CN102316934A - 具有经包被的脂质小球的营养组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于婴儿和/或幼儿的营养组合物，包含具有被磷脂包被的脂质小球的脂质组分。所述组合物用于增加骨矿物质含量、增加骨矿物质密度、防止骨质疏松并且/或者防止骨质减少。

Description

具有经包被的脂质小球的营养组合物
技术领域
本发明涉及用于改善骨健康的婴儿配方奶(infant milk formula)和成长奶(growing up milk)的领域。
背景技术
母乳喂养是优选的喂养婴儿的方法。但是，存在一些使得母乳喂养难以办到或不太合乎需要的情况。在这些情况下婴儿配方是很好的替代品。以如下方式对现有婴儿配方的组成加以改变，即使得其能满足快速生长和发育中的婴儿的很多特殊营养要求。
然而，母乳喂养和婴儿喂养配方之间存在差异。与人工喂养的婴儿相比，幼年时的母乳喂养使得以后生活中童年和青春期前期期间的骨密度和骨矿物质含量更高。该观察现象说明骨质疏松预防计划需要在生命周期的较早期开始。西方国家的一种主要公共健康问题——成人退行性骨疾病(骨质疏松)与成人年轻时期达到的峰值骨量有关。在达到峰值骨量后，骨矿物质含量下降并且可以降低至临床疾病的安全水平下。减少临床疾病发生的大部分干预是在中年。
人乳对于很多婴儿来说是他们生命第一阶段的主要能量来源。它具有高含量的饱和脂肪酸棕榈酸(20-25％)，其主要位于三酰甘油的sn-2位上(～70％)。一般用在婴儿配方中的植物脂肪的n-1、3位富含饱和脂肪酸例如棕榈酸和硬脂酸，不适于用在婴儿营养物中。甘油三酯在婴儿中由释放sn-1、3脂肪酸的脂肪酶消化。当这些棕榈酸和硬脂酸从植物甘油三酯上释放出来时，它们倾向于形成膳食钙的盐。饱和脂肪酸的钙盐是不可溶的并且倾向于沉积并从身体排出。这导致重要钙的流失。钙皂的形成导致能量及钙以粪便形式流失，并且该流失如此的高以至于可影响骨矿化(bone mineralization)(即，婴儿正常的骨骼和骨发育)以及婴儿正常健康和发育的其他方面。因此，高级婴儿配方包括为模拟人乳脂肪的独特结构和特性而生产的合成的结构脂肪。这样的结构脂肪包括Betapole或InFat，它们分别提供22％的总棕榈酸(其中43％在sn-2位上)和25％的棕榈酸(其中最高达68％位于sn-2位上)。
WO 2005/07373涉及含有所述合成的结构甘油三酯的组合物，所述甘油三酯在甘油主链上的sn-1位和sn-3位上有高水平的单或多不饱和脂肪酸，用于增强钙吸收、预防和/或治疗与骨钙和骨密度减少有关的病症、预防和治疗骨质疏松、增强骨形成和骨量最大化以及增强婴儿和幼儿的骨形成。
WO 2007/097523旨在提供包含甘油二脂和甘油三酯的脂肪组合物作为人乳替代物，在所述甘油二脂中不饱和脂肪酸在1，2位或1，3位上键合，所述甘油三酯含有大量作为所述甘油三酯2-位上的饱和脂肪酸的棕榈酸或硬脂酸。
WO 2005/051092涉及一种脂质制品，其含有卵磷脂(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(PI)的结合物，其中这些甘油磷酸酯之间的定量比例基本上模拟它们在天然人乳脂肪中的相应比例。
其他婴儿配方将棕榈酸的量降低至低于在人乳中观察到的水平。EP 1252824涉及增加婴儿或幼儿(toddler)骨矿化的方法，包括给予所述人钙源和棕榈酸含量低的脂肪混合物。
发明内容
本发明人意外地发现，当在幼年时给予的膳食含有经包含磷脂的层包被的脂质小球时，会影响到以后生活中的身体成分。婴儿膳食中的经包被的脂质小球可致使骨矿物质含量(BMC)和骨密度(BMD)增加，所述增加会在以后的生活中得到保持。令人惊讶的是这种作用伴随着以后生活中的脂肪量下降、相对脂肪量下降和/或肥胖减少。当将所述磷脂与所述脂质小球分开加入所述膳食中时，那么就不会或者不会那么明显地观察到这些结果。
所述配方之间的重要差异是磷脂对脂质小球的包被，而所述配方中的脂肪酸组成是类似的，并且位于脂肪的sn1和sn3位的棕榈酸和硬脂酸的量也是相似的。这两种配方还能够在幼年时实现类似的良好生长和发育。令人惊讶的是，当两组长期接受相同的膳食时，BMD和/或BMC的增加在以后的生活中得到保持，表明早期营养对BMD和/或BMC的作用时间超出了其实际给药的时期。本发明的早期膳食对BMD和/或BMC具有预设效应。当由磷脂外层包被的脂质小球的尺寸增大时，观察到在以后的生活中对BMC和/或BMD以及相对于总体重的脂肪量均有进一步改善作用。
标准婴儿配方奶以植物油作为脂质成分。所述脂质被均化以形成稳定的乳液，并且脂质小球较小，其体积加权众数直径(volume-weighted mode diameter)范围为约0.3-0.6μm。一般而言，不专门加入磷脂，但出于稳定性原因可在即饮型配方中存在少量磷脂。已经发现，标准的(例如从粉末化的婴儿配方制备的)脂质小球被乳蛋白质而非磷脂包被。推测这些蛋白质具体是酪蛋白。
本发明涉及包含具有经磷脂包被的脂质小球的植物脂肪的婴儿配方奶或幼儿成长奶。这可以以如下方式实现：在存在磷脂的情况下匀化包含植物脂肪的脂质组分，然后是干燥步骤。
现在发明人惊讶地发现，幼年时给予的脂质小球的包被层是影响以后生活中身体成分，特别是骨矿物质含量和骨密度和/或瘦体重的决定因素之一。因此本发明可被用于意欲给予婴儿和/或幼儿的食物组合物以增加骨矿物质含量并且/或者增加骨密度。因此本发明可被用于意欲给予婴儿和/或幼儿的食物组合物以预防或降低以后生活中发生骨质疏松的危险，用于增强骨形成和骨量最大化并且用于增强婴儿和幼儿的骨形成。
本发明还允许使用天然脂质(即，不使用以合成方法制造的甘油三酯，其更贵并且受限于严格的食品法规)来配制婴儿配方奶，所述婴儿配方奶具有如在人乳中观察到的高水平棕榈酸和硬脂酸。使用在sn-2位上为棕榈酸的以合成方法制造的脂质还有其他缺点，所述缺点为在体重、瘦体重和脂肪量增加方面具有直接的膳食效应。令人惊讶的是，发明人发现使用本发明的脂质小球在增加BMD和BMC的同时，还有利地降低以后的生活中脂肪量和相对脂肪量。
具体实施方式
因此本发明涉及一种用于以下目的的方法
-增加骨密度和/或增加骨矿物质含量，并且/或者
-预防骨质疏松和/或骨质减少
所述方法包括给予人受试者一种营养组合物，所述营养组合物包含以所述组合物的干重计10至50重量％的植物脂质和基于总脂质计1.0至20重量％的磷脂，并且所述组合物包含脂质小球，所述脂质小球具有包含所述植物脂质的核心以及包含所述磷脂的包被层。
本发明还可表述为脂质用于制备用于增加骨密度并且/或者增加骨矿物质含量的营养组合物的用途，所述营养组合物包含以所述组合物的干重计10至50重量％的植物脂质和基于总脂质计1.0至20重量％的磷脂，并且所述组合物包含脂质小球，所述脂质小球具有包含所述植物脂质的核心以及包含所述磷脂的包被层。
本发明还可表述为脂质用于制备用于预防骨质疏松和/或骨质减少的营养组合物的用途，所述营养组合物包含以所述组合物的干重计10至50重量％的植物脂质和基于总脂质计1.0至20重量％的磷脂，并且所述组合物包含脂质小球，所述脂质小球具有包含所述植物脂质的核心以及包含所述磷脂的包被层。
本发明还可表述为用于增加骨密度并且/或者增加骨矿物质含量的营养组合物，所述组合物包含以所述组合物的干重计10至50重量％的植物脂质和基于总脂质计1.0至20重量％的磷脂，所述组合物包含脂质小球，所述脂质小球具有包含所述植物脂质的核心以及包含所述磷脂的包被层。
本发明还可表述为用于预防骨质疏松和/或骨质减少的营养组合物，所述组合物包含以所述组合物的干重计10至50重量％的植物脂质和基于总脂质计1.0至20重量％的磷脂，所述组合物包含脂质小球，所述脂质小球具有包含所述植物脂质的核心以及包含所述磷脂的包被层。
因此为清楚起见，应注意所述含有包被层的脂质小球是由所述植物脂肪和磷脂形成的。因此在一个实施方案中，本发明所述方法或用途中的所述营养组合物的脂质是以脂质小球的形式存在，所述脂质小球具有包含所述植物脂质的核心以及包含所述磷脂的包被层。优选地，本发明所述方法或用途中的所述营养组合物的脂质基本上全部都是以脂质小球的形式存在，所述脂质小球具有包含所述植物脂质的核心以及包含所述磷脂的包被层。
