CN102285991A - 一种替莫唑胺的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种替莫唑胺的精制方法,包含以下步骤:将1重量份的替莫唑胺粗品溶于5~40倍重量丙酮/水混合溶液中,向溶液中加入重量为丙酮/水混合溶液重量的0.01%~10%的酸,溶解过程中温度为50~60℃;趁热过滤,冷却析晶,过滤、干燥得替莫唑胺白色晶体。本发明的方法可有效的去除替莫唑胺粗品中的杂质,产品纯度99.5%以上,单一杂质不大于0.1%,精制收率不低于80%,另外本发明的精制方法工艺过程简便,成本低,工艺易于工业化生产;采用该原料制成的制剂杂质少,疗效好,不良反应低,为肿瘤患者带来最大益处。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种替莫唑胺的精制方法,属于医药生产技术领域。
背景技术
替莫唑胺化学名为3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺 ,化学结构式:
替莫唑胺(商品名TemodalTM)由M..F.G Stevens、E.S Newlands等研制,1992年转让给先灵-葆雅(Schering-Plough)公司生产。1997年10月在欧盟CPMP一致推荐下得到批准,并于1998年在欧洲上市。1999年1月美国 FDA专家顾问小组一致推荐要加速替莫唑胺的批准并于1999年8月11日通过FDA批准在美国上市。同时该公司已向16个国家包括加拿大、澳大利亚、新西兰、瑞士、挪威、南非和巴西等国家提出上市申请。注射用替莫唑胺于2009年2月27日通过FDA批准在美国上市。
替莫唑胺为咪唑四嗪类衍生物。在临床前研究中发现,该药口服后可被完全吸收,生物利用度高,组织分布好。该药可通过血脑屏障,故对脑部肿瘤效果较好,对白血病、黑色素瘤、淋巴瘤及实体瘤也有效。二期临床研究表明,103例高度复发性或进展性神经胶质瘤患者服用此药后,治疗客观反映率达11%,病情稳定的占14%。延长无进展存活时间比丙卡巴肼标准治疗要长且副作用有所改善。衰退型发育的星型细胞瘤和多态性成胶质细胞瘤患者反应率相近。二期临床证实替莫唑胺对转移性黑色素瘤亦有较强作用,与临床应用的其它药物疗效类似。
该药可通过血脑屏障,故对脑部肿瘤效果较好,对白血病、黑色素瘤、淋巴瘤及实体瘤也有效。在生理pH下,它经非酶途径快速转化为活性化合物MTIC发挥细胞烷基化作用。是目前治疗神经胶质细胞瘤较佳药物,具有较好的市场开发前景。
现有文献公开的替莫唑胺合成路线较多,但最经典的路线是以4-氨基-5-甲酰胺咪唑盐酸盐为原料,经重氮化、甲基异氰酸酯加成环合得产物替莫唑胺。合成路线如下:
替莫唑胺的精制溶剂可选用二甲亚砜、丙酮、水、乙醇、二氯甲烷等,选用有机溶剂精制虽然可以勉强达到最终目的,但需要多次精制,且粗品在有机溶剂中溶解度较低,溶剂用量大,实际操作繁琐,收率较低。若选用有机溶剂和水作为混合溶剂精制则因替莫唑胺易在水中降解生成杂质,使得含水混合溶剂精制后单杂含量始终不能有效控制。作为治疗恶性脑瘤的化疗药品,微量杂质可能产生较大的副作用,因此需要开发一种新的精制方法。
现有技术中没有简单有效的精制纯化方法,如:文献报道的四种替莫唑胺的精制方法:方法一、《山东医药工业》2003年第二十二卷第4期报道了采用丙酮/水混合溶剂进行精制;方法二、采用二氯甲烷做溶剂进行精制;方法三、采用柱层析方法,将粗品的乙腈溶液,通过硅胶柱分离得到替莫唑胺;方法四、CN1706843A报道的用二甲亚砜热溶,过滤析晶,固体再用乙醇热溶二次精制得到替莫唑胺。以上方法存在以下缺陷:
(1)所得产品外观呈淡粉红色;
(2)单个杂质很难达到0.1%以下;
(3)溶剂用量大,收率低;
(4)操作繁琐,不适合工业化生产;
