，可以用诸如N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍、乙基甲基砜的化学品，或通过用γ、x射线照射或UV照射，或通过本领域技术人员熟知的其他手段处理菌株DZ1。还可以通过定向基因工程获得DZ1的突变体菌株或变体，例如，通过编码相关酶或蛋白质的基因的过量表达或缺失。可以获得突变体来提高式(I)化合物的产率，或引起改性的式(I)化合物(意指式(I)的化合物，其与由亲本菌株DZ1产生的式(I)化合物不同)的产生。衍生自亲本菌株DZ1的所有这类突变体和基因工程变体也包含于本发明。
“烷基”指包括直链或支链基团的饱和脂族烃。优选地，烷基具有1至10个碳原子(本文提到数字范围，例如“1-10”的任何时候，它是指该基团(在此情况下为烷基)可以包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至多且包含10个碳原子)。更具体而言，它可以是具有1至6个碳原子的中等大小的烷基，或具有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。在取代时，取代基是一个或多个，例如一个、两个、三个、四个或五个基团，其单独地选自C3-C8环烷基；C6-C14芳基；五元至十元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫；五元至十元杂脂族环，其中1至3个环原子独立地是氮、氧或硫；羟基；C1-C10烷氧基；C3-C8环烷氧基；芳氧基；巯基；烷硫基(alkylthio)；芳硫基(arylthio)；氰基；卤；羰基；硫代羰基；O-氨甲酰基；N-氨甲酰基；O-硫代氨甲酰基；N-硫代氨甲酰基；C-酰氨基；N-酰氨基；C-羧基；O-羧基；硝基；甲硅烷基；亚磺酰基；磺酰基；氨基；和-NR10R11，其中R10和R11独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、羰基、乙酰基、磺酰基、氨基和三氟甲磺酰基，或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起组合形成五元或六元杂脂族环。
“环烷基”指3至8个环原子的全碳单环(即共享相邻碳原子对的环)，其中一个或多个环不具有完全共轭的π电子系统，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。环烷基的非限制性实例是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基可以是取代的或未取代的。在取代时，取代基是一个或多个，例如一个或两个基团，其单独地选自C1-C10烷基；C3-C8环烷基；C6-C14芳基；五元至十元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫；五元至十元杂脂族环，其中1至3个环原子独立地是氮、氧或硫；羟基；C1-C10烷氧基；C3-C8环烷氧基；芳氧基；巯基；烷硫基；芳硫基；氰基；卤；羰基；硫代羰基；O-氨甲酰基；N-氨甲酰基；O-硫代氨甲酰基；N-硫代氨甲酰基；C-酰氨基；N-酰氨基；C-羧基；O-羧基；硝基；甲硅烷基；亚磺酰基；磺酰基；氨基；和具有上文定义的R10和R11的-NR10R11。
本文定义的“链烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的烷基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基或戊烯基及它们的结构异构形式，如1-或2-丙烯基，1-、2-或3-丁烯基等。
本文定义的“炔基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的烷基，例如乙炔、乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基及它们的上文所述的结构异构形式。
“芳基”指6至14个环原子且具有完全共轭的π电子系统的全碳单环或稠环多环(即共享相邻碳原子对的环)基团。芳基的非限制性实例是苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。在取代时，取代的基团是一个或多个，例如一个、两个或三个取代基，其独立地选自C1-C10烷基；C3-C8环烷基；C6-C14芳基；五元至十元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫；五元至十元杂脂族环，其中1至3个环原子独立地是氮、氧或硫；羟基；C1-C10烷氧基；C3-C8环烷氧基；芳氧基；巯基；烷硫基；芳硫基；氰基；卤；三卤甲基；羰基；硫代羰基；O-氨甲酰基；N-氨甲酰基；O-硫代氨甲酰基；N-硫代氨甲酰基；C-酰氨基；N-酰氨基；C-羧基；O-羧基；硝基；甲硅烷基；亚磺酰基；磺酰基；氨基；和具有上文定义的R10和R11的-NR10R11。优选地，取代基独立地选自氯、氟、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、羧基、甲氧羰基、磺酰基或氨基。
“杂芳基”指5至10个环原子的单环或稠芳环(即共享相邻原子对的环)，其中一个、两个、三个或四个环原子选自氮、氧和硫，其余环原子是碳。杂芳基的非限制性实例是吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、pthalazinyl、喹噁啉基、噌啉基、napthyridinyl、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、嘌呤基、碟啶基、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、咔唑基、呫吨基或苯并喹啉基。杂芳基可以是取代的或未取代的。在取代时，取代的基团是一个或多个，例如一个或两个取代基，其独立地选自C1-C10烷基；C3-C8环烷基；C6-C14芳基；五元至十元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫；五元至十元杂脂族环，其中1至3个环原子独立地是氮、氧或硫；羟基；C1-C10烷氧基；C3-C8环烷氧基；芳氧基；巯基；烷硫基；芳硫基；氰基；卤；三卤甲基；羰基；硫代羰基；O-氨甲酰基；N-氨甲酰基；O-硫代氨甲酰基；N-硫代氨甲酰基；C-酰氨基；N-酰氨基；C-羧基；O-羧基；硝基；甲硅烷基；亚磺酰基；磺酰基；氨基；和具有上文定义的R10和R11的-NR10R11。优选地，取代基独立地选自氯、氟、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、羧基、甲氧羰基、磺酰基或氨基。