骨密度、骨矿物质含量、骨质疏松
本发明的组合物优选被给予年龄在36个月以下，优选18个月以下，更优选12个月以下，甚至更优选6个月以下的人受试者。
骨密度(BMD)是指骨的每立方厘米的物质量。在本文中术语“骨量”是指骨矿物质的质量。成人中低BMD是骨质疏松和/或骨质减少的强预示指标。在婴儿中较高的BMD与身高增长和骨折风险降低相关。早期最佳生长预示着成年时期的身高增长。骨矿物质含量(BMC)是指作为骨强度量度的骨矿物质含量。在生长过程中，BMC是比BMD更紧密相关的参数，因为它指出了骨积累(bone accumulation)的大部分组分，所述骨发育与骨大小的变化有关。因此，在婴儿期，当评估骨参数时，BMC是更相关的参数。
术语“骨矿化”和“骨量增长”在本申请中是可以相互替换使用的。因此在本文的说明书和权力要求书中，应将它们视为同义词。“骨矿化”还应被视为与增加、增强或改善“骨强度”、“骨矿物质密度”、“骨矿物质含量”、“骨量”和“骨增长”等同义。
BMD和BMC一般由超声波、射线吸收测量术、单能X-射线吸收测量术(SXA)、外周双能X-射线吸收测量术(PDXA)，双能X-射线吸收测量术(DEXA)、单光子吸收测量术(SPA)、双能放射光子吸收测量术(DPA)和定量计算机断层照相术(QCT)来确定。优选用DEXA来测量BMD和/或BMC。
在本发明的上下文中，BMD的增加被定义为当与不接受本发明所述的营养物的对照相比时增加至少2％，优选至少4％。例如，如实施例2中所描述在动物模型的比较研究中所确定的。
在本发明的上下文中，BMC的增加被定义为当与不接受本发明所述的营养物的对照相比时增加至少5％，优选至少7％。例如，如实施例2中所描述在动物模型的比较研究中所确定的。
本文使用的术语“骨质减少”是指骨量减少至低于危害骨骼骨的结构完整性的阙值。“骨质减少的”病症是其中骨密度与年轻人的正常对照值相比减少的病症。称为“T-得分”的“年轻人正常值”将BMD与30岁健康成人的最佳或峰值密度相比并且确定骨折风险，所述骨折风险在BMD下降至年轻人正常水平以下时增加。世界卫生组织(WHO)设置了解释T-得分的值并且基于这些值定义了骨质疏松和骨质减少：另一方面骨质减少被定义为-1至-2.5之间的T-得分。
骨质疏松是一种导致骨折风险增加的骨疾病。在骨质疏松中骨密度(BMD)下降、骨微结构遭到破坏并且骨中非胶原蛋白蛋白质的量和种类发生改变。骨质疏松由世界卫生组织(WHP)定义为T-得分低于-2.5的骨密度。
肥胖
本发明的肥胖涉及身体脂肪量过多。脂肪量也被称为脂肪组织(adipose tissue或fat tissue)。如果成人体重的多于25重量％(对于男性)或多于30重量％(对于女性)是脂肪则其患有肥胖。肥胖有时被称为肥胖症(adiposity)。
确定身体脂肪量百分比的合适方法是水下称重、皮肤褶襞测量(skin fold measurement)、生物电阻抗分析、计算机断层照相法(CT/CAT扫描)、磁共振成像(MRI/NMR)、超声波检查和双能X射线吸收测量法(Dual Energy X-ray Aborbiometry，DEXA)。优选的方法是DEXA测量。在本发明文中身体脂肪量是由DEXA测定。
脂质组分
本发明的组合物包括脂质。所述脂质优选提供所述组合物总热量的30至60％。本发明的组合物更优选地包含提供总热量的30至55％的脂质，本发明的组合物甚至更优选地包含提供总热量的40至50％的脂质。当所述组合物是液体形式例如是即食液体时，优选每100ml包含2.1至6.5g脂质，更优选每100ml包含3.0至4.0g脂质。以干重计本发明的组合物优选包含10至50重量％、更优选12.5至40重量％脂质，甚至更优选19至30重量％的脂质。
脂质包括极性脂质(如磷脂、糖脂、鞘磷脂和胆固醇)、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯和游离脂肪酸。所述组合物优选包含以总脂质计至少75重量％、更优选至少85重量％的甘油三酯
本发明的脂质包括植物脂质。植物脂质的存在有利地实现最佳脂肪酸组成，高(多)不饱和脂肪酸含量并且/或者更类似于人乳脂肪。仅使用来自牛乳(或其他家畜)的脂质不能提供最佳脂肪酸组成。已知这种次优选的脂肪酸组成(例如有大量的饱和脂肪酸)会导致肥胖增加。本发明的组合物优选包含至少一种、优选至少两种脂质来源，所述脂质来源选自亚麻子油(亚麻籽油)、菜子油(rape seed oil，如菜籽油(colza oil)、低芥酸菜子油(low erucic acid rape seed oil)和芥花籽油(canola oil))、鼠尾草油(salvia oil)、紫苏子油(perilla oil)、马齿苋油(purslane oil)、越橘油(lingonberry oil)、沙棘油(seabuckthorn oil)、大麻油(hemp oil)、向日葵油、高油酸向日葵油(higholeic sunflower oil)、红花油、高油酸红花油(high oleic safflower oil)、橄榄油、红醋栗籽油(black currant seed oil)、蓝蓟油(echium oil)、椰子油、棕榈油和棕榈仁油。本发明的组合物优选包含至少一种、优选至少两种脂质来源，所述脂质来源选自亚麻子油、芥花籽油、椰子油、向日葵油和高油酸向日葵油。市售的植物脂质一般以连续油相的形式提供。当本发明的组合物是液体形式例如是即食液体时，优选每100ml包含2.1至6.5g，更优选每100ml包含3.0至4.0g植物脂质。以干重计，本发明的组合物优选包含10至50重量％，更优选12.5至40重量％，甚至更优选19至30重量％的植物脂质。本发明的组合物优选包含以总脂质计50至100重量％，更优选70至100重量％，甚至更优选75至97重量％的植物脂质。因此应注意本发明的组合物还包含非植物脂质。合适且优选的非植物脂质在下文进一步详述。
磷脂
本发明包含磷脂。磷脂属于极性脂质。极性脂质具有两亲性，并包括甘油磷脂、鞘糖脂、鞘磷脂和/或胆固醇。所述组合物包含磷脂(甘油磷脂和鞘磷脂之和)。本发明中的极性脂质涉及甘油磷脂、鞘糖脂、鞘磷脂和胆固醇之和。根据本发明，磷脂和任选的其他极性脂质作为所述脂质小球的包被层存在。“包被层”是指，脂质小球的包含磷脂和任选的其他极性脂质的外表面层，然而这些极性脂质基本上不存在于所述脂质小球的核心中。已经发现，在幼年时给予的膳食中，磷脂和任选的其他极性脂质作为所述脂质小球的包被层或外层存在可有利地增加以后生活中的BMC和/或BMD。
本发明的组合物优选包括甘油磷脂。甘油磷脂是一类由在骨架甘油部分的碳-1和碳-2上的羟基基团处酯化的脂肪酸和通过酯键连接在甘油的碳-3的带负电磷酸基团，以及任选地连接在磷酸基团上的胆碱基团(对于卵磷脂的情况，PC)、丝氨酸基团(对于磷脂酰丝氨酸的情况，PS)、乙醇胺基团(对于磷脂酰乙醇胺的情况，PE)、肌醇(对于磷脂酰肌醇的情况，PI)或甘油基团(对于磷脂酰甘油的情况，PG)所构成的脂质。溶血磷脂是一类具有一条脂肪酰基链的磷脂。本发明的组合物优选包含PC、PS、PI和/或PE，更优选至少包含PC。
本发明的组合物优选包含鞘糖脂。本发明中的术语鞘糖脂具体地指带有氨基醇鞘氨醇的糖脂。所述鞘氨醇骨架为与荷电首基(如乙醇胺、丝氨酸或胆碱骨架)以O键连。所述骨架还与脂肪酰基基团以酰胺键接。鞘糖脂是在1-羟基位点上以β-糖苷键连接有一个或多个糖残基的神经酰胺。本发明的组合物优选包含神经节苷脂，更优选包含至少一种选自GM3和GD3的神经节苷脂。
本发明的组合物优选包含鞘磷脂。鞘磷脂具有酯化至神经酰胺的1-羟基基团上的磷酸胆碱或磷酸乙醇胺分子。它们被归为磷脂以及鞘脂，但是不被归为甘油磷脂或鞘糖脂。
鞘脂类在本发明中被定义为鞘磷脂和鞘糖脂的总和。磷脂在本发明中被定义为鞘磷脂和甘油磷脂的总和。所述磷脂来自乳脂质。磷脂∶鞘糖脂的重量比优选为2∶1至10∶1，更优选2∶1至5∶1。