替莫唑胺的稳定性实验显示,其在中性条件或碱性条件下水溶液热稳定性差,受热后会破坏,所以替莫唑胺在热溶精制过程中,会造成不同程度的破坏,精制所得产物纯度较差,尤其是需将单一杂质控制在0.1%以下是很难达到的,难以满足注射剂原料的质量要求,同样达不到欧盟质量研究技术指导原则ICH的相关技术要求,精制收率也较低,成本高。为得到纯度更高的替莫唑胺,简化工艺并满足工业生产的需要,本发明提供了一种替莫唑胺的新的精制方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足之处,提供一种产品杂质少,纯度高,稳定性好的替莫唑胺的精制方法。
研究人员在研究过程中惊奇的发现,在精制过程中加入一定比例的酸,可有效的控制替莫唑胺溶液杂质的生成,并使精制的产品纯度高、杂质少、收率也较其他精制方法要高,是一种高效低成本、易于工业化生产的精制方法。
本发明一种替莫唑胺的精制方法,包含以下步骤:将1重量份的替莫唑胺粗品溶于5~40倍重量丙酮/水混合溶液中,向溶液中加入丙酮/水混合溶液重量的0.01%~10%的酸,溶解过程中温度为50~60℃;趁热过滤,冷却析晶,过滤、干燥得替莫唑胺白色晶体。
上述一种替莫唑胺的精制方法,其特征在于所用的酸可以为甲酸、醋酸、盐酸、硫酸的一种,优选为醋酸;酸的加入量优选丙酮/水混合溶液重量的0.5%~1.0%;
上述一种替莫唑胺的精制方法,其特征在于将替莫唑胺粗品溶于丙酮/水/酸混合溶液后,可以加入活性炭进行脱色;精制过程中,替莫唑胺色泽较好,活性炭可少加或不加,若色泽较深,加入一定量的活性炭可以起到去除颜色的作用。所用的活性炭重量为替莫唑胺粗品0.01~0.1倍重量份。
本发明的方法具有如下技术效果:
1)本发明的方法中,替莫唑胺在一定酸性溶液中的热稳定性要好于在二甲亚砜、乙醇、丙酮/水溶液等溶剂中的稳定性;
2)采用本发明的方法对替莫唑胺粗品进行精制,可有效的去除杂质,产品纯度99.5%以上,单一杂质不大于0.1%,精制收率不低于80%,产品质量可以满足注射剂原料的要求,同样达到了欧盟质量研究技术指导原则ICH的相关技术要求,为注射用替莫唑胺研究提供了质量合格的原材料;
3)本发明的精制方法工艺过程简便,成本低,工艺易于工业化生产;采用该原料制成的制剂杂质少,疗效好,不良反应低,为肿瘤患者带来最大益处。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是:本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出,而不是对本发明的限制,所以,在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1 替莫唑胺粗品的制备
替莫唑胺粗品可参照文献Chinese Journal of Pharmaceuticals.2003,34(2).制得,也可参照以下方法制备:
(1)5-叠氮咪唑-4-酰胺的制备
将9.4g(136mmol)亚硝酸钠溶于240mL水中,搅拌,冰水冷却至0~5℃,慢慢加入18.0g(111mmol)5-氨基咪唑-4-酰胺盐酸盐溶于 1mol/L盐酸的溶液160mL,析出固体。加毕,时间约0.5小时。过滤,用20mL水洗涤固体三次,抽干,用五氧化二磷作干燥剂进行真空干燥5小时,得12.0g针状固体,收率为78.9%
(2)替莫唑胺粗品的制备
将重氮物13.7g(0.1mol)、二甲亚砜69mL、醋酸乙酯205mL加入反应瓶中,慢慢加入异氰酸甲酯28.5g(0.5mol),于25~30℃避光反应48小时,析出粉红色固体,过滤,用醋酸乙酯50mL洗涤,抽干,用五氧化二磷作干燥剂40℃下真空干燥3小时得粗品18.5g,收率75.3%。HPLC检测纯度97.8%,最大单杂0.92%.