“杂脂族环”基团指5至10个环原子的单环或稠环，其在环中包含一个、两个或三个杂原子，该杂原子选自氮、氧和-S(O)n，其中n为0-2，其余环原子是碳。该环还可以具有一个或多个双键。但是，该环不具有完全共轭的π电子系统。杂脂族基团的非限制性实例是吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、咪唑烷、四氢哒嗪、四氢呋喃、硫代吗啉、四氢吡啶等。杂脂族环可以是取代的或未取代的。在取代时，取代的基团是一个或多个，例如一个、两个或三个取代基，其独立地选自C1-C10烷基；C3-C8环烷基；C6-C14芳基；五元至十元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫；五元至十元杂脂族环，其中1至3个环原子独立地是氮、氧或硫；羟基；C1-C10烷氧基；C3-C8环烷氧基；芳氧基；巯基；烷硫基；芳硫基；氰基；卤；三卤甲基；羰基；硫代羰基；O-氨甲酰基；N-氨甲酰基；O-硫代氨甲酰基；N-硫代氨甲酰基；C-酰氨基；N-酰氨基；C-羧基；O-羧基；硝基；甲硅烷基；亚磺酰基；磺酰基；氨基；和具有上文定义的R10和R11的-NR10R11。优选地，取代基独立地选自氯、氟、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、羧基、甲氧羰基、磺酰基或氨基。
“羟基”指-OH基团。
本文定义的“烷氧基”指-O-未取代的烷基和-O-取代的烷基。实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
本文定义的“环烷氧基”指-O-环烷基。一个实例是环丙氧基。
本文定义的“芳氧基”指-O-芳基和-O-杂芳基二者。实例包括但不限于苯氧基、萘氧基、吡啶氧基、呋喃氧基等。
“巯基”指-SH基团。
本文定义的“烷硫基”指S-烷基和-S-环烷基二者。实例包括但不限于甲硫基、乙硫基等。
本文定义的“芳硫基”指-S-芳基和-S-杂芳基二者。实例包括但不限于苯硫基、萘硫基、吡啶硫基、呋喃硫基等。
本文定义的“亚磺酰基”指-S(O)-R”基团，其中，R”选自氢、羟基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳成键)和杂脂族环(通过环碳成键)。
本文定义的“磺酰基”指-S(O)2R”基团，其中，R”选自氢、羟基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳成键)和杂脂族环(通过环碳成键)。
本文定义的“三卤甲基”指-CX3基团，其中X是卤族基团(halogroup)，例如三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、二氯氟甲基等。
本文定义的“羰基”指-C(＝O)-R”基团，其中R”选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳成键)和杂脂族环(通过环碳成键)。代表性实例包括而不限于乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、甲酰基、环丙基羰基、吡啶基羰基、吡咯烷基羰基等。
“硫代羰基”指具有本文定义的R”的-C(＝S)-R”。
本文互换使用的“C-羧基”和“羧基”指具有本文定义的R”的-C(＝O)O-R”基团，例如-COOH、甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基等。
“O-羧基”指具有本文定义的R”的-OC(＝O)R”基团，例如甲基羰基氧基(methylcarbonyloxy)、苯基羰基氧基(phenylcarbonyloxy)、苄基羰基氧基(benzylcarbonyloxy)等。
“乙酰基”指-C(＝O)CH3基团。
“羧酸”基团指其中R”是氢的C-羧基。
“卤”或“卤素”基团指氟、氯、溴或碘。
“氰基”指-CN基团。
“硝基”指-NO2基团。
“O-氨甲酰基”指具有本文定义的R10和R11的-OC(＝O)NR10R11基团。
“N-氨甲酰基”指具有本文定义的R10和R11的R11OC(＝O)NR10-基团。
“O-硫代氨甲酰基”指具有本文定义的R10和R11的-OC(＝S)NR10R11基团。
“N-硫代氨甲酰基”指具有本文定义的R10和R11的R11OC(＝S)NR10-基团。
“氨基”指-NR10R11基团，其中R10和R11独立地是氢或未取代的低级烷基，例如-NH2、二甲氨基、二乙氨基、乙氨基、甲氨基等。
“C-酰胺基”指具有本文定义的R10和R11的-C(＝O)NR10R11基团。例如，R10是氢或未取代的C1-C4烷基，而R11是氢、可选地用杂脂族环、羟基或氨基取代的C1-C4烷基。例如，C(＝O)NR10R11可以是氨基羰基、二甲氨基羰基、二乙氨基羰基、二乙氨基乙氨基羰基、乙氨基乙氨基羰基等。
“N-酰胺基”指具有本文定义的R10和R11的R11C(＝O)NR10-基团，例如乙酰氨基等。
“药物组合物”指本文所述的一种或多种化合物或其生理/药物可用盐或前体药物与其他化学成分，如生理/药物可用载体和赋形剂的混合物。药物组合物的目的是便于对生物施用化合物。
式I的化合物还可以作为前体药物。“前体药物”指在体内转化为亲本药物的药剂。前体药物通常是有用的，因为在一些情况下，它们可以比亲本药物更易于施用。例如，它们可以是口服施用后生物可利用的，而亲本药物则不是。前体药物还可以在药物组合物中具有超出亲本药物的改善的溶解度。前体药物的非限制性实例可以是本发明的化合物，将其作为酯(“前体药物”)施用以便于跨越细胞膜(其中水溶性对移动性是不利的)传送，但是，其一旦进入细胞(其中水溶性是有益的)，即代谢水解为羧酸(活性实体)。可以通过包括酶促过程和代谢水解的多种机制将前体药物转化为亲本药物。
前体药物的另一实例可以是短多肽，例如但不限于2-10个氨基酸的多肽，其通过末端氨基与本发明的化合物的羧基成键，其中该多肽在体内水解或代谢，以释放活性分子。式I的化合物的前体药物在本发明的范围之内。
此外，考虑可以通过生物(如人类)体内的酶代谢式I化合物，以产生具有抗生素或抗菌剂作用的代谢物。这类代谢物在本发明的范围之内。
本文使用的“生理/药物可用载体”指不引起对生物的显著刺激，且不废除所施用的化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
“可药用赋形剂”指加入药物组合物中以进一步便于施用化合物的惰性物质。赋形剂的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本文使用的术语“可药用盐”指保持亲本化合物的生物有效性和特性的那些盐。这类盐包括但不限于：(1)通过亲本化合物的游离碱与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸和高氯酸等)或与有机酸(如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等)，优选与盐酸或(L)-苹果酸反应获得的酸加成盐；或(2)通过金属离子，例如碱金属离子(如钠或钾)、碱土离子(如镁或钙)或铝离子取代存在于亲本化合物中的酸性质子时；或存在于亲本化合物中的酸性质子与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配位时形成的盐。
术语“抗生素”或“抗细菌剂”涉及抑制、废除或预防微生物(如细菌)生长的化合物。