本发明的组合物包含磷脂。本发明的组合物优选地包含以总脂质计1.0至20重量％，更优选1.0至10重量％，甚至更优选2至10重量％，甚至更优选3至8重量％的磷脂。本发明的组合物优选包含以总脂质计0.1至10重量％，更优选0.5至5重量％，甚至更优选2至4重量％的鞘糖脂。本发明的组合物优选包含以总脂质计1.1至10重量％的(鞘糖脂加磷脂)。
本发明的组合物优选包含胆固醇。本发明的组合物优选包含以总脂质计至少0.005重量％，更优选至少0.02重量％，更优选至少0.05重量％，甚至更优选至少0.1重量％的胆固醇。胆固醇的量优选不多于总脂质的10重量％，更优选不多于总脂质的5重量％，甚至更优选不多于总脂质的1重量％。
本发明的组合物优选包含以总脂质计1.0至25重量％的极性脂质，其中所述极性脂质是磷脂、鞘糖脂和胆固醇的总和，更优选包含以总脂质计1.5至12重量％，更优选1.0至10重量％，甚至更优选2至10重量％，甚至更优选3.0至10重量％的极性脂质，其中所述极性脂质是磷脂、鞘糖脂和胆固醇的总和。
用于提供磷脂、鞘糖脂和/或胆固醇的优选来源是卵脂质(egglipid)、乳脂、酪乳脂肪(buttermilk fat)和奶油乳清脂肪(butter serumfat，如β乳清脂肪(beta serum fat)。磷脂特别是PC的优选来源是大豆卵磷脂和/或向日葵卵磷脂。本发明的组合物优选包含来自乳的磷脂。本发明的组合物优选包含来自乳的磷脂和鞘糖脂。胆固醇也优选从乳中得到。所述极性脂质优选来自乳。来自乳的极性脂质包括从乳脂质、乳酪脂质、奶油乳清脂质(β乳清脂质)、乳清脂质、干酪脂质和/或酪乳脂质中分离的极性脂质。所述酪乳脂质一般是在制造酪乳的过程中得到的。所述奶油乳清脂质或β乳清脂质一般是在从奶油制造无水乳脂的过程中得到的。所述磷脂、鞘糖脂和/或胆固醇优选从乳酪中得到。所述组合物优选包含来自牛、母马(mare)、绵羊、山羊、水牛、公马(horse)和骆驼的乳的磷脂、鞘糖脂和/或胆固醇。最优选使用从牛乳中分离的脂质提取物。乳脂肪的极性脂质的使用有利地包含乳脂肪小球膜的极性脂质，这与人乳中的情况更相似。与其他来源的极性脂质相比，来自脂肪乳的极性脂质可有利地将脂肪量降低至更大的程度。所述极性脂质位于所述脂质小球表面上，即作为包被层或外层。确定所述极性脂质是否位于所述脂质小球表面之上的合适方法是实施例1中给出的激光扫描显微术。因此来自家畜乳的极性脂质和来自植物脂质的甘油三酯的共同使用使得能够制造具有与人乳更相似的包被层的经包被的脂肪小球，同时提供最佳脂肪酸组成。乳极性脂质的合适市售来源是Corman，Salibra of Glanbia的BAEF、SM2、SM3和SM4粉末，以及来自Arla的LacProdan MFGM-10或PL20。所述乳极性脂质的来源优选包含以总脂质计至少4重量％，更优选包含以总脂质计7至75重量％，最优选包含以总脂质计20至70重量％的磷脂。磷脂与蛋白质的重量比优选大于0.10，更优选大于0.20，甚至更优选大于0.3。所述极性脂质的优选至少25重量％，更优选至少40重量％，最优选至少75重量％来自乳极性脂质。
磷脂与蛋白质的重量比优选高于0.10，更优选高于0.20，甚至更优选高于0.3。优选至少25重量％、更优选至少40重量％、最优选至少75重量％的极性脂质来自乳极性脂质。
脂肪酸组成
本文中LA是指亚油酸链和/或亚油酰链(18:2 n6)；ALA是指α-亚麻酸链和/或α-亚麻酰链(18:3 n3)；LC-PUFA是指在脂肪酰链中包含至少20个碳原子并且具有2个或多个不饱和键的长链多不饱和脂肪酸链和/或长链多不饱和脂肪酰链；DHA是指二十二碳六烯酸链和/或二十二碳六烯酰链(22:6，n3)；EPA是指二十碳五烯酸链和/或二十碳五烯酰链(20:5n3)；ARA是指花生四烯酸链和/或花生四烯酰链(20:4n6)；DPA是指二十二碳五烯酸链和/或二十二碳五烯酰链(22:5n3)；PA是指棕榈酸和/或酰基链(16:0)；SA是指硬脂酸和/或酰基链(18:0)。
所述组合物优选地包含PA和/或SA。PA是人乳脂质的主要成分。所述组合物优选地包含以总脂肪酸计至少16重量％，更优选至少19重量％，甚至更优选至少20重量％。所述组合物优选地包含以FA计少于35重量％，更优选少于30重量％。过高含量的PA导致形成过多钙皂并且对BMD和/或BMC有不利作用。优选地，所述脂质中的棕榈酸超过75重量％，更优选地超过90重量％位于sn-1或sn-3位。本发明还允许使用天然脂质(即，不使用以合成方法制备且在sn-2位上为PA或SA的甘油三酯，其更贵并且受限于严格的食品法规)来配制婴儿配方奶，所述婴儿配方奶具有如在人乳中观察到的高水平棕榈酸和硬脂酸。使用在sn-2位上为棕榈酸的以合成制备的脂质还有其他缺点，所述缺点为在幼年时具有增加体重、瘦体重和脂肪量的直接膳食效应。
膳食LA与ALA的高重量比与较低的骨密度有关。因此，LA优选以足量存在以促进健康生长和发育，但其量尽可能低以防止BMD下降。因此所述组合物优选包含以总脂肪酸计少于15重量％，优选5至14.5重量％，更优选6至10重量％的LA。所述组合物优选包含以脂肪酸计大于5重量％的LA。ALA优选以足量存在以促进婴儿健康生长和发育。因此本发明的组合物优选包含以总脂肪酸计至少1.0重量％的ALA。本发明的组合物优选包含以总脂肪酸计1.5重量％，更优选至少2.0重量％的ALA。所述组合物优选包含以总脂肪酸计少于10重量％，更优选少于5.0重量％的ALA。LA/ALA的重量比优选地应良好平衡以提高BMD，同时确保正常生长和发育。因此，优选地，本发明组合物的LA/ALA重量比为2至15，优选2至7，更优选4至7，更优选3至6，甚至更优选4至5.5，甚至更优选4至5。
本发明的组合物优选包含n-3LC-PUFA，因为n-3LC-PUFA可以提高峰值骨密度。本发明的组合物更优选包含EPA、DPA和/或DHA，甚至更优选DHA。由于低浓度的DHA、DPA和/或EPA已经有效并且正常生长和发育是非常重要的，本发明组合物中n-3LC-PUFA的含量优选不超过总脂肪酸含量的15重量％，优选不超过10重量％，甚至更优选不超过5重量％。本发明的组合物优选包含以总脂肪酸含量计至少0.2重量％，优选至少0.5重量％，更优选至少0.75重量％的n-3LC-PUFA。
由于n-6脂肪酸组——特别是花生四烯酸(AA)及作为其前体的LA——抵消n-3脂肪酸组——特别是DHA和EPA及作为它们前体的ALA，因此本发明组合物包含较少量的AA。所述n-6LC-PUFA含量优选以总脂肪酸计不超过5重量％，更优选不超过2.0重量％，更优选不超过0.75重量％，甚至更优选不超过0.5重量％。由于AA在婴儿中对于最佳功能性膜，特别是神经组织的膜很重要，n-6LC-PUFA的量优选以总脂肪酸计为至少0.02重量％，更优选至少0.05重量％，更优选至少0.1重量％，更优选至少0.2重量％。AA存在于低LA含量的组合物中是有利的，因为它可补救LA不足。AA在待给予年龄在6个月以下的婴儿的营养物中——优选低含量——的存在是有利的，因为对于这些婴儿来说婴儿配方一般是营养的唯一来源。
优选地，除植物脂质之外，还存在选自鱼油(优选金枪鱼油)和单细胞油(如藻油、微生物油和真菌油)的脂质。这些油的来源适合作为LC-PUFA来源。优选地使用单细胞油(包括藻油(algal oil)和微生物油)作为n-3LC-PUFA的来源。
得到磷脂包被的脂质小球的方法
本发明的组合物包括脂质小球。所述脂质小球的尺寸可通过调整用于制备本发明组合物的处理步骤来控制。一种得到经磷脂包被的脂质小球的合适且优选方法是与一般存在于婴儿配方中的磷脂量相比增加磷脂的量，并且使这些磷脂存在于匀化过程中，其中将水相和油相的混合物匀化。婴儿配方中磷脂/极性脂质的通常量是以总脂肪计约0.15重量％/0.2重量％。将磷脂的量增加至以总脂肪计至少0.5重量％，更优选至少1.0重量％，或者将磷脂的量增加至以总脂肪计至少0.6重量％，更优选至少1.0重量％。在标准婴儿配方奶中，将脂质级分(通常包括植物脂肪、少量磷脂和脂溶性维生素)通过均化混合到水性级分(一般包括水、脱脂乳、乳清、可消化的碳水化合物如乳糖、水溶性维生素和矿物质以及可选地不可消化的碳水化合物)中。如果无均化发生，那么所述脂质部分会迅速成奶油状(cream)，即从所述水性部分分离出来并聚积在顶部。均化是将脂肪相破碎为较小尺寸从而使得其不再从所述水相中迅速分离出来而是保持为稳定乳液的过程。这是通过在高压下强行使所述乳通过小孔实现的。