HPLC纯度检测方法
取本品适量,精密称定,加流动相溶解并定量稀释制成每lmL中约含0.1mg的溶液作为供试品溶液;精密量取适量,加流动相稀释制成每1mL含0.002mg的溶液作为对照溶液;另精密称取5-氨基咪唑-4-酰胺对照品适量,用流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约0.002mg的溶液,作为5-氨基咪唑-4-酰胺对照品溶液。含量测定项下的色谱条件,取对照溶液20ul 注入液相色谱仪,调节检测器灵敏度,使主峰峰高为满量程的10~25%,分别精密量取对照溶液、供试品溶液和5-氨基咪唑-4-酰胺对照品溶液各20ul注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。
实施例2
将按实施例1制备的替莫唑胺粗品10g(纯度97.8%,最大单杂0.92%)置于反应瓶中,加入丙酮/水(2.5:1,v/v)混合液150g中,加2g醋酸,于60℃下热溶,加入活性炭0.5g(5% w/w)搅拌5min,过滤,室温析晶,过滤,抽干,用五氧化二磷作干燥剂40℃下真空干燥得白色结晶8.7g,收率87%。纯度99.94%,最大单杂0.03%,HPLC纯度检测条件同实施例1。
实施例3
将按实施例1制备的替莫唑胺粗品10g(纯度97.2%,最大单杂0.83%)置于反应瓶中,加入丙酮/水(10:1)混合液400g中,加40mg醋酸,于50℃下热溶,加入活性炭1g(10% w/w)搅拌5min,过滤,室温析晶,过滤,抽干,用五氧化二磷作干燥剂40℃下真空干燥得白色结晶8.1g,收率81%。纯度99.95%,最大单杂0.02%,HPLC纯度检测条件同实施例1。
实施例4
将按实施例1制备的替莫唑胺粗品10g(纯度96.5%,最大单杂0.94%)置于反应瓶中,加入丙酮/水(2:1)混合液50g中,加0.5g醋酸,于60℃下热溶,加入活性炭0.1g(1% w/w)搅拌5min,过滤,室温析晶,过滤,抽干,用五氧化二磷作干燥剂40℃下真空干燥得白色结晶8.4g,收率84%。纯度99.98%,最大单杂0.01%,HPLC纯度检测条件同实施例1。
实施例5
将按实施例1制备的替莫唑胺粗品10g(纯度97.7%,最大单杂0.74%)置于反应瓶中,加入丙酮/水(1:1)混合液50g中,加0.5g盐酸,于55℃下热溶,过滤,室温析晶,过滤,抽干,用五氧化二磷作干燥剂40℃下真空干燥得白色结晶7.7g,收率77%。纯度99.94%,最大单杂0.02%,HPLC纯度检测条件同实施例1。
实施例6
将按实施例1制备的替莫唑胺粗品10g(纯度98.4%,最大单杂0.51%)置于反应瓶中,加入丙酮/水(6:1)混合液300g中,加40mg醋酸,于60℃下热溶,加入活性炭1g(10% w/w)搅拌5min,过滤,室温析晶,过滤,抽干,用五氧化二磷作干燥剂40℃下真空干燥得白色结晶8.0g,收率80%。纯度99.91%,最大单杂0.04%,HPLC纯度检测条件同实施例1。
实施例7