“细菌感染”涉及用微生物或细菌，例如用病原菌感染生物。该细菌可以例如选自以下属：不动杆菌属(Acinetobacter)、放线菌属(Actinomyces)、气单胞菌属(Aeromonas)、博德特氏菌属(Bordetella)、包柔氏螺旋体属(Borrelia)、布鲁氏菌属(Brucella)、伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、衣原体属(Chlamydia)、梭菌属(Clostridium)、棒杆菌属(Corynebacterium)、肠球菌属(Enterococcus)、欧文氏菌属(Erwinia)、埃希氏菌属(Escherichia)、弗朗西丝氏菌属(Francisella)、嗜血菌属(Haemophilus)、螺杆菌属(Helicobacter)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、军团菌属(Legionella)、钩端螺旋体属(Leptospira)、利斯特氏菌属(Listeria)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、枝原体属(Mycoplasma)、奈瑟氏球菌属(Neisseria)、假单胞菌属(Pseudomonas)、立克次氏体属(Rickettsia)、沙门氏菌属(Salmonella)、志贺氏菌属(Shigella)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、密螺旋体属(Treponema)、韦荣球菌属(Veillonella)、弧菌属(Vibrio)或耶尔森氏菌属(Yersinia)。病原菌的具体实例是金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumonia)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、胡萝卜软腐欧文氏菌(Erwinia carotovora)、菊欧文氏菌(Erwinia chrysanthemi)或大肠杆菌(Escherichia coli)。
“治疗”指减轻或废除细菌感染和/或其伴随症状的方法。
“预防”指阻止细菌感染发生的方法，即预防性方法。
“受试者”指活生物，例如包括人类的哺乳动物。
“治疗有效量”指所施用的化合物的量，其将在某种程度上减轻所治疗的疾病感染的一种或多种症状。
说明性实施方案
本发明基于发明人的令人惊奇的发现：源自隶属于Dickeya zeae物种和Dickeya属的菌株的分离群产生针对细菌病原体的杀细菌化合物。
化合物
杀菌化合物通常是式I的化合物：
式I
其中：
R1是氢；未取代或取代的C1-C10烷基；未取代或取代的C1-C10链烯基；未取代或取代的C1-C10炔基；未取代或取代的C3-C8环烷基；未取代或取代的C1-C10烷氧基；未取代或取代的C3-C8环烷氧基；未取代或取代的C6-C14芳基；未取代或取代的五元至十元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或硫；未取代或取代的五元至十元杂脂族环，其中1至3个环原子独立地是氮、氧或硫；-OR；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NRR’；-NRR’；-S(O)2R；-S(O)2OR和-S(O)2NRR’；
R和R’独立地选自氢和未取代或取代的C1-C10烷基、未取代或取代的C1-C10链烯基、未取代或取代的C1-C10炔基；
或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物形式、可药用盐或前体药物。
在本发明的化合物的具体实施方案中，R1是氢或-C(O)R，而R是未取代或取代的C1-C10烷基，例如取代的庚基，如3-氨基-4,6-二羟基-2-甲基-庚-7-基。
在具体实施方案中，本发明的化合物具有式II(本文中还称为Zeamine I)或式III(本文中还称为Zeamine II)：
式II
式III
效用
在一个实施方案中，将本发明的组合物用于在受试者或生物中治疗或预防细菌感染的方法中。该细菌感染可以由革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌引起。该细菌感染可以例如由以下属的细菌引起：不动杆菌属、放线菌属、气单胞菌属、博德特氏菌属、包柔氏螺旋体属、布鲁氏菌属、伯克霍尔德氏菌属、弯曲杆菌属、衣原体属、梭菌属、棒杆菌属、肠球菌属、欧文氏菌属、埃希氏菌属、弗朗西丝氏菌属、嗜血菌属、螺杆菌属、克雷伯氏菌属、军团菌属、钩端螺旋体属、利斯特氏菌属、分枝杆菌属、枝原体属、奈瑟氏球菌属、假单胞菌属、立克次氏体属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、葡萄球菌属、链球菌属、密螺旋体属、韦荣球菌属、弧菌属或耶尔森氏菌属。在一个特定的实施方案中，该感染由金黄色葡萄球菌、耻垢分枝杆菌、铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、肺炎克雷伯氏菌、嗜水气单胞菌、胡萝卜软腐欧文氏菌、菊欧文氏菌或大肠杆菌引起。受该细菌感染影响的受试者可以是哺乳动物，如人类。
在另一实施方案中，本发明涉及本发明的化合物或组合物在去除/处理生物膜中或在抑制生物膜形成中的用途。
在此背景中，应注意，包括革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌二者的多种微生物在多种条件下形成并作为生物膜存在(Costerton等,1999；Sutherland,2001)。生物膜是表征为排泄保护性和黏性基质的微生物细胞的复杂集合。在大多数情况下，认为生物膜是具有通过聚合物胞外基质互联的微生物细胞的表面附着群落，但也可以偶尔观察到未附着或松散附着的细菌细胞团聚体。可以将生物膜的发展划分为包括附着、小菌落形成、生物膜成熟和分散的几个关键步骤；在每个步骤中，细菌可以募集不同的成分和分子，其包括鞭毛、IV型菌毛、DNA和外泌多糖。由于该环境中提高的细菌存活能力和生物膜阻止有效根除的保护性性质，生物膜形成细菌在环境、工业和健康护理领域导致了严重的问题。例如，细菌生物膜相关的慢性感染及医疗器械和船舶相关的生物膜是严重的健康护理问题或工业问题(Costerton等,1999；O’Toole等,2000b；Donlan和Costerton,2002；Parsek和Singh,2003；还见Environmental Molecular Microbiology,Caister Academic Press,ISBN 978-1-904455-52-3中的An S.等(2010),TheImpact and Molecular Genetics of Bacterial Biofilms 212页至226页)。
在此背景中，应注意，本文按照其在本领域中的常规含义将术语“生物膜”定义为附着于表面生长并产生胞外聚合物黏液层的微生物的结合，其中微生物聚生体包含于保护性环境中(综述见Costerton等,Ann.Rev.Microbiol.49:711-45,1995；An S等,上文；或还见国际专利申请WO2003/039529)。生物膜代表了严重的问题，因为整合在这种聚合物基质中的细菌发展对常规抗微生物剂的抗性。例如，已表明在藻酸盐黏液基质中生长的铜绿假单胞菌细胞耐受抗生素(例如氨基糖苷类、P-内酰胺抗生素、氟喹诺酮类)和消毒剂(Govan&Deretic,Microbiol.Rev.60:539-74,1996)。已提出了生物膜介导的抗性发展的几种机制(Costerton等,Science284:1318-22,1999)。