所述方法包括以下步骤：
1混合成分
将所述组合物的成分混合，例如优选通过搅拌。基本上将脂质相——包含所述植物脂质——和水相加在一起。所述成分还包括极性脂质，更优选磷脂。所述水相的成分可包括水、脱脂乳(粉末)、乳清(粉末)、低脂乳、乳糖、水溶性维生素和矿物质。所述水相优选包含不可消化的寡糖。优选将所述水相设置为pH 6.0至8.0，更优选pH 6.5至7.5。所述极性脂质特别是磷脂优选地来自乳。有利地，在匀化之前使极性脂质存在于水性混合物中使得磷脂包被层有效地包被所述脂质小球(主要由甘油三酯组成)。
所述脂质相优选包含以所述脂质相的总重量计50至100重量％的植物脂质。所述磷脂(更优选磷脂)还可存在于脂质相而非水相中，或同时存在于水相和脂质相中。或者所述磷脂可被分别加至水和脂质相中。磷脂与总脂质的重量比是1.0至20重量％，更优选1.0至10重量％，甚至更优选3至8重量％。极性脂质与总脂质的重量比优选地为1.0至25重量％，更优选1.2至12重量％。
优选将所述水相和脂质相先加热，然后加在一起，优选在40℃至80℃，更优选55℃至70℃，甚至更优选55℃至60℃的温度下加热。将所述混合物仍保持在该温度下并搅拌。合适的搅拌方法是使用Ultra-Turrax T50以5000-10000rpm搅拌约30-60秒。随后可将除盐水(demi-water)加入该混合物中以得到所需的干物质百分比。合乎需要的干物质％是例如15％。或者在临均化前将所述脂质相注射至所述水相。
矿物质、维生素和稳定化树胶可根据它们对热的敏感性在所述方法的不同点加入。混合例如可用高剪应力搅拌器进行。在本发明的方法中，脱脂乳(酪蛋白)优选地不存在于该步骤中，而是在将所述脂肪部分均化到所述水性级分(包含化合物例如乳清、乳清蛋白和乳糖)中之后再加至所述组合物中。
2.巴氏消毒法
然后优选对所述混合物进行巴氏杀菌。巴氏杀菌包括在微生物不能存活的受控条件下快速加热步骤。在60至80℃，更优选65至75℃的温度下保持至少15秒通常就足以使微生物的营养细胞减少。一些巴氏杀菌方法是已知并可商业化的。或者该步骤还可以在按步骤1所述混合前进行和/或被步骤1中加热至60℃的这一步骤代替。
3.匀化
随后，将任选地巴氏杀菌的包含植物脂质、磷脂和水相的混合物均化。均化是通过减小所述配方中的脂质小球尺寸来增加乳液均一性和稳定性的方法。该处理步骤可用多种混合装置进行，所述混合装置对所述产品施加高剪应力。此类型的混合将所述脂质小球破碎为较小球体。所得到的混合物优选地分两步均化，例如分别在250-50巴下，因此总压力为300巴，以获得小的稳定脂质小球。
在脂质小球的尺寸优选更大的情况下，在低得多的压力下进行所述匀化步骤。例如，在60℃下分别在5-100巴下，优选30-100巴和5-50巴下，总压力为35-150巴。或者，所得到的混合物优选于较低温度(15至40℃、优选约20℃)下分别在5-50和5-50巴下，总压力为5-100巴的条件下分两步均质化。这显著低于标准压力，所述标准压力一般分别为250-50巴，因此总压力为300巴。施加哪种压力取决于使用的具体均化器。一种合适的方法是在60℃下在Niro Suavi NS2006 H均化器中第一步使用100巴的压力而第二步使用50巴的压力。一种合适的方法是在20℃下在Niro Suavi NS 2006 H均化器中第一步使用5巴的压力而第二步使用20巴的压力。然后，可任选地加入其他非脂质成分。
4.灭菌
随后，优选地将在步骤3中得到的乳液灭菌。灭菌优选在超高温度(UHT)下在线(in-line)进行和/或在合适容器中进行以得到无菌液体形式的配方。UHT处理的合适方法是在120-130℃下处理至少20秒。或者，该灭菌步骤4在匀化步骤3之前进行。
然后，优选将通过以上过程得到的组合物喷雾干燥。或者，通过蒸发将步骤3中得到的乳液浓缩，然后在超高温度下灭菌并且随后喷雾干燥以得到装入合适容器中的喷雾干燥粉末。
所述脂质小球包被层的差异还可以源自ζ电势。ζ电势测量围绕所述表面的紧密结合层与电中性的远距离区域之间以毫伏(mV)为单位的电动学电位差异，并且是分散液中颗粒之间排斥或吸引大小的度量。其值还涉及胶体分散液的稳定性。高绝对ζ电势会赋予稳定性，即所述溶液或分散液会抵抗聚集。
脂质小球尺寸
根据本发明，脂质在所述组合物中以脂质小球的形式存在，所述脂质小球在水相中乳化。本发明的脂质小球具有核心和包被层。所述核心包含植物脂肪，并且优选地包含至少90重量％的甘油三酯，更优选地基本由甘油三酯组成。所述包被层包含磷脂和任选的其他极性脂质。并非所有存在于所述组合物中的磷脂和/或极性脂质都必须被包含在所述包被层中，但是优选地大部分如此。优选大于50重量％，更优选大于70重量％，甚至更优选大于85重量％，最优选大于95重量％的存在于所述组合物中的磷脂和/或极性脂质被包含在所述脂质小球的包被层中。并非所有存在于所述组合物中的植物脂质都必须被包含在脂质小球的核心中，但是优选大部分如此，优选大于50重量％、更优选大于70重量％、甚至更优选大于85重量％、甚至更优选大于95重量％、最优选大于98重量％的存在于所述组合物中的植物脂质被包含在所述脂质小球的核心中。
在一个实施方案中，本发明的脂质小球优选地具有
1.大于1.0μm，优选大于3.0μm，更优选4.0μm或更大，优选1.0至10μm，更优选2.0至8.0μm，甚至更优选3.0至8.0μm，最优选4.0至8.0μm的体积加权众数直径，和/或
2.以下方式的粒径分布，即至少45体积％，优选至少55体积％，甚至更优选至少65体积％，甚至更优选75体积％的脂质小球具有2至12μm的直径。更优选至少45体积％，优选至少55体积％，甚至更优选至少65体积％，甚至更优选至少75体积％的脂质小球具有2至10μm的直径。甚至更优选至少45体积％，优选至少55体积％，甚至更优选至少65体积％，甚至更优选至少75体积％的脂质小球具有4至10μm的直径。
在另一个优选的实施方案中，本发明的脂质小球优选地具有
1.低于1.0μm，优选0.2-0.7μm，更优选0.3-0.6μm的体积加权众数直径，并且
2.以下方式的粒径分布，即低于45体积％的脂质小球具有2至12μm的直径；优选具有这样的粒径分布，其中超过55体积％的脂质小球具有小于2μm的直径；更优选具有这样的粒径分布，即低于35体积％的脂质小球具有2至12μm的直径；甚至更优选具有这样的粒径分布，其中超过65体积％的脂质小球具有小于2μm的直径。
脂质小球的百分比是以总脂质的体积计。所述众数直径涉及以总脂质体积计最常存在的直径，或者是以X作为直径而以Y作为体积(％)的图示中的峰值。所述脂质小球的体积及其粒径分布可使用粒径分析器如Mastersizer(Malvern Instruments，Malvern，UK)，通过例如Michalski et al，2001，Lait 81：787-796中描述的方法来合适地确定。
可消化的碳水化合物组分
所述组合物优选包含可消化的碳水化合物。所述可消化的碳水化合物优选提供所述组合物总热量的30至80％。所述可消化的碳水化合物优选提供总热量的40至60％。当所述组合物是液体形式例如是即食液体时，优选每100ml包含3.0至30g，更优选6.0至20，甚至更优选7.0至10.0g可消化的碳水化合物。以干重计，本发明的组合物优选包含20至80重量％，更优选40至65重量％的可消化的糖。
优选的可消化的糖来源是乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖、麦芽糖、淀粉和麦芽糖糊精。乳糖是人乳中的主要可消化的碳水化合物。本发明的组合物优选包含乳糖。本发明的组合物优选包含可消化的碳水化合物，其中所述可消化的碳水化合物的至少35重量％、更优选至少50重量％，更优选至少75重量％，甚至更优选至少90重量％，最优选至少95重量％是乳糖。以干重计，本发明的组合物优选包含至少25重量％，优选至少40重量％的乳糖。