将按实施例1制备的替莫唑胺粗品10g(纯度97.9%,最大单杂0.75%)置于反应瓶中,加入丙酮/水(1:1)混合液100g中,加10g醋酸,于60℃下热溶,加入活性炭0.1g(1% w/w)搅拌5min,过滤,室温析晶,过滤,抽干,用五氧化二磷作干燥剂40℃下真空干燥得白色结晶8.3g,收率83%。纯度99.92%,最大单杂0.01%,HPLC纯度检测条件同实施例1。
实施例8
将按实施例1制备的替莫唑胺粗品8g(纯度97.9%,最大单杂0.82%)置于反应瓶中,加入丙酮/水(2:1)混合液160g中,加1g醋酸,于60℃下热溶,加入活性炭0.5g(5% w/w)搅拌5min,过滤,室温析晶,过滤,抽干,用五氧化二磷作干燥剂40℃下真空干燥得白色结晶7.1g,收率88.75%。纯度99.94%,最大单杂0.02%,HPLC纯度检测条件同实施例1。
实施例9
将按实施例1制备的替莫唑胺粗品10g(纯度96.5%,最大单杂0.88%)置于反应瓶中,加入丙酮/水(2:1)混合液200g中,加2g醋酸,于50℃下热溶,加入活性炭1g(10% w/w)搅拌5min,过滤,室温析晶,过滤,抽干,用五氧化二磷作干燥剂40℃下真空干燥得白色结晶8.7g,收率87%。纯度99.96%,最大单杂0.01%,HPLC纯度检测条件同实施例1。
实施例10
将按实施例1制备的替莫唑胺粗品10g(纯度96.8%,最大单杂0.84%)置于反应瓶中,加入丙酮/水(4:1)混合液150g中,加0.8g醋酸,于56℃下热溶,加入活性炭0.6g(6% w/w)搅拌5min,过滤,室温析晶,过滤,抽干,用五氧化二磷作干燥剂40℃下真空干燥得白色结晶8.3g,收率83%。纯度99.92%,最大单杂0.02%,HPLC纯度检测条件同实施例1。
实施例11
将按实施例1制备的替莫唑胺粗品10g(纯度97.1%,最大单杂0.84%)置于反应瓶中,加入丙酮/水(1:1)混合液150g中,加750mg硫酸,于60℃下热溶,加入活性炭0.7g(7% w/w)搅拌5min,过滤,室温析晶,过滤,抽干,用五氧化二磷作干燥剂40℃下真空干燥得白色结晶8.6g,收率86%。纯度99.94%,最大单杂0.02%,HPLC纯度检测条件同实施例1。
实施例12
将按实施例1制备的替莫唑胺粗品8g(纯度97.8%,最大单杂0.81%)置于反应瓶中,加入丙酮/水(4:1)混合液200g中,加6g醋酸,于60℃下热溶,加入活性炭0.8g(8% w/w)搅拌5min,过滤,室温析晶,过滤,抽干,用五氧化二磷作干燥剂40℃下真空干燥得白色结晶8.5g,收率85%。纯度99.95%,最大单杂0.01%,HPLC纯度检测条件同实施例1。
实施例13
将按实施例1制备的替莫唑胺粗品10g(纯度98.2%,最大单杂0.69%)置于反应瓶中,加入丙酮/水(3:1)混合液200g中,加1g盐酸,于60℃下热溶,过滤,室温析晶,过滤,抽干,用五氧化二磷作干燥剂40℃下真空干燥得白色结晶8.1g,收率81%。纯度99.91%,最大单杂0.06%,HPLC纯度检测条件同实施例1。
实施例14
将按实施例1制备的替莫唑胺粗品10g(纯度97.8%,最大单杂0.85%)置于反应瓶中,加入丙酮/水(3:1)混合液220g中,加22g醋酸,于50℃下热溶,加入活性炭0.9g(9% w/w)搅拌5min,过滤,室温析晶,过滤,抽干,用五氧化二磷作干燥剂40℃下真空干燥得白色结晶7.2g,收率72%。纯度99.94%,最大单杂0.03%,HPLC纯度检测条件同实施例1。