在大多数自然、临床和工业背景中，细菌主要见于生物膜中。饮用水管、船壳、牙齿或医疗器械代表细菌建群的典型表面。一方面，生物膜在工业领域通过腐蚀作用减少材料的寿命，该过程也称为“生物淤积”。另一方面，人类中所有细菌感染的三分之二与生物膜相关(Lewis,Antimicrob.Agents Chemother.45:999-1007,2001)。例如，铜绿假单胞菌在如囊性纤维化肺组织、隐形眼镜和导管这般多样的表面上形成感染性生物膜(Stickler等,Appl.Environm.Microbiol.64:3486-90,1998)。因此，抑制铜绿假单胞菌的生物膜形成导致受损的形成生物膜的能力，并从而导致提高的对抗细菌处理的敏感性。
与上文一致，本发明的化合物可以例如应用于上文效用部分的第一段下所列的细菌。在后文中解释本发明的化合物可以在多种应用中用作抗细菌剂。
在第一实施方案中，化合物用于通过抑制细菌生长和干扰细菌生理来治疗由细菌引起的哺乳动物(尤其是人)疾病。这类疾病包括，例如心内膜炎、呼吸道和肺部感染(优选在免疫受损和囊性纤维化的患者中)、菌血症、中枢神经系统感染、包括外耳炎的耳朵感染、眼睛感染、骨和关节感染、尿道感染、胃肠道感染、及皮肤和软组织感染，包括伤口感染、脓皮病和皮炎，它们全都可以由铜绿假单胞菌引起。此外，化合物还可以例如用于治疗由洋葱伯克霍尔德氏菌引起的肺部感染(优选在免疫受损和囊性纤维化的患者中)、由嗜水气单胞菌引起的胃肠炎和伤口感染、由Chrofnobacterium violaceum引起的热带和亚热带脓毒、由大肠杆菌引起的便血(diarrhoea with blood)和溶血性尿毒综合症(haemolytic uremicsyndrome,HUS)、由小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)和假结核耶尔森氏菌(Y.pseudotuberculosis)引起的耶尔森菌病，及由液化沙雷菌(Serratia liquefaciens)引起的输血相关脓毒和瘘管脓皮病等。
本发明的组合物还可以用于预防和/或治疗植物疾病，其中细菌生长的抑制和细菌生理的干扰降低或废除了细菌植物病原体的毒力。这类疾病包括由根癌农杆菌(Agrobacterium tumefaciens)引起的冠瘿肿瘤；由洋葱伯克霍尔德氏菌、胡萝卜软腐欧文氏菌和菊欧文氏菌引起的软腐病；由斯氏泛菌(Pantoea stewartii)引起的甜玉米和玉米感染；和由Ralstoniasolanacearum引起的萎缩病。
在另一实施方案中，化合物可以用于预防和/或治疗动物疾病，例如鱼类疾病，如由嗜水气单胞菌和鳗弧菌(Vibrio anguillarum)引起的败血症、由杀鲑气单胞菌(Aeromonas salmonicida)引起的鲑鱼疖点病、由哈维氏弧菌(Vibrio harveyi)引起的对虾感染、及由鲁氏耶尔森菌(Yersiniaruckeri)引起的肠性红嘴病(enteric redmouth disease)，还用于预防和/或治疗例如由嗜线虫致病杆菌(Xenorhabdus nematophilus)引起的昆虫疾病。
本发明还提供用于利用例如但不限于基于AHL的信号发放系统来降低细菌病原体毒力的方法。在一个实施方案中，提供通过用式(I)的化合物处理该表面来从活表面或非活表面去除、减少、分离或分散细菌生物膜的方法。此方法还用于通过在可以起始细菌建群之前用式(I)的化合物处理该表面来预防活表面或非活表面上的生物膜形成。术语“生物膜”指包含单一类型的生物或一种以上生物的混合物的细胞集合。在后一种情况下，将这些生物膜称为“混和生物膜”。对本领域技术人员而言，显而易见的是，可以将本发明的化合物应用于多种不同领域，如环境、工业和医疗应用，以预防和/或处理由细菌引起的损伤或疾病。
在一方面，式(I)的化合物可以用于私人和公共领域中所有类型的表面，其中为了预防和/或处理建群和生物膜形成，干扰革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌是有益的。式(I)的化合物可以作为该化合物单独或与其他材料如常规表面活性剂(优选十二烷基硫酸钠)或去污剂、杀生物剂、杀真菌剂、抗生素、pH调节剂、香料、染料或色料一起的溶液应用于表面。与杀细菌剂组合，例如，式(I)的化合物抑制毒力或生物膜形成，同时该杀细菌剂杀死病原体。
在一个实施方案中，化合物可以在清洁和处理溶液，如在喷雾或可分配液体形式的消毒剂、去污剂、家用清洁剂和洗濯粉制剂中用作用于局部使用的抗细菌剂。在一个实施方案中，这些溶液可以应用于窗、地板、衣服、厨房和浴室表面及食品制备和个人卫生领域的其他表面。
此外，式(I)的化合物可以用作个人卫生物品、化妆用品和化妆品中的抗细菌成分。这类化妆用品的实例可以包含口腔卫生产品。口腔卫生产品指为了促进口腔卫生而用于口中的任意组合物。这些组合物可以是水溶液(如在漱口剂组合物中)、凝胶(如在牙膏或牙粉组合物中)、固体(如在锭剂中)或与填料组合(如在口香糖组合物中)的形式。在此背景中，牙膏(dentrice)指用来帮助维持可接受的口腔卫生的糊剂、流体或粉剂。示例性个人卫生物品包括但不限于肥皂、洗发剂、沐浴凝胶(showergel)、软膏剂、霜剂、洗剂、除臭剂和消毒剂及隐形眼镜保存溶液。化妆品的实例包括化妆品(make-up)、眼睑墨、唇膏、唇彩等。因此，在一个实施方案中，本发明涉及上文所述的组合物，其包含式(I)的化合物。
在另一实施方案中，化合物可以用于在工业背景，如在船壳、造纸、油回收和食品加工中预防或处理细菌生物膜。化合物还可以应用于水处理厂或饮用水分配系统，其中建群的表面(例如由铜绿假单胞菌)可以是水性液系统，如水管、水注入喷嘴、热交换器和冷却塔的内侧。到现在为止，杀生物剂是克服这些问题的优选工具，但由于杀生物剂对细菌不具有高特异性，它们对人类通常也是有毒的。这可以通过应用本发明的化合物来防止。
在另一实施方案中，本发明涉及抑制和/或预防医疗器械相关细菌感染的方法。本发明提供为了抑制和/或预防其上的生物膜形成而用式(I)的化合物包被和/或浸渗的物品。这些物品可以是手术器械、血袋系统或医疗器械，如永久性植入的器械，如人造心瓣膜、假体关节、发声器(voiceprosthesis)、支架、支路，或非永久性植入的器械，如气管内或胃肠插管、起搏器、手术针或留置导管。留置导管的实例是尿导管、血管导管、腹膜透析导管、中心静脉导管和无针连接器。导管材料可以是聚氯乙烯、聚乙烯、胶乳、聚氨基甲酸酯和聚硅氧烷、其混合物，或类似的聚合材料。
在此背景中，应注意，为了降低导管相关细菌感染的风险，已研发了分别用防腐剂或抗微生物剂，如氯己定/磺胺嘧啶银和二甲胺四环素/利福平包被和/或浸渗的几种导管。此外，已构建了夹在外表面鞘和网眼聚硅氧烷鞘之间的收集袋或层来克服抗微生物活性的快速丧失。然而，不断出现的针对传统抗生素的细菌抗性风险限制了抗生素包被导管的日常使用。
但是，由于靶向细菌中高度敏感的信号转导机制，本发明的化合物提供了以低风险的抗性发展有效减少导管相关细菌感染的可能性。一种应用形式是在导管的内表面和外表面的导管材料上都包被和/或浸渗。式(I)的化合物还可以包含在从与导管结合的长效制剂连续释放入环境的抗细菌剂混合物中。
施用和药物组合物
本发明的化合物或其可药用盐可以像这样对人患者施用，或者可以在前述材料与适宜的载体或赋形剂混合的药物组合物中施用。用于配制和施用药物的技术可以见于最新版的"Remington's PharmacologicalSciences,"Mack Publishing Co.,Easton,PA.中。