不可消化的寡糖
本发明的组合物优选包含聚合度(DP)为2至250，更优选3至60的不可消化的寡糖。所述不可消化的寡糖有利地改善矿物质吸收、骨组成和结构。根本的机制是经由增加矿物质的溶解性，推测这是通过增加肠内短链脂肪酸的细菌性生产，并且/或者通过促进肠上皮细胞的增殖来增大肠道吸收表面实现的，而所述肠上皮细胞的增殖是由这些短链脂肪酸介导的。因此，推测所述不可消化的寡糖可增强本发明所述组合物的经包被脂质小球的BDM和/或BMC增加效应。
所述不可消化的寡糖优选地选自包括低聚果糖(如菊粉)、低聚半乳糖(如反式低聚半乳糖或β-低聚半乳糖)、低聚葡萄糖(如龙胆寡糖(gentio-oligosaccharide)、黑曲霉寡糖(nigero-oligosaccharide)和环糊精寡糖(cyclodextrin-oligosaccharide))、低聚阿拉伯糖、低聚甘露糖(mannan-oligosaccharide)、低聚木糖、低聚岩藻糖、阿拉伯半乳寡糖(arabinogalacto-oligosaccharide)、葡糖甘露寡糖(glucomanno-oligosaccharide)、半乳甘露寡糖(galactomanno-oligosaccharide)、含唾液酸寡糖和糖醛酸寡糖。本发明的组合物优选包含与不可消化的寡糖结合的阿拉伯树胶。
本发明的组合物优选包含低聚果糖、低聚半乳糖和/或半乳糖醛酸寡糖(galacturonic acid oligosaccharide)，更优选低聚半乳糖，最优选反式低聚半乳糖。在一个优选实施方案中，所述组合物包含反式低聚半乳糖和低聚果糖的混合物。本发明的组合物优选包含DP为2-10的低聚半乳糖和/或DP为2-60的低聚果糖。所述低聚半乳糖优选地选自反式低聚半乳糖、乳糖-N-四糖(lacto-N-tetraose(LNT))、乳糖-N-新四糖(neo-LNT)、岩藻糖基乳糖(fucosyl-lactose)、岩藻糖基化LNT(fucosylated LNT)和岩藻糖基化新-LNT(fucosylatedneo-LNT)。在一个特别优选的实施方案中，本发明的方法包括给予反式低聚半乳糖([半乳糖]n-葡萄糖；其中n是1至60之间的整数，即2、3、4、5、6、……、59、60；n优选选自2、3、4、5、6、7、8、9或10)。反式低聚半乳糖(TOS)例如以VivinalTM(Borculo DomoIngredients，Netherlands)的商标出售。所述反式低聚半乳糖的糖是β-连接的。
低聚果糖是不可消化的寡糖，其包含DP或者平均DP为2至250，更优选10至100的β-连接的果糖单元链。低聚果糖包括菊粉、果聚糖和/或混合型的多聚果聚糖(polyfructan)。一种特别优选的低聚果糖是菊粉。适用于所述组合物的低聚果糖已可市购，例如Raftiline
Figure BPA00001421876600171
HP(Orafti)。糖醛酸寡糖优选是通过果胶降解得到的。糖醛酸寡糖优选是半乳糖醛酸寡糖。因此本发明的组合物优选包含DP为2至100的果胶降解产物。所述果胶降解产物优选是用苹果果胶、甜菜果胶和/或柑橘果胶(citrus pectin)制备。所述组合物优选包含反式低聚半乳糖、低聚果糖和果胶降解产物。反式低聚半乳糖∶低聚果糖∶果胶降解产物的重量比优选是(20至2)∶1∶(1至3)，更优选是(12至7)∶1∶(1至2)。
优选地，所述组合物每100ml包含80mg至2g、更优选每100ml包含150mg至1.50g、甚至更优选300mg至1g的非消化性寡糖。以干重计，所述组合物优选包含0.25重量％至20重量％、更优选0.5重量％至10重量％、甚至更优选1.5重量％至7.5重量％。较低量的非消化性寡糖在对BMC和/或BMD的作用较小，而太高量将导致胃气胀和腹部不适的副作用。
所述组合物优选每100ml包含80mg至2g，更优选150mg至1.50g，甚至更优选300mg至1g的不可消化的寡糖。以干重计，所述组合物优选包含0.25重量％至20重量％，更优选0.5重量％至10重量％，甚至更优选1.5重量％至7.5重量％的不可消化的寡糖。更少量的不可消化的寡糖对BMC和/或BMD的作用较小，而过高含量将导致胃气胀和腹部不适的副作用
蛋白质组分
本发明的组合物优选包含蛋白质。所述蛋白质成分优选提供总热量的5至15％。本发明的组合物优选包含提供总热量的6至12％的蛋白质组分。更优选地所述组合物包含以热量计低于9％的蛋白质，更优选地所述组合物包含以总热量计7.2至8.0％，甚至更优选以总热量计7.3至7.7％的蛋白质。低蛋白质浓度可有利地确保较低的胰岛素反应，从而防止婴儿脂肪细胞的增殖。以总热量计，人乳的蛋白质含量低于牛乳。营养组合物中的蛋白质浓度由蛋白质、肽和游离氨基酸的总和确定。以干重计，所述组合物包含少于12重量％，更优选9.6至12重量％，甚至更优选10至11重量％的蛋白质。以即饮液体产品计，所述组合物每100ml优选包含少于1.5g，更优选1.2至1.5g，甚至更优选1.25至1.35g的蛋白质。
应这样的方式选择蛋白质的来源，即满足对必需氨基酸含量的最低要求并且确保令人满意的生长。因此优选基于牛乳蛋白(如乳清、酪蛋白及其混合物)的蛋白质来源和基于大豆、马铃薯或豌豆的蛋白质来源。在使用乳清蛋白的情况下，所述蛋白质来源优选地为基于酸乳清或甜乳清、乳清蛋白分离物或其混合物，并且可包括α-乳清蛋白和β-乳球蛋白。所述蛋白质来源更优选地为基于已除去酪蛋白-甘油-巨肽(caseino-glyco-macropeptide，CGMP)的酸乳清或甜乳清。从甜乳清蛋白中除去CGMP有利地降低所述甜乳清蛋白的苏氨酸含量。苏氨酸含量的减少还可有利地通过使用酸乳清实现。任选地，所述蛋白质来源可用游离氨基酸(如甲硫氨酸、组氨酸、酪氨酸、精氨酸和/或色氨酸)进行补充以改善氨基酸组成。优选地使用富含α-乳清蛋白的乳清蛋白以优化所述氨基酸组成。使用具有更接近于人乳的最优化氨基酸组成的蛋白质来源，使得能够以低蛋白质浓度——以热量计低于9％，优选7.2至8.0％——提供所有必需氨基酸并仍确保令人满意的生长。如果将已除去CGMP的甜乳清用作蛋白质来源，那么优选地补充以总蛋白计0.1至3重量％的量的游离精氨酸和/或0.1至1.5重量％的量的游离组氨酸。
存在酪蛋白是有利的。在酪蛋白消化期间，提高BMD和/或BMC的酪蛋白磷酸肽(casein phosphopeptode，CPP)释放出来。CPP改善小肠中的钙吸收。所述组合物优选包含以干重计至少3重量％的酪蛋白。所述酪蛋白优选是完整的和/或未水解的。
所述组合物优选地含有钙。钙是骨矿物质的主要阳离子。所述组合物优选地含有以100g干重计至少200mg的钙，更优选至少300mg的钙，甚至更优选至少350mg钙/100g干重。所述组合物优选地包含少于1500mg钙/100g干重，更优选少于1000mg钙/100g干重，甚至更优选少于800mg钙/100g干重。
所述组合物优选地包含磷酸。磷酸是骨矿物质的主要阴离子。所述组合物优选地包含至少100mg磷酸/100g干重，更优选至少150mg磷酸/100g干重，甚至更优选至少200mg磷酸/100g干重。所述组合物优选包含少于1000mg磷酸/100g干重，更优选少于500mg磷酸/100g干重，甚至更优选少于350mg磷酸/100g干重。钙与磷酸的重量比优选地是2.5至1.0，更优选地是2.0至1.5。钙磷比的平衡对婴儿的BMD和/或BMC具有有利的作用。
所述组合物优选地包含维生素D。维生素D通过在肠道中促进从食物中吸收钙和磷并且通过在肾脏中促进钙的重吸收来调节血液中的钙和磷的水平，这使得骨发生正常矿化。还需要通过由成骨细胞和破骨细胞进行的骨生长和骨重塑。所述组合物优选地包含至少3μg维生素D/100g干重，更优选至少5μg维生素D/100g干重，甚至更优选至少8μg维生素D/100g干重。所述组合物优选地包含少于100μg维生素D/100g干重，更优选少于50μg维生素D/100g干重，甚至更优选少于20μg维生素D/100g干重。
