CN102304014B - 一种氟环唑中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氟环唑中间体的制备方法，所述氟环唑中间体为2-(4-取代苯基)-3-(2-取代苯基)-丙烯，该方法首先是在碱性催化剂的作用下，使对取代苯甲醛与氯乙酸乙酯反应生成环氧酯中间体，然后将环氧酯中间体通过加氢氧化钠的水溶液和稀硫酸进行水解、脱羧反应生成对取代苯乙醛，接着使对取代苯乙醛与邻取代苯甲醛反应生成氟环唑中间体2-(4-取代苯基)-3-(2-取代苯基)-丙烯醛，最后2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯醛经过四氢铝锂还原生成氟环唑中间体。本发明工艺相对简单，各步反应均可在温和的条件下完成，成本较低，三废较少，目标产品的含量和收率均较高，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种氟环唑中间体的制备方法，特别涉及2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯的制备方法。
背景技术
氟环唑是一种新型、广谱、持效期长的广谱类杀菌剂，其对一系列禾谷类作物病害如叶枯病、白粉病、眼纹病等有很好的防治作用，并能防治糖用甜菜、花生、咖啡、水稻及果树等病害，且为低毒、安全的杀菌剂，符合世界卫生组织药剂残留毒性标准。之前国内主要供出口，但随着国内市场的认可，在国内杀菌剂市场上占据的份额稳步增长，且产品性价比高，市场前景十分看好。
已知，2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯是合成杀菌剂氟环唑的最典型的中间体。美国专利文献US4464381公开了一种2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯的制备方法，该方法先由邻氯甲苯经过氯气氯化生成邻氯氯苄，邻氯氯苄和三苯基膦反应生成邻氯苄磷酯，然后邻氯苄磷酯和对氟苯乙酮在强碱性条件下生成目标产物2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯。该方法操作复杂，而且条件要求苛刻，其中用到的原料三苯基膦价格昂贵，导致成本偏高。反应生成的副产物大多为含磷的化合物，对环境污染较大，最后目标产物2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯的含量和收率也都偏低(最高仅达13％)，难以实现工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种制备氟环唑中间体特别是2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯的新方法，该方法反应条件温和、工艺简单、成本较低，且三废很少，目标产物含量和收率都很高，适于工业化生产。
为解决以上技术问题，本发明所采用如下技术方案：
一种氟环唑中间体的制备方法，所述氟环唑中间体为式(F)表示的化合物，
其中，R1为氢，卤代烷基，烷氧基或卤素；R2为氢，烷基或卤素；
所述制备方法包括以下步骤：
(1)、使式(A)化合物与氯乙酸乙酯在碱性催化剂作用下经过darzens反应生成式(B)化合物，反应方程式如下：
(2)、通过加氢氧化钠的水溶液使式(B)化合物水解，加稀硫酸，脱羧获得式(C)化合物，反应方程式如下：
(3)、使式(C)化合物与式(D)化合物在碱存在下反应生成式(E)化合物，反应方程式如下：
(4)、式(E)化合物经过四氢铝锂还原得到所述式(F)化合物，反应方程式如下：
根据本发明一个具体方面，式(F)中，R1为氟；R2为氯，所述氟环唑中间体为2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯。
根据本发明的进一步实施方案：步骤(1)的实施过程为：先将碱性催化剂溶于有机溶剂中，保持温度10℃～20℃，然后滴加式(A)化合物与氯乙酸乙酯的混合物，滴完，升温至28℃～35℃，搅拌2～8h，结束反应，其中：碱性催化剂为甲醇钠、乙醇钠以及叔丁醇钠中的一种或多种的组合，有机溶剂为甲醇、乙醇及异丙醇中的一种或多种的组合。式(A)化合物、氯乙酸乙酯以及碱性催化剂的投料摩尔比可以为1∶1～1.5∶1.2～2。
步骤(2)的实施过程为：将式(B)化合物加热至30℃～70℃，加入氢氧化钠水溶液，于30℃～70℃下保温2～4h后，升温至85℃～95℃，然后加入稀硫酸，加毕，在85℃～95℃下保温0.5～2h，结束反应，其中：式(B)化合物、氢氧化钠及硫酸的投料摩尔比可以为1∶1.6～2.5∶2.5～3.5，氢氧化钠的水溶液、稀硫酸浓度分别可以为15wt％～25wt％，例如均为20wt％。