本文使用的名词或动词形式的“施用”指为了预防或治疗细菌感染的目的而将本发明的式(I)的化合物或其可药用盐，或包含式(I)的化合物或其可药用盐的药物组合物递送至生物。
适宜的给药途径非限制性地包括口腔、直肠、跨黏膜或肠内施用，或肌内、皮下、髓内、鞘内、直接心室内、静脉内、玻璃体内、腹膜内、鼻内或眼内注射。优选的给药途径是口腔和肠胃外。
备选地，可以以局部而非全身方式(例如通过将化合物可选地在长效制剂或持续释放制剂中直接注射入血管)施用化合物。
可以通过本领域公知的方法，例如利用常规的混合、溶解、粒化、糖锭剂制备(drageemaking)、澄出(levigating)、乳化、包封、包埋或冻干方法来制备本发明的药物组合物。
可以用一种或多种生理可用载体以常规方式配制用于本发明的药物组合物，该载体包含便于将活性化合物加工入可药用的制剂中的赋形剂和助剂。适合的制剂取决于所选择的给药途径。
对于注射，可以将本发明的化合物配制在水溶液中，优选在生理上适合的缓冲液，如Hanks'溶液、Ringer's溶液或生理盐缓冲液中。对于跨黏膜施用，将适合于待渗透的屏障的渗透剂用于该制剂中。这类渗透剂一般为本领域已知。
对于口服施用，可以通过将活性化合物与本领域公知的可药用载体组合来配制该化合物。这类载体使得可以将本发明的化合物配制为片剂、丸剂、锭剂、糖锭剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、混悬剂等用于由患者口服摄入。可以用固体赋形剂制备用于口服使用的药物制剂，可选地在根据需要添加其他适宜的助剂后研磨产生的混合物，并加工颗粒的混合物，以获得片剂或糖锭剂核心。有用的赋形剂尤其是填料，如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉和马铃薯淀粉；和其他材料，如明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯比咯烷酮(PVP)。可以根据需要加入崩解剂，如交联的聚乙烯比咯烷酮、琼脂或藻酸。还可以使用盐，如藻酸钠。
以适宜的包衣提供糖锭剂核心。为了此目的，可以使用浓缩糖溶液，其可以可选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯比咯烷酮、carbopol凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，及适宜的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖锭剂包衣添加染料或色素来识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服施用的药物组合物包括由明胶制成的推入契合胶囊，以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的软的密封胶囊。推入契合胶囊可以在与填料(如乳糖)、黏合剂(如淀粉)、和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)，及可选地与稳定剂的混合物中包含活性成分。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮在适宜的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。还可以在这些制剂中添加稳定剂。
还可以将化合物配制用于肠胃外施用，例如通过快速浓注(bolusinjection)或连续输注。可以以例如添加了防腐剂的安瓿或多剂量容器中的单位剂型提供用于注射的制剂。组合物可以采用诸如在油或水介质中的悬液、溶液或乳剂的形式，且可以包含配制材料，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的药物组合物包括水溶性形式(例如但不限于盐)的活性化合物的水溶液。
此外，可以在亲脂介质中制备活性化合物的悬液。适宜的亲脂介质包括脂肪油，如芝麻油；合成脂肪酸酯，如油酸乙酯和甘油三酯；或如脂质体的材料。含水的注射悬液可以包含增加悬液黏度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。可选地，悬液还可以包含适宜的稳定剂和/或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩溶液的物质。
备选地，活性成分可以是粉末形式，其用于在使用前用适宜的介质(例如无菌无热原水)构建(constitution)。
还可以用例如常规栓剂基质，如可可油或其他甘油酯将化合物配制为直肠组合物，如栓剂或滞留型灌肠剂。
除前述制剂外，还可以将化合物配制为长效制剂。可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用这类长效制剂。可以用适宜的聚合材料或疏水材料(例如在具有可药用油的乳剂中)、用离子交换树脂，或作为微溶性衍生物(例如但不限于微溶性盐)配制本发明的化合物用于此给药途径。
用于本发明的疏水化合物的药物载体的非限制性实例是包含苄醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物和水相的共溶剂体系，如VPD共溶剂体系。VPD是在无水乙醇中补足体积的3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂多乙氧基醚(Polysorbate 80)和65％w/v聚乙二醇300的溶液。VPD共溶剂体系(VPD:D5W)由用5％葡萄糖水溶液1:1稀释的VPD组成。此溶剂体系良好地溶解疏水化合物，自身在全身施用时产生低毒性。
自然，可以显著改变这种共溶剂体系的比例而不破坏其溶解性和毒性特征。此外，可以改变共溶剂成分的同一性：例如，可以用其他低毒性非极性表面活性剂代替多乙氧基醚；可以改变聚乙二醇的级分大小；其他生物适合性聚合物，例如聚乙烯比咯烷酮可以代替聚乙二醇，；其他糖类或多糖可以代替葡萄糖。
备选地，可以利用用于疏水药物化合物的其他递送系统。脂质体和乳剂是公知的用于疏水药物的递送介质或载体的实例。此外，虽然通常以更高的毒性为代价，但还可以利用某些有机溶剂，如二甲基亚砜。
此外，可以用持续释放系统，如含有治疗剂的固体疏水聚合物半透性基质递送化合物。
已建立了多种持续释放材料，它们为本领域技术人员公知。取决于其化学性质，持续释放胶囊可以释放化合物几周至超过100天。取决于治疗剂的化学性质和生物稳定性，可以利用其他稳定化策略。
本文的药物组合物还可以包含适宜的固相或凝胶相载体或赋形剂。这类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、多种糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物，如聚乙二醇。
可以作为生理可用盐提供本发明的许多化合物，其中所要求保护的化合物形成带负电荷或带正电荷的种类。化合物在其中形成带正电荷的部分的盐的实例非限制性地包括通过化合物中的羧酸或磺酸基团与适当的碱(例如氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)等)反应形成的钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。