营养组合物
本发明的组合物优选地特别适用于为年龄在36个月以下的人，特别是年龄在24个月以下的婴儿，甚至更优选年龄在18个月以下，最优选年龄在12个月以下的婴儿提供每日营养需求。因此，所述营养组合物用于或者被用于喂食人受试者。本发明的组合物包含脂质，优选包含蛋白质，并且优选包含可消化的碳水化合物组分，其中所述脂质组分优选提供总热量的30至60％，所述蛋白质组分优选地提供总热量的5至20％、更优选5至15重量％，所述可消化的碳水化合物组分优选地提供总热量的25至75％。本发明的组合物优选地包含提供总热量的35至50％的脂质组分，提供总热量的6至12％的蛋白质组分和提供总热量的40至60％的可消化碳水化合物。总热量的量由蛋白质、脂质和可消化的碳水化合物所产生的热量总和确定。
本发明的组合物不是人乳。本发明的组合物包含植物脂质。本发明的组合物优选包含其他级分，例如符合婴儿配方国际标准的维生素、矿物质。
在一个实施方案中，所述组合物是一种适合用于在以水性溶液(优选以水)复原后制备液体组合物的粉末。所述组合物优选是待用水复原的粉末。发明人惊讶地发现所述脂质小球的尺寸和磷脂包被层在干燥步骤和随后的复原中保持不变。
为了满足婴儿的热量需求，本发明组合物优选含有50至200kcal/100ml液体，更优选60至90kcal/100ml液体，甚至更优选60至75kcal/100ml液体。这种热量密度确保水与热量消耗之间的最佳比例。本发明组合物的摩尔渗透压浓度优选地为150至420mOsmol/l，更优选260至320mOsmol/l。这种低克分子渗透压浓度旨在减少胃肠应激。该应激可诱导脂肪细胞形成。
所述组合物优选是液体形式，在布氏粘度计(Brookfieldviscometer)中于20℃下以100s-1的剪切速率测量的粘度低于35mPa.s，更优选低于6mPa.s。所述组合物合适地为以可用水复原形成液体的粉末形式，或者为以应用水稀释的液体浓缩物形式。当所述组合物是液体形式时，优选的每日给予体积是约80至2500ml，更优选每日约450至1000ml。
婴儿
骨生长在婴儿期非常快。因此，优选将本发明的组合物给予0-36个月的人、更优选0-18个月的人、更优选0-12个月的人、甚至更优选0-6个月的人。
本发明的组合物优选地用于早产或者相对胎龄身材较小的婴儿。这些婴儿在出生后经历追赶式生长，这是在以后的生活中形成过低BMD和/或BMC的额外风险。
施用
在一个实施方案中，本发明的方法还用于预防肥胖，或者换言之，所述营养组合物还旨在预防肥胖或者所述营养组合物还用于预防肥胖。
本发明的组合物优选经口给予婴儿。根据本发明，BMD和/或BMC特别是在大于5岁，特别是在大于13岁，更特别是在大于18岁时增加。
本发明人惊讶地发现当小鼠在婴儿和儿童时期被喂养包含以磷脂包被的脂肪小球的食物组合物时，与在婴儿和儿童时期被喂养具有类似脂肪酸组成但未以磷脂包被的食物组合物的小鼠相比，观察到对以后生活中身体成分的不同并且显著的影响。在第42天(对应于人类背景中儿童期的时间)，没有观察到两组之间在生长(重量)上的差异，但是从第42天起给两组喂养高脂肪和高棕榈酸的西式膳食。令人意外地，在第70、98和126天(这是分别对应于人成年早期和成年期的时间点)，与婴儿期已接受对照组合物的小鼠相比，在转为所述西式膳食之前已食用本发明食物组合物的小鼠具有显著增加的骨矿物质含量和增加的骨密度。在所述脂质小球尺寸增加时，该效应甚至更加明显。
这表明早期营养对BMD和/或BMC的作用时间超过其所述营养的实际给药。在一个实施方案中，对BMD和/或BMC的作用出现在以后的生活中。以后的生活是指超过摄取所述膳食的年龄(优选至少1年)的年龄。
所述两种配方之间的重要差异是用磷脂包被所述脂质小球。两种配方的脂肪酸组成是相似的，并且位于脂肪的sn1和sn3位的棕榈酸和硬脂酸的量也是相似的。这两种配方还能够在幼年时实现类似的良好生长和发育。本发明的发明人认为本发明的组合物与常规婴儿配方之间在脂质小球结构(特别是用磷脂包被)方面的差异对骨健康的影响不能通过对提高钙吸收的作用来解释，所述提高钙吸收是通过如现有技术所知的使用结构脂质来降低棕榈酸和/或硬脂酸钙皂的形成来实现的。此外，所述脂质的使用身体成分(例如体重、瘦体重和脂肪量)产生了不同效应，如实施例4所示。
因此本发明可被用于意欲给予婴儿和/或幼儿的食物组合物以增加骨矿物质含量并且/或者增加骨密度。因此本发明可被用于意欲给予婴儿和/或幼儿的食物组合物以预防或减少以后的生活中发生骨质疏松的风险，用于增强骨形成和骨量最大化并且用于增强婴儿和幼儿的骨形成。同样，如“增强骨强度”或“为了更强壮的骨”等的限定也被包括在本发明的用途和方法中。
本发明还允许使用天然脂质(即，不使用以合成方法制备的甘油三酯，其更贵并且受限于严格的食品法规)来配制婴儿配方奶，所述婴儿配方奶具有如在人乳中观察到的高水平棕榈酸和硬脂酸。
在本说明书及其权利要求中，动词“包含”及其变化形式用于以其非限制性含义表示包括该词之后的项目，但也不排除未具体提到的项目。此外，由不定冠词“一个”或“一种”提及的元素并不排除存在多于一种所述元素的可能性，除非上下文明确规定有且仅有一种所述元素。因此不定冠词“一个”或“一种”一般指“至少一种”。
实施例
实施例1：制备具有极性脂质包被的脂质小球的IMF的方法
实施例1A：
婴儿配方是通过以下方法制备的：通过将去矿物质的乳清粉末、乳糖、乳清蛋白浓缩物、脱脂乳粉、低聚半乳糖、矿物质和维生素预混合物溶解在软化水(demineralized water)中至干重含量为22.5g/100g，并将所述水相在65℃下加热。
使用超过98重量％的植物油、含有LC-PUFA的油、油可溶性维生素和抗氧化剂来制备所述油混合物。在混合前将所述水相和所述油混合物都加热至65℃。将所述油混合物加入到所述水相中并且用Ultra-Turrax T50以5000-1000rpm搅拌30-60秒。该混合物的干重为约26％。在125℃下进行UHT处理30秒，随后冷却至20℃。
在Niro Suavi NS 2006 H匀化器中匀化压力分别是200和50巴。通过喷雾干燥将所得产物干燥为粉末。将长链菊粉干混入所述粉末中。对于膳食1，不存在加入的极性脂质。对于膳食1，植物甘油磷脂的量为以总脂肪计0.2重量％。膳食1不含鞘脂和胆固醇。对于膳食2和3，使用酪乳粉末。膳食2和3包含以总脂肪计1.83重量％的甘油磷脂，其中约90％来自酪乳粉末而约10％已经存在于由植物油制成的标准IMF中，并且还包含来源于乳的鞘脂，所述鞘脂的大部分(以总脂肪计约0.47重量％)为鞘磷脂；其余组分是鞘糖脂，其中大部分(超过60％)是以总脂肪计浓度为约0.13重量％的GD3。膳食2和3包含以总脂肪计约0.05重量％的来源于乳的胆固醇。
在膳食2中，在匀化、灭菌和喷雾干燥步骤后，将包含这些极性脂质的酪乳粉末干混，目的是防止所述脂质小球被包被。在膳食3中，所述酪乳极性脂质在匀化步骤过程中存在于水相中以包被所述脂质小球。
用Mastersizer 20000(Malvern Instruments，Malvern UK)测量所述脂质小球的尺寸并且示于表1中。在喷雾干燥前，用共聚焦激光扫描显微镜方法确认所述脂质小球是否被包被或者是否被磷脂包被。使用Annexin V Alexa Fluor 488(In Vitrogen分子探针)作为荧光探针标记所述磷脂，使用Nile Red(Sigma-Aldrich)作为荧光探针标记甘油三酯。在标记所述乳样品后，加入Vectrahield封固剂(Vectorlaboratories inc.，Burliname USA)，用于减少颗粒运动和光漂白。使用激发波长为488/543/633nm以及在通带505-530和通带560-615处设置发射光滤光片的蔡斯激光扫描显微镜进行观察。对于IMF1和2没有观察到磷脂包被，但对于IMF3观察到了磷脂包被。
表1：不同乳的脂质小球特征
Figure BPA00001421876600231
用Mastersizer 20000(Malvern Instruments，Malvern UK)测量脂质小球的大小，并示于表1中。