步骤(3)的实施过程为：首先将式(D)化合物和固体碱溶于有机溶剂中，然后在10℃～30℃下滴加式(C)化合物，滴毕，在20℃～50℃保温2～3h，结束反应。其中，式(C)化合物、碱以及式(D)化合物的投料摩尔比为1∶0.36～1.4∶1.3～2.1，其中碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、甲醇钠及乙醇钠中的一种或多种的组合；有机溶剂可以为甲醇、乙醇及异丙醇中的一种或多种的组合。
步骤(4)的实施过程为：将式(E)化合物溶于有机溶剂中，保持温度10℃～15℃，加入四氢铝锂，加毕，升温至20℃～40℃，保温1～2h，结束反应，其中，式(E)化合物与四氢铝锂的投料摩尔比为1∶0.38～1，有机溶剂为甲醇、乙醇及异丙醇中的一种或多种的组合。
由于采用以上技术方案，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明的制备方法是合成氟环唑中间体的新路线，其工艺相对简单，各步反应均可在温和的条件下完成，成本较低，三废较少，目标产品的含量和收率均较高，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明不应仅限于这些实施例。
实施例1
本实施例提供一种2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯的制备方法，其包括如下步骤：
(1)、环氧酯中间体的合成
在反应瓶中加入32g乙醇，将8.16g的乙醇钠(0.12mol)溶于乙醇中，往体系中滴加12.4g对氟苯甲醛(0.1mol)和12.3g氯乙酸乙酯(0.1004mol)的混合物，滴加过程中维持体系温度在10℃～15℃，滴完，升温至30℃保温3.5h，反应结束脱乙醇，加水，分层得到环氧酯中间体20.5g，含量94.3％，收率92％。
(2)、对氟苯乙醛的合成
在反应瓶中加入步骤(1)得到的20.5g环氧酯中间体(含量94.3％，0.092mol)，升温至40℃，加入29.4g 20wt％的氢氧化钠水溶液(氢氧化钠0.147mol)，反应2.5h，升温至90℃，加入112.7g 20wt％的稀硫酸(硫酸2.5mol)，反应1h后降温至30℃，分层得对氟苯乙醛12.4g，含量92％，收率90％。
(3)、2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯醛的合成
在反应瓶中加入36g甲醇，1.2g氢氧化钠(0.03mol)和15.2g邻氯苯甲醛(0.11mol)，在15℃下滴加步骤(2)得到的12.4g对氯苯乙醛(含量92％，0.083mol)，滴完升温至30℃反应4h，降温至5℃，抽滤得2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯醛20.6g，含量94％，收率89.6％。
(4)、2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯的合成
在反应瓶中加入40g甲醇，将步骤(3)得到的20.6g 2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯醛(含量94％，0.074mol)溶于甲醇中，加入四氢铝锂0.028mol，于0～5℃反应2h，脱甲醇，加入10g水，抽滤得目标产物2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯16g，含量97％，收率85％。
实施例2
本实施例提供一种2-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯的制备方法，其包括如下步骤：
(1)、环氧酯中间体的合成
在反应瓶中加入32g乙醇和6.48g的甲醇钠(0.12mol)，在10℃滴加13.4g对甲氧基苯甲醛(0.1mol)和12.3g氯乙酸乙酯(0.1004mol)的混合物，滴完升温至30℃反应2h，脱乙醇，加水分层得环氧酯中间体21.7g，含量90.3％，收率89％。
(2)、对甲氧基苯乙醛的合成
在反应瓶中加入步骤(1)得到的21.7g环氧酯中间体(含量90.3％，0.0894mol)，35.6g 20％的氢氧化钠水溶液(氢氧化钠0.178mol)，在40℃下反应2h，升温至90℃，加入152.4g 20％的稀硫酸(硫酸0.311mol)，反应1h后降温至30℃，分层得对甲氧基苯乙醛13.8g，含量91.4％，收率95.2％。