适合用于本发明的药物组合物包括活性成分以足以达到预期目的(例如治疗细菌感染)的量包含于其中的组合物。
更具体而言，治疗有效量意指对预防、减轻或改善细菌感染的症状或延长所治疗的受试者的存活有效的化合物的量。
尤其是在本文提供的详细公开内容的指引下，治疗有效量的测定良好地处于本领域技术人员的能力范围之内。
对用于本发明的方法中的任意化合物，最初可以从已描述的测定估计治疗有效量或剂量。然后，可以配制该剂量用于动物模型中，以达到包含实验中测定的MIC(即达到抑制细菌生长的测试化合物的最低浓度)的循环浓度范围。然后可以将这种信息用于更精确地测定人类中的有用剂量。
可以通过标准药学方法在细胞培养物或实验动物中测定本文所述化合物的毒性和治疗功效，例如通过测定受试化合物的MIC和LD50。可以用从这些细胞培养物测定和动物研究获得的数据配制一系列用于人类的剂量。该剂量可以取决于所使用的剂型和所利用的给药途径而不同。个体医师可以考虑患者的情况来选择具体的制剂、给药途径和剂量。
可以个别地调整剂量和间隔，以提供足以维持抗细菌作用的活性种类的血浆水平。这些血浆水平称为最低有效浓度(MEC)。
达到MEC所需的剂量将取决于个体特征和给药途径。可以用HPLC测定或生物测定来测定血浆浓度。
还可以用MEC值来测定剂量间隔。
应使用维持血浆水平在10-90％，优选30-90％之间和最优选50-90％之间的时间处于MEC以上的方案来施用化合物。
在局部施用或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可以与血浆浓度不相关，可以利用本领域已知的其他方法来测定正确的剂量和间隔。
当然，所施用的组合物的量可以取决于所治疗的受试者、痛苦的严重度、施用方式、处方医师的判断等。
根据需要，可以在包装或分配器装置(dispenser device)，如管理机构(如EMEA或FDA)批准的试剂盒中提供组合物，其可以包含一个或多个含有活性成分的单位剂型。包装可以例如包含金属或塑料箔，如泡罩包装。包装或分配器装置可以伴随施用说明。
包装或分配器还可以伴随以由管理药物生产、使用或销售的政府机构指定的形式与容器结合的通告，该通告反映该机构对该组合物形式或人或兽施用的批准。
还可以制备配制在兼容的药物载体中的包含本发明的化合物的组合物，放置在适当的容器中，并标记用于治疗所指出的病症。
产生
在另一方面，本发明还涉及用于产生本发明的化合物的方法。这些方法可以包括培养Dickeya zeae(或另一适宜的Dickeya物种)和从Dickeya zeae分离该化合物的步骤。在某些实施方案中，培养步骤可以包括在酵母提取物肉汤或基本培养基中孵育Dickeya zeae。酵母肉汤可以包含细菌用胰蛋白胨、酵母提取物、蔗糖、NaCl、琼脂和/或硫酸镁。基本培养基可以包含磷酸钾、硫酸钠、甘露糖醇、甘油、硫酸镁、硫酸亚铁、氯化钙和/或氯化锰，并可以具有7.0的pH。培养步骤可以进行24小时和/或在28℃下进行。
从培养的Dickeya zeae分离本发明的化合物可以包括通过离心将上清从细胞分开、碱化上清、通过旋转蒸发浓缩上清、通过有机溶剂如正丁醇:乙酸乙酯混合物(2:1)提取上清、提取物的凝胶过滤层析和/或反向HPLC，如反向梯度HPLC。
在本发明的方法的一个实施方案中，Dickeya zeae是Dickeyazeae菌株DZ1(ATCC保藏号PTA-10319)或其突变体。
可以在缺乏本文未明确公开的任意组件、限制的情况下适宜地实施本文说明性描述的发明。因此，应有扩展性而无限制性地解读例如术语“包括”、“包含”、“含有”等。此外，已将本文所使用的术语和表述用作描述性而非限制性术语，在这类术语和表述的使用中不存在排除所显示和描述的特征或其部分的任意等同物的意图，而应理解在所要求的发明的范围内，多种修改是可能的。因此，应理解，虽然已通过优选的实施方案和任选的特征明确公开了本发明，但本领域技术人员可以求助于本文公开的包含于其中的发明的修改和变动，认为这类修改和变动也在本发明的范围之内。
本文已广泛地和概括性地描述了本发明。落在此概括性公开内容内的每一较窄的种类和亚概括分组也形成本发明的部分。这包括具有从该属类去除任意主题的条件或阴性限制的本发明的概括性描述，无论所删除的材料是否在本文中明确引用。
其他实施方案在以下权利要求和非限制性实施例之内。此外，在按照Markush组描述本发明的特征和方面时，本领域技术人员应理解，由此还按照Markush组的个体成员或成员亚组描述本发明。
附图简述
为了更好地理解本发明和示范在实践中可以如何实施本发明，现将参考附图，仅作为非限制性实施例描述说明性实施方案，其中：
图1显示zeamine I对铜绿假单胞菌PAO1的生物膜形成的影响。图1A显示浓度为1μm、2μm、4μm和8μm的zeamine I对各14ml聚苯乙烯管中的铜绿假单胞菌PAO1的影响。作为溶剂对照，将铜绿假单胞菌菌株PAO1培养在LB培养基(“LB”)中，并在另一管中培养在LB和甲醇(“MeOH”)中。如图1B中所示，将各聚苯乙烯管中细菌培养物的生长测量为600nm下的光密度。如图1C中所示，将各聚苯乙烯管中生物膜的生长测量为570nm下的光密度。
图2显示zeamine I对分散铜绿假单胞菌的生物膜的影响。图2A显示浓度为15μm和20μm的zeamine I对铜绿假单胞菌PAO1的影响。作为溶剂对照，将铜绿假单胞菌菌株PAO1在一个管中培养在LB培养基(“LB”)中，并在另一管中培养在LB和甲醇(“MeOH”)中。分别将每个聚苯乙烯管中生物膜的生长测量为570nm(图2B)和600nm(图2C)下的光密度。
实施例
实施例1
培养条件和zeamine I的分离。使用了在针对大肠杆菌DH5α测定时产生杀细菌化合物的Dickeya zeae菌株DZ1(分离自水稻)。在28℃下在含有(每升)10g细菌用胰蛋白胨、5g酵母提取物、5g蔗糖、5g NaCl、15g琼脂和1mM MgSO4.7H2O(pH 7.0)的酵母提取物肉汤(YEB)琼脂上培养D.zeae菌株24小时。用单菌落接种YEB肉汤(50ml在250ml锥形瓶中)并在28℃(200转/分)下过夜孵育来制备起始培养物。用起始培养物(0.2％v/v)接种基本培养基(K2HPO410.5g/l、KH2PO44.5g/l、(NH4)2SO4 2g/l、甘露糖醇2g/l、甘油2g/l、MgSO4.7H2O 0.2g/l、FeSO45mg/l、CaCl2 10mg/l和MnCl2 2mg/l；pH 7.0)，并在28℃、120转/分下培养24小时。通过在13,000转/分、15℃下离心15分钟去除细胞。用5MNaOH调节上清至pH 10。碱化后，通过旋转蒸发将上清浓缩10倍，并用3体积有机溶剂(正丁醇:乙酸乙酯＝2:1)提取两次。通过旋转蒸发去除有机溶剂后在Sephadex LH-20上对提取物进行凝胶过滤层析(GFC)。用MeOH洗脱GFC。生物测定后组合具有抗生素活性的级分。通过用在水中的MeOH洗脱的C18反相柱上的梯度HPLC(0-5分钟5％、5-50分钟5％-75％、50-51分钟75％-95％、51-55分钟95％、55-56分钟95％-5％和56-60分钟5％)进行进一步纯化。用存留时间在31.0分钟处的主要活性级分(zeamine I)和在29.4分钟处的次要活性级分(zeamine II)进行结构分析。