在室温下储存5个月后，膳食1、2和3中脂质小球的尺寸没有改变。
实施例1B：
制备一种婴儿配方，每kg粉末含有4800kcal、248g脂质、540g可消化的碳水化合物、55g不可消化的碳水化合物和103g蛋白质。使用BAEF粉末(Corman，Goé，Belgium)、植物油混合物、脱矿物质乳清粉末、乳糖和不可消化的寡糖(重量比为9/1的低聚半乳糖和长链低聚果糖)制备所述组合物。还使用了本领域中已知的维生素、矿物质、微量元素。
BAEF的量为使得所述组合物中存在以总脂质计7.24重量％的磷脂(来自BAEF)。基于所述油混合物中的少量磷脂，磷脂的总量为以总脂质计7.39重量％。BAEF还提供少量的胆固醇(以所述婴儿配方的总脂质计约0.08重量％)和鞘糖脂(以所述婴儿配方的总脂质计约1.65重量％)。
在室温下通过搅拌将所述BAEF粉末与低聚半乳糖、乳糖、维生素预混合物和矿物质预混合物在水中混合。使用氢氧化钾将pH调节至6.8-7.0。所述混合物的干重物质为约27％。将所述混合物加热至60℃。将所述植物油混合物也加热至60℃并加入到所述水相中，并且用Ultra-Turrax T50以5000-10000rpm搅拌约30-60秒。随后加入除盐水以达到约15％的干物质含量。
随后在Niro Suavi NS 2006 H均化器中以第一步100bar和第二步50bar的压力将所述油-水混合物均质化。温度是60℃。随后加入脱矿质的乳清粉末以达到18％的最终干物质含量。将所述产物在125℃下进行UHT处理30秒。通过喷雾干燥将所述产物干燥。将麦芽糖糊精连同长链菊粉干混入所述粉末中。
用Mastersizer 20000(Malvern Instruments，Malvern UK)测量所述脂质小球的尺寸。所述体积众数直径是7.3μm。第二个小很多的峰位于0.52μm。以总脂质体积计，直径在2至12μm之间的脂质小球的体积％是71％。经激光共聚焦显微术检查发现，在喷雾干燥前和用水将所述经喷雾干燥的粉末复原后，本发明的较大脂质小球均被磷脂包被。两种情况下，所述脂质小球都被磷脂层覆盖。使用Annexin VAlexa Fluor 488(InVitrogen分子探针)作为荧光探针标记磷脂，并使用Nile Red(Sigma-Aldrich)作为荧光探针标记甘油三酯。在标记所述乳样本后，加入用于减少颗粒运动和光漂白的Vectrahield封固剂(Vector laboratories inc.，Burliname USA)。使用激发波长为488/543/633nm的蔡斯激光扫描显微镜以及置于通带505-530和通带560-615的发射光滤光片进行观察。所述脂质小球的尺寸在干燥前和用水复原所述经喷雾干燥的粉末后也是相同的。
如用激光共聚焦扫描显微术所观察到的，标准婴儿配方(Nutrilon1)的脂质小球作为对照没有显示出磷脂上的标记。相反，如用荧光蛋白染料Fast Green FCF所测定的，所述脂质小球被蛋白质所包被。在此标准婴儿乳配方奶中脂质小球的体积众数直径被测量为0.5μm。第二个小很多的峰位于8.1μm。以总脂质体积计，直径为2至12μm的脂质小球的体积％是34％。
同样分析了人乳，并且显示出所述脂质小球的体积众数直径为5.3μm。以总脂质体积计，大小为2至12μm的脂质小球的体积％为98％。所述脂质小球被磷脂层所包被。还测量了所述ζ电势和体积加权平均直径。结果示于表2。
表2：不同乳的脂质小球特征
Figure BPA00001421876600251
实施例2：脂质小球尺寸对成年身体成分的预设效应 (programming effect)
将C57/BL6母兽的后代从第15日起断奶。一直给予实验性断奶膳食直至第42日。从第42日至第98日，所有的幼仔都被喂养基于AIN-93G膳食但调整了脂质级分(包含以总脂质计10重量％的脂质，所述脂质的50重量％是猪脂且1％是胆固醇)的相同膳食，所述膳食是典型西式膳食。
用于断奶的实验膳食是：
1)基于婴儿配方奶(IMF)的对照膳食。该膳食每kg包含282g标准IMF，实施例1A的IMF 1，即小的脂质小球。所述膳食的剩余部分为AIN-93G蛋白质、碳水化合物和纤维。所述膳食中的全部脂质都来自IMF。
2)基于IMF的对照膳食。该膳食与膳食1的不同之处在于，它包含282g实施例1A的IMF2，即包含另外加至所述干混合物中的磷脂。
3)基于IMF的本发明的膳食。该膳食与膳食1和2的不同之处在于，它包含282g实施例1A的IMF3，即包含以磷脂包被的脂质小球。所述膳食中存在的所有脂质均来自IMF。
在第42天时，将所有的小鼠转为包含10重量％脂质的“西式膳食”直至第98天。所述两个实验膳食的脂肪酸组成相同，计算出的亚油酸(LA)为以总脂肪酸的14％，α亚麻酸(ALA)为总脂肪酸的2.6％，并且LA/ALA为5.4。DHA的量是0.2重量％，ARA的量是0.35重量％。西式膳食的脂肪酸组成在表5中示出。
将小鼠每周称重两次。在整个实验中每周确定一次进食情况。为确定身体成分(即BMC、BMD、脂肪量(FM)和无脂肪质量(FFM))，分别在6周龄、10周龄和14周龄，即出生后42天、70天、98天以及126天使用PIXImus成像器(PIXImus imager，GE Lunar，Madison，WI，USA)通过光密度法在全身麻醉的情况下进行DEXA扫描(双能X射线吸收生物测量法)。在第98天龄处死所述雄性小鼠。
结果：
在试验期间未在各组之间观察到对生长(体重)和进食的影响。此外，体重和脂肪量的发展(通过DEXA确定的)在第42天没有显著不同(膳食干预时期的结束时)。在接受膳食3的小鼠中BMD和BMC比接受膳食1的小鼠中低。随后在第42天至第98天对所有组进行的西式膳食处理，导致在实验结束时(第98天)身体成分的明显差异，参见表3。在第98天时对BMD的效应没有差异。但是，第42天和第98天之间接受IMF3的小鼠中BMD的增加显著高于接受对照膳食1的小鼠。这归因于所述包被，因为在膳食2中观察到的增加与膳食1相比并不显著。在第98天时，接受具有经包被的脂质小球的脂质的小鼠中(膳食3对膳食1)BMC较高。第42天和第98天之间接受IMF3的小鼠中BMC的增加显著高于接受膳食1的小鼠。对于膳食2没有观察到BMC的这种增加。这表明当幼年时接受具有经磷脂包被的脂质小球的膳食时，在以后生活中会观察到对BMD和BMC的作用。值得注意的是，与接受对照膳食或者接受其中包被层中不存在脂质的的膳食的小鼠相比，在婴儿期和儿童期接受具有经包被的脂肪小球的膳食的小鼠在以后生活中形成的脂肪量和相对脂肪量降低。
表3：骨矿物质含量、骨密度、脂肪量和相对脂肪量。
结论是包含脂质构造改变的脂质小球的食物以这样的方式在幼年时预设和/或影响身体：即在以后的生活中形成更健康的身体成分，BMD和/或BMC增加，这预防和/或降低了发生骨质疏松的风险。
实施例3：脂质小球尺寸对成人身体成分的预设效应
除了在第126天结束实验之外，使用与实施例2中相同的实验动物模型和设计。
用于断奶的实验膳食是：
1)基于婴儿配方奶(IMF)的对照膳食。该膳食每kg包含282g标准IMF(Nutrilon 1)，脂质小球尺寸如实施例1B所述。所述膳食的剩余部分为AIN-93G蛋白质、碳水化合物和纤维。所述膳食中的全部脂质都来自IMF。
2)基于IMF的本发明的膳食。该膳食与膳食1的不同之处在于它含有282g实施例1B的本发明的IMF，即包含以磷脂包被的大脂质小球。所述膳食中的所有脂质都来自IMF。
在第42天时，将所有的小鼠转为包含10重量％脂质的“西式膳食”直至第126天。所述膳食的组成在表3中给出。所述两种实验和自助膳食(cafeteria diet)的脂肪酸组成示于表4。所述两种实验膳食的脂肪酸组成很相似。
表4：每kg实验膳食的组成
Figure BPA00001421876600291
n.d.＝未确定