(3)、2-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯醛的合成
在反应瓶中加入36g甲醇，1.8g氢氧化钾(0.032mol)和15.2g邻氯苯甲醛(0.11mol)，在10～15℃下滴加步骤(2)得到的13.8g对甲氧基苯乙醛(含量91.4％，0.0852mol)，滴完升温至30℃，保温2h，反应结束后，体系降温至5℃，抽滤得2-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯醛22.6g，含量94.3％，收率92.5％。
(4)、2-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯的合成
在反应瓶中加入42g甲醇、步骤(3)得到的22.6g 2-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯醛(含量94.3％，0.078mol)，在0～5℃下加入四氢铝锂(0.078mol)，反应结束脱甲醇，加入10.5g水，降温至5℃，抽滤，得2-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯17.5g，含量98.3％，收率86.2％。
实施例3
本实施例提供一种2-(4-氟苯基)-3-(4-氯苯基)-丙烯的制备方法，其包括如下步骤：
(1)、环氧酯中间体的合成
在反应瓶中加入32g甲醇和8.16g的乙醇钠(0.12mol)，在10℃滴加12.4g对氟苯甲醛(0.1mol)和12.3g氯乙酸乙酯(0.1004mol)的混合物，反应结束脱甲醇，加水分层得环氧酯中间体20.7g，含量92.3％，收率91.2％。
(2)、对氟苯乙醛的合成
在反应瓶中加入步骤(1)得到的20.7g环氧酯中间体(含量92.3％，0.09mol)，40℃下加入45.4g 20wt％的氢氧化钠水溶液(氢氧化钠0.227mol)，反应结束升温至90℃，加入154.4g 20wt％的稀硫酸(硫酸0.315mol)，1h后降温至30℃，分层得对氟苯乙醛14.4g，含量91.7％，收率94.1％。
(3)、2-(4-氟苯基)-3-(4-氯苯基)-丙烯醛的合成
在反应瓶中加入36g乙醇、1.4g氢氧化钠(0.034mol)和17.4g对氯苯甲醛(0.1235mol)，在10～15℃下滴加步骤(2)得到的14.4g对氟苯乙醛(含量91.7％，0.095mol)，反应结束降温至5℃，抽滤，得2-(4-氟苯基)-3-(4-氯苯基)-丙烯醛24.9g，含量93.5％，收率94.2％。
(4)、2-(4-氟苯基)-3-(4-氯苯基)-丙烯的合成
在反应瓶中加入50g乙醇、步骤(3)得到的24.9g2-(4-氟苯基)-3-(4-氯苯基)-丙烯醛(含量94.2％，0.09mol)，在0～5℃下加入四氢铝锂(0.028mol)，反应结束，脱乙醇，加入12g水，降温至5℃，抽滤，得2-(4-氟苯基)-3-(4-氯苯基)-丙烯20.1g，含量97.6％，收率88.3％。
实施例4
本实施例提供一种2-(4-氯苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯的制备方法，其包括如下步骤：
(1)、环氧酯中间体的合成
在反应瓶中加入32g乙醇、12.2g的乙醇钠(0.18mol)，在10℃滴加12.4g对氯苯甲醛(0.1mol)和18.3g氯乙酸乙酯(0.15mol)的混合物，反应结束，脱乙醇，加水分层，得环氧酯中间体21.1g，含量94.6％，收率95.1％。
(2)、对氟苯乙醛的合成
在反应瓶中加入步骤(1)得到的21.1g环氧酯中间体(含量94.6％，0.095mol)和30.4g 20wt％的氢氧化钠水溶液(氢氧化钠0.152mol)，在40℃下反应2h，升温至90℃，加入163g 20wt％的稀硫酸(硫酸0.332mol)，反应1h后降温至30℃，分层得对氟苯乙醛13.6g，含量91.9％，收率95.6％。
(3)、2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯醛的合成
在反应瓶中加入36g甲醇和4.5g碳酸钾(0.032mol)和16.8g邻氯苯甲醛(0.12mol)，在10～15℃下滴加步骤(2)得到的13.6g对氯苯乙醛(含量91.9％，0.09mol)，反应结束降温至5℃，抽滤，得2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯醛21.3g，含量94.1％，收率85.6％。