抗生素生物测定。按照Zhang等(Zhang等(1998)，Factorsaffecting biosynthesis by Xanthomonas albilineans of albicidin antibioticsand phytotoxins.J.Appl.Microbiol.85:1023-1028)之前所述的方法用大肠杆菌菌株DH5α测定杀细菌活性。简言之，将菌株DH5α的过夜LB培养物在无菌水中10倍稀释，将100μl稀释液加入5ml温度保持在50℃的经高压灭菌的1％琼脂糖溶液。通过将该混合物加至含有20ml LB琼脂的平板上来制备生物测定平板。通过向生物测定板中4mm直径的孔内加入20μl细菌上清或级分来进行生物测定。在37℃下过夜孵育平板，然后检查抑制带。
最低抑制浓度(MIC)的测定。按照NCCLS指导(4)进行zeamine I的最低抑制浓度(MIC)。简言之，用LB液体培养基制备包含zeamine I和对照抗生素的2倍系列稀释的96孔板。将测试细菌菌株的新鲜过夜LB培养物稀释至分别产生106CFU/ml和107CFU/ml的终密度，然后接种至以上平板。然后在30℃或37℃(取决于测试菌株偏好的生长温度)下轻轻摇动孵育平板。24小时后，收集平板以测量OD600。将MIC定义为使得无可见生长的抗生素的最低浓度。重复MIC测定两次，每次具有三个平行。
抗微生物化合物的纯化。菌株DZ1在基本培养基中产生显著高于在LB培养基中的抗微生物化合物的量。在大规模纯化中，收集了培养在基本培养基中的约30升DZ1培养物。对上清进行溶剂提取、SephadexLH-20上的凝胶过滤层析和C18反相柱上的梯度HPLC。对存留时间在31.0分钟处的主要活性级分(zeamine I)和在29.4分钟处的次要活性级分(zeamine II)进行结构分析。
结构分析。将Zeamine II(其代表了总抗微生物化合物的少于40％(固体重))分离为无色固体。精确的ESIMS揭示了C40H88ON5的分子式，[M+H]/e，654.6993(计算值654.6983)；MS数据支持无任何环或双键的饱和结构。在正常ESI分析中，存在峰655、638、621、604、587和569，其代表M+H、M+H-NH3、M+H-2NH3、M+H-3NH3、M+H-4NH3和M+H-4NH3-H2O。那些片段表明，骨架中存在四个仲氨基和一个仲羟基。1H和13C谱揭示了伯氨基的存在。利用EI分析中的C-C键切割来鉴定那些氨基的位置。在EI分析中，在638、592、566、464、438、337、331、227和100处存在峰。
无色固体Zeamine I(式II)代表了总抗微生物化合物的主要(超过60％，固体重)抗微生物成分。精确的ESIMS揭示了C49H105O4N6的分子式，[M+H]/e，841.8218(计算值841.8192)。在EST分析中，除842的峰外，存在峰655、638、621、604、587和569，其在zeamine I的分析中代表了M+H、M+H-NH3、M+H-2NH3、M+H-3NH3、M+H-4NH3和M+H-4NH3-H2O。这些数据显示，zeamine I可以是zeamine II的水解产物或前体。在EI分析中，此水解成分在638、592、566、464、438、337、331、227和100处显示峰；这良好地与以下所示的四十个碳的支链一致：
式II
通过解释1D和2D NMR谱进一步确定其结构。与假定的水解成分或前体(zeamine II)相比，zeamine I的1H谱显示两个氧次甲基质子、四个亚甲基质子、两个次甲基质子和两个双联体甲基(doublet methylgroup)。在13C谱中，在δC 174ppm存在信号。这表明与zeamine II相比额外的酰胺羰基。三个额外的次甲基碳定位在60和70ppm之间。COSY谱揭示片段中质子间的关键关系(从C-1’至C-9’)。δH 4.24ppm(3’-H)和δH 4.04ppm(5’-H)处的两个氧次甲基质子都显示与δH 1.73ppm处的亚甲基质子(4’-H)相关。3’-H还显示与δH 2.41ppm处的亚甲基质子(2H，2’-H)相关。还存在从5’-H至2.90ppm处的次甲基质子(6’-H)的另一关系。两个双联体甲基(δH1.09ppm和δH 1.04ppm)和2.05ppm处的次甲基质子(7’-H)之间存在相关；且此次甲基质子显示与6’-H相关。从H-2’至δC 174.0ppm处的羰基碳(C-1’)及从H-8’至C-6’(δC 62.1ppm)、C-7’(δC 26.2ppm)和C-9’(δC 18.1ppm)的HMBC关系确认了该结构(式II)。
Zeamine I是聚酮化合物。基于向培养基中加入额外的甘油提高了zeamine的产率和它们的结构与聚酮化合物具有相似性的发现，我们假定，聚酮化合物合酶(PKS)可以合成zeamine I结构中的一些片段。通过13C标记实验验证了此假设(表1)。加入[2-13C]乙酸钠使13C同位素富集在除C-5’至C-9’的C-1、C-4、C-2’、C-4’和其他偶数碳处。在[1-13C]乙酸钠饲喂实验中观察到了在除C-5’至C-9’的C-2、C-3、C-1’、C-3’和其他奇数碳处富集。因此，由C-5’至C-9’形成的氨基异丁基部分不是由PKS合成的，其可以来自氨基酸，如缬氨酸。在进一步的饲喂实验中使用[1,2-13C]乙酸盐来测定乙酸盐单位的分布(表2)。数据表明，在zeamine I中，除氨基异丁基部分外，其他44个碳衍生自22个乙酸盐单位。
Zeamine I是有效的抗生素。在一系列细菌病原体上测定了zeamine I的最低抑制浓度(MIC)。结果显示，zeamine I对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌病原体都是高效的抗生素，MIC在低于20μg/ml的水平(表3)。相反，抑制这些细菌病原体的生长需要高剂量的氨苄青霉素(常用的抗生素)。
NMR数据：zeamine I的1H NMR(MeOH-d4,400MHz)：δ＝0.95(t，J＝6.6Hz，3H，40-H3)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H，9’-H3)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H，8’-H3)，1.73(m，2H，4’-H2)，2.05(m，1H，7’-H)，2.41(m，2H，2’-H2)，2.90(m，1H，6’-H)，3.17(m，4H，11-H，19-H，27-H和35-H)，3.30(m，1H，1-H)，3.59(m，1H，3-H)，4.04(m，1H，5’-H)，4.24(m，1H，3’-H)；其他质子集中在1.5ppm至1.7ppm和从1.3ppm至1.5ppm。
表1.饲喂[1-13C]和[2-13C]乙酸盐后13C富集在zeamine I中。
a、b、c可彼此互换。
*、**：由于严重的信号重叠，通过测量谱来估计数据。
在Bruker DRX400上在甲醇-d4中测量
表2.饲喂[1,2-13C]乙酸盐后zeamine I的1JCC值(Hz)。
在Bruker DRX400上测量
表3.Zeamine I对多种细菌菌株的MIC*。
*为了测定MIC，将过夜细菌培养物在含有所示的相应抗生素的LB培养基中稀释至最终群体密度为1×106CFU/ml。在测量生长之前，在30℃下250转/分摇动孵育培养物24小时。
实施例2：zeamine I对铜绿假单胞菌PAO1的生物膜形成的影响。