将小鼠每周称重两次。在整个实验中每周确定一次进食情况。为确定身体成分(即脂肪量、无脂肪质量(fat free mass)、骨矿物质含量和骨密度)，分别在6周龄、10周龄和14周龄，即出生后42天、70天、98天以及126天使用PIXImus成像器(PIXImus imager，GELunar，Madison，WI，USA)通过光密度法在全身麻醉的情况下进行DEXA扫描(双能X射线吸收生物测量法)。在第126天龄处死所述雄性小鼠。
表5：实验膳食的脂肪酸组成
Figure BPA00001421876600292
结果：
在实验期间未在两组之间观察到对生长(体重)和摄食的影响。而且，脂肪量(以DEXA确定)的形成在第42天时(膳食干预期结束时)无显著差异。在第42天时在实验组中的BMD较高。
表6：在婴儿期接受对照膳食或实验膳食的小鼠随时间的体重、瘦体重、骨矿物质含量和骨密度
Figure BPA00001421876600311
*与对照组相比P＜0.05
随后在第42天至第126天对所有组进行的西式膳食处理，导致在实验结束时(第126天)身体成分的明显差异，见表6。与接受对照膳食的小鼠相比，在婴儿期和儿童期接受具有磷脂包被的较大脂质小球的膳食的小鼠在以后生活中形成的BMC和BMD增加。总体重在所述两组之间相当。实验组的瘦体重增加。与接受对照饮食的幼仔相比，在婴儿期和儿童期接受具有磷脂包被的较大脂肪小球的饮食的幼仔在以后生活中形成的脂肪量和相对脂肪量降低。总体重在所述两组之间相当。实验组的瘦体重增加。
这些结果证明，以后生活中的BMC和/或BMD可通过幼年时的具有以磷脂包被的脂质小球的膳食来加以增加。结论是，包含脂质构造改变的脂质小球的食物以这样的方式在幼年时预设和/或影响身体：即在以后的生活中形成更健康的身体成分，BMD和/或BMC增加，这预防和/或降低了发生骨质疏松的风险。尽管实验2和3不能直接比较，但是实验3中第98天时的作用相对较高，说明当所述脂质小球较大时有进一步提高的作用。
值得注意的是，在脂肪量形成的同时(在第42天时(膳食干预期结束时)没有显著差异)，与接受对照膳食的幼仔相比，在婴儿期和儿童期接受具有较大脂质小球的膳食的幼仔在以后生活中形成的脂肪量和相对脂肪量下降。
实施例4
平行地进行了以下实验，即其中比较了具有常规植物脂质的IMF和其中脂质小球组分包括结构甘油三酯的IMF的作用，所述结构甘油三酯在sn-2位上的棕榈酸量增加。从文献中可知，当使用这样的脂质时形成的游离棕榈酸较少，导致形成的不可溶性棕榈酸钙较少，从而增加了钙和棕榈酸的生物利用度。所述实验设置与实施例3相似。所测试的膳食基于AIN93-G，包含相同的碳水化合物和蛋白质组分。所述膳食包含7％脂质，其中膳食1包含棕榈油、椰子油、菜籽油、葵花籽油和高油酸葵花籽油。在膳食2中大约70％的脂肪是BetapolTM 45(Lipid Nutrition，荷兰)，该脂质中约45％的棕榈酸在甘油三酯的sn-2位酯化，而不是常规情况下对于植物脂肪来说的7.5％。所述膳食的脂肪酸组成非常相似，参见表7。
表7：所述膳食的脂肪酸组成
  饮食1，对照IMF   饮食2，betapol
  C12:0   11.5   11.5
  C14:0   4.6   4.3
  C16:0   17.1   17.1*
  C18:0   3.0   2.8
  C18:1n-9   36.0   38.7
  C18:2n-6(LA)   14.0   14.0
  C18:3n-3(ALA)   2.6   2.6
  其他   11.2   9.3
*：在所述脂质的sn-2位上的部分增加
结果在表8中示出。在sn-2位上包含更多棕榈酸的膳食在第42天增加了体重、瘦体重和脂肪量。这些作用在以后的生活中得到了维持。还观察到以后的生活中骨矿物质含量和骨矿物质密度的增加。这与实施例2和3中经磷脂包被的脂质小球的作用不同，其中在以后的生活中观察到脂肪量的同时下降以及对总体重没有作用，并且其中对体重、瘦体重和脂肪量的直接膳食作用(即，在第42天的作用)小得多。
表8：骨矿物质含量、骨密度、脂肪量和相对脂肪量。
Figure BPA00001421876600341
*p＜0.05
实施例5具有磷脂包被的脂质小球的婴儿营养物。
一种婴儿配方，每kg粉末含有4810kcal、255g脂质、533g可消化的碳水化合物、58g不可消化的碳水化合物(重量比为9/1的低聚半乳糖和长链低聚果糖)、96g蛋白质，以及本领域已知的维生素、矿物质和微量元素。
所述脂质组合物中，所述脂质的0.57重量％由磷脂组成。所述组合物包含以总脂质计约0.17重量％的鞘糖脂。所述组合物包含以总脂质计约0.006重量％的胆固醇。鞘糖脂和胆固醇SM-2粉末(Corman，Goé，Belgium)被用作磷脂来源。所述脂质的约97-98％是植物脂质，其余是乳脂、鱼油和微生物油。LC-PUFA的量为以总脂肪酸计约0.64重量％。LA/ALA比例为5.2。
以类似于实施例1B的实验膳食3的方法制备IMF。其体积众数直径小于1μm。大小为2至12微米的脂质小球的体积％为以总脂质体积计小于45％。所述脂质小球被磷脂层所包被。

Claims (15)

1.脂质用于制造用于增加骨密度并且/或者增加骨矿物质含量的营养组合物的用途，所述营养组合物包含以所述组合物的干重计10至50重量％的植物脂质和以总脂质计1.0至20重量％的磷脂，并且所述组合物包含脂质小球，所述脂质小球具有包含所述植物脂质的核心以及包含所述磷脂的包被层。
2.脂质用于制造用于预防骨质疏松和/或骨质减少的营养组合物的用途，所述营养组合物包含以所述组合物的干重计10至50重量％的植物脂质和以总脂质计1.0至20重量％的磷脂，并且所述组合物包含脂质小球，所述脂质小球具有包含所述植物脂质的核心以及包含所述磷脂的包被层。
3.前述权利要求任一项的用途，其中所述营养组合物还用于预防肥胖。
4.前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物用于喂食年龄为0至36个月的人受试者。
5.前述权利要求任一项的用途，用于在所述人受试者的年龄大于36个月时，优选当所述人受试者的年龄大于5岁时，增加骨密度、增加骨矿物质含量、预防骨质疏松并且/或者预防骨质减少。
6.前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物用于喂食年龄为0至36个月的人受试者，并且用于在所述人受试者的年龄大于36个月时，优选当所述人受试者的年龄大于5岁时，增加骨密度、增加骨矿物质含量、预防骨质疏松并且/或者预防骨质减少。
7.前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物的脂质小球
i)体积加权众数直径小于1.0μm，优选为0.3-0.6μm，并且
ii)以总脂质计少于45体积％的量的直径为2至12μm；优选这样的粒径分布，即其中超过55体积％的脂质小球具有小于2μm的直径。
8.权利要求1-6任一项的用途，其中所述组合物的脂质小球
i)体积加权众数直径大于1.0μm，优选1.0-10μm，并且/或者
ii)以总脂质计至少45体积％、更优选至少55体积％的量的直径为2至12μm。
9.前述权利要求任一项的用途，其中所述磷脂和/或极性脂质来自于乳脂质。
10.前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物包含以总脂质计1.0至25重量％的极性脂质，其中所述极性脂质为磷脂、鞘糖脂和胆固醇的总和。
11.前述权利要求任一项的用途，其中所述脂质具有亚油酸与α-亚麻酸的重量比为4至7的脂肪酸组成。
12.前述权利要求任一项的用途，其中所述脂质具有以总脂肪酸计至少16重量％的棕榈酸。
13.前述权利要求任一项的用途，其中所述脂质中的棕榈酸有超过75重量％，更优选超过90重量％在sn-1或sn-3位上。
14.前述权利要求任一项的用途，其中所述脂质还包含至少一种选自鱼油、海油、真菌油和微生物油的脂质。
15.前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物还包含不可消化的寡糖。
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