(4)、2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯的合成
在反应瓶中加入42g异丙醇、步骤(3)得到的21.3g 2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯醛(含量94.1％，0.077mol)，在0～5℃下加入四氢铝锂(0.077mol)，反应结束脱异丙醇，加入10.5g水，降温至5℃，抽滤，得2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯17.1g，含量96.4％，收率86.7％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种氟环唑中间体的制备方法，所述氟环唑中间体为式（F）表示的化合物，
其中，R1为氢，卤代烷基，烷氧基或卤素；R2为氢，烷基或卤素；
其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
（1）、使式(A)化合物与氯乙酸乙酯在碱性催化剂作用下经过darzens反应生成式（B）化合物，反应方程式如下：
（2）、通过加氢氧化钠的水溶液使式（B）化合物水解，加稀硫酸，脱羧获得式(C)化合物，反应方程式如下：
（3）、使式(C)化合物与式(D)化合物在碱存在下反应生成式(E)化合物，反应方程式如下：
（4）、式(E)化合物经过四氢铝锂还原得到所述式（F）化合物，反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的氟环唑中间体的制备方法，其特征在于：式（F）中，R1为氟；R2为氯，所述氟环唑中间体为2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-丙烯。
3.根据权利要求1所述的氟环唑中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）的实施过程为：先将碱性催化剂溶于有机溶剂中，保持温度10℃～20℃，然后滴加式(A)化合物与氯乙酸乙酯的混合物，滴完，升温至28℃～35℃，搅拌2～8h，结束反应。
4.根据权利要求3所述的氟环唑中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述碱性催化剂为甲醇钠、乙醇钠以及叔丁醇钠中的一种或多种的组合，所述有机溶剂为甲醇、乙醇及异丙醇中的一种或多种的组合。
5.根据权利要求1或3或4所述的氟环唑中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，式(A)化合物、氯乙酸乙酯以及碱性催化剂的投料摩尔比为1:1～1.5:1.2～2。
6.根据权利要求1所述的氟环唑中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）的实施过程为：将式（B）化合物加热至30℃～70℃，加入氢氧化钠水溶液，于30℃～70℃下保温2～4h后，升温至85℃～95℃，然后加入稀硫酸，加毕，在85℃～95℃下保温0.5～2h，结束反应。
7.根据权利要求1或6所述的氟环唑中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，式（B）化合物、氢氧化钠及硫酸的投料摩尔比为1:1.6～2.5:2.5～3.5，其中，氢氧化钠的水溶液、稀硫酸浓度分别为15wt%～25wt%。
8.根据权利要求1所述的氟环唑中间体的制备方法，其特征在于：步骤（3）的实施过程为：首先将式（D）化合物和固体碱溶于有机溶剂中，然后在10℃～30℃下滴加式（C）化合物，滴毕，在20℃～50℃保温2～3h，结束反应。
9.根据权利要求1或8所述的氟环唑中间体的制备方法，其特征在于：所述式（C）化合物、碱以及式（D）化合物的投料摩尔比为1:0.36～1.4:1.3～2.1，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、甲醇钠及乙醇钠中的一种或多种的组合；所述有机溶剂为甲醇、乙醇及异丙醇中的一种或多种的组合。
10.根据权利要求1所述的氟环唑中间体的制备方法，其特征在于，步骤（4）的实施过程为：将式（E）化合物溶于有机溶剂中，保持温度10℃～15℃，加入四氢铝锂，加毕，升温至20℃～40℃，保温1～2h，结束反应，其中，式（E）化合物与四氢铝锂的投料摩尔比为1:0.38～1，有机溶剂为甲醇、乙醇及异丙醇中的一种或多种的组合。
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