用两种方法测试了zeamine I对铜绿假单胞菌的生物膜形成的作用。首先，将铜绿假单胞菌PAO1过夜培养物在新鲜LB培养基中稀释至最终菌落形成单位(CFU)为约2×107。将稀释的培养物(2ml)转移至14ml聚苯乙烯管(17×100mm；FALCON，352057)，分别按1μm、2μm、4μm和8μm的终浓度向其中加入Zeamine I。在37℃下250转/分摇动孵育细菌培养物图1中所示的时间段。小心地取出细菌悬液(浮游细胞)进行OD600的测量。用0.1％结晶紫(Sigma)在室温下染色结合管壁的细菌细胞(生物膜)15分钟，然后用水洗涤管几次。这些管在室温风干，之后拍照。为了定量，将附着的细胞(生物膜)悬浮在3ml 75％乙醇中。用分光光度计测量570nm下的吸光度。每个实验重复至少三次。
结果显示，在2μM及以上终浓度下，zeamine I抑制生物膜形成和细菌生长(图1A、1B、1C)。相反，在作为溶剂对照的LB培养基(LB)和含有10μl甲醇的相同培养基中培养时，病原体形成生物膜。
实施例3：zeamine I对分散铜绿假单胞菌PAO1的生物膜的影响。
在分散生物膜中测试了zeamine I的作用。在分别按15和20μM的终浓度加入zeamine I之前，在与实施例1中所述相同的条件下培养铜绿假单胞菌PAO15小时，此时已建立了生物膜形成(图1A，图1C)。在相同条件下孵育18小时后，测量细菌细胞密度和生物膜。
结果显示，zeamine I处理基本上从管壁清除了生物膜(图2A)。定量分析显示，zeamine I处理使生物膜减少了超过85％(图2B)。类似地，还显著减少了细菌生长(图2C)。

Claims (38)

1.式I的化合物，
其中:
R1是-C(O)R；且
R是3-氨基-4,6-二羟基-2-甲基-庚-7-基。
2.组合物，其包含权利要求1的任意化合物。
3.权利要求2的组合物，其中所述组合物是个人卫生物品、化妆用品。
4.权利要求3的组合物，其中所述化妆用品是口腔卫生产品。
5.权利要求4的组合物，其中所述口腔卫生产品选自牙膏、漱口剂、凝胶、牙粉组合物和口香糖组合物。
6.权利要求2至5中任一项的组合物，其中所述组合物是药物组合物。
7.权利要求6的组合物，其进一步包含可药用载体。
8.权利要求1的化合物，其用作药物。
9.权利要求1的化合物的用途或权利要求2的组合物的用途，用于制备用于治疗或预防细菌感染的药物。
10.权利要求9的用途，其中所述感染由革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌引起。
11.权利要求9或权利要求10的用途，其中所述细菌感染是不动杆菌属、放线菌属、气单胞菌属、博德特氏菌属、包柔氏螺旋体属、布鲁氏菌属、伯克霍尔德氏菌属、弯曲杆菌属、衣原体属、梭菌属、棒杆菌属、肠球菌属、欧文氏菌属、埃希氏菌属、弗朗西丝氏菌属、嗜血菌属、螺杆菌属、克雷伯氏菌属、军团菌属、钩端螺旋体属、利斯特氏菌属、分枝杆菌属、枝原体属、奈瑟氏球菌属、假单胞菌属、立克次氏体属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、葡萄球菌属、链球菌属、密螺旋体属、韦荣球菌属、弧菌属或耶尔森氏菌属感染。
12.权利要求11的用途，其中所述细菌感染是金黄色葡萄球菌、耻垢分枝杆菌、铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、肺炎克雷伯氏菌、嗜水气单胞菌、胡萝卜软腐欧文氏菌、菊欧文氏菌或大肠杆菌感染。
13.权利要求1的化合物或权利要求6的组合物，其用于在受试者中治疗细菌感染。
14.权利要求13的化合物或组合物，其中所述细菌感染由革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌引起。
15.权利要求13或权利要求14的化合物或组合物，其中所述细菌感染是不动杆菌属、放线菌属、气单胞菌属、博德特氏菌属、包柔氏螺旋体属、布鲁氏菌属、伯克霍尔德氏菌属、弯曲杆菌属、衣原体属、梭菌属、棒杆菌属、肠球菌属、欧文氏菌属、埃希氏菌属、弗朗西丝氏菌属、嗜血菌属、螺杆菌属、克雷伯氏菌属、军团菌属、钩端螺旋体属、利斯特氏菌属、分枝杆菌属、枝原体属、奈瑟氏球菌属、假单胞菌属、立克次氏体属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、葡萄球菌属、链球菌属、密螺旋体属、韦荣球菌属、弧菌属或耶尔森氏菌属感染。
16.权利要求13的化合物或组合物，其中所述细菌感染是金黄色葡萄球菌、耻垢分枝杆菌、铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、肺炎克雷伯氏菌、嗜水气单胞菌、胡萝卜软腐欧文氏菌、菊欧文氏菌或大肠杆菌感染。
17.权利要求1的化合物或权利要求3的组合物，其用于去除/处理生物膜或用于抑制生物膜形成。
18.权利要求17的化合物或组合物，其用于在医疗物品、仪器或器械上去除生物膜或抑制生物膜形成。
19.权利要求18的化合物或组合物，其用于在个人卫生物品、化妆用品中去除生物膜或抑制生物膜形成。
20.权利要求19的化合物或组合物，其用于在化妆用品中去除生物膜或抑制生物膜形成。
21.权利要求19的化合物或组合物，其中所述化妆用品是口腔卫生产品。
22.权利要求21的化合物或组合物，其中所述口腔卫生产品选自牙膏、漱口剂、凝胶、牙粉组合物和口香糖组合物。
23.权利要求17的化合物或组合物，其用于在工业背景中去除生物膜或抑制生物膜形成。
24.权利要求23的化合物或组合物，其中所述工业背景选自船壳、食品加工系统、油回收厂或造纸厂。
25.权利要求17的化合物或组合物，其用于在环境背景中处理生物膜或抑制生物膜形成。
26.权利要求25的化合物或组合物，其中所述环境背景是配水系统或冷却水系统。
27.用于产生权利要求1的化合物的方法，其包括：
(a)培养Dickeya属生物；和
(b)从所述生物分离所述化合物。
28.权利要求27的方法，其中所述Dickeya属生物是Dickeya zeae。
29.权利要求27的方法，其中所述培养步骤包括在含有甘油的培养基中孵育Dickeya zeae。
30.权利要求27的方法，其中所述分离步骤包括通过凝胶过滤层析和/或梯度HPLC纯化。
31.权利要求27至30中任一项的方法，其中所述Dickeya zeae是Dickeya zeae菌株DZ1，其ATCC保藏号为：PTA-10319，或其突变体。
32.Dickeya zeae菌株DZ1，其ATCC保藏号为：PTA-10319，或其突变体，其产生权利要求1的任意化合物。
33.式I的聚氨基聚酮化合物，其通过从Dickeya属生物分离获得
其中:
R1是-C(O)R；且
R是3-氨基-4,6-二羟基-2-甲基-庚-7-基。
34.权利要求33的聚氨基聚酮化合物，其中所述生物是Dickeya zeae。
35.权利要求33或34的化合物，其中所述化合物具有抗细菌作用。
36.权利要求34的化合物，其中所述Dickeya zeae是Dickeya zeae菌株DZ1，其ATCC保藏号为：PTA-10319，或其突变体。
37.权利要求3的组合物，或权利要求19的化合物或组合物，其中所述化妆用品是化妆品。
38.权利要求5的组合物，或权利要求22的化合物或组合物，其中所述漱口剂是漱口剂组合物。
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