实施例15
将按实施例1制备的替莫唑胺粗品17.2g(纯度98.9%,最大单杂0.86%)置于反应瓶中,加入丙酮/水(3:1)混合液340g中,加2g醋酸,于58℃下热溶,加入活性炭0.8g(4.65% w/w)搅拌5min,过滤,室温析晶,过滤,抽干,用五氧化二磷作干燥剂40℃下真空干燥得白色结晶14.6g,收率84.9%。纯度99.92%,最大单杂0.03%,HPLC纯度检测条件同实施例1。
实施例16
将按实施例1制备的替莫唑胺粗品5g(纯度98.8%,最大单杂0.56%)置于反应瓶中,加入丙酮/水(7:1)混合液165g中,加11.7g醋酸,于60℃下热溶,加入活性炭0.1g(2% w/w)搅拌5min,过滤,室温析晶,过滤,抽干,用五氧化二磷作干燥剂40℃下真空干燥得白色结晶4.2g,收率84%。纯度99.96%,最大单杂0.04%,HPLC纯度检测条件同实施例1。
实施例17
将按实施例1制备的替莫唑胺粗品5g(纯度98.9%,最大单杂0.85%)置于反应瓶中,加入丙酮/水(8:1)混合液175g中,加0.8g醋酸,于60℃下热溶,加入活性炭0.1g(2% w/w)搅拌5min,过滤,室温析晶,过滤,抽干,用五氧化二磷作干燥剂40℃下真空干燥得白色结晶4.1g,收率82%。纯度99.96%,最大单杂0.03%,HPLC纯度检测条件同实施例1。
实施例18
将按实施例1制备的替莫唑胺粗品5g(纯度98.8%,最大单杂0.79%)置于反应瓶中,加入丙酮/水(3:1)混合液100g中,加0.6g醋酸,于56℃下热溶,加入活性炭0.1g(2% w/w)搅拌5min,过滤,室温析晶,过滤,抽干,用五氧化二磷作干燥剂40℃下真空干燥得白色结晶4.2g,收率84%。纯度99.94%,最大单杂0.04%,HPLC纯度检测条件同实施例1。
实施例19
将按实施例1制备的替莫唑胺粗品10g(纯度98.4%,最大单杂0.82%)置于反应瓶中,加入丙酮/水(3:1)混合液200g中,加1g甲酸,于60℃下热溶,加入活性炭0.5g(5% w/w)搅拌5min,过滤,室温析晶,过滤,抽干,用五氧化二磷作干燥剂40℃下真空干燥得白色结晶8.2g,收率82%。纯度99.85%,最大单杂0.08%,HPLC纯度检测条件同实施例1。
实施例20
将按实施例1制备的替莫唑胺粗品10g(纯度98.6%,最大单杂0.78%)置于反应瓶中,加入丙酮/水(4:1)混合液250g中,加2g醋酸,于55℃下热溶,加入活性炭0.5g(5% w/w)搅拌5min,过滤,室温析晶,过滤,抽干,用五氧化二磷作干燥剂40℃下真空干燥得白色结晶8.4g,收率84%。纯度99.96%,最大单杂0.03%,HPLC纯度检测条件同实施例1。
实施例21
将按实施例1制备的替莫唑胺粗品5g(纯度97.9%,最大单杂0.63%)置于反应瓶中,加入丙酮/水(3:1)混合液200g中,加0.2g醋酸,于60℃下热溶,加入活性炭0.1g(2% w/w)搅拌5min,过滤,室温析晶,过滤,抽干,用五氧化二磷作干燥剂40℃下真空干燥得白色结晶3.8g,收率76%。纯度99.95%,最大单杂0.03%,HPLC纯度检测条件同实施例1。
对照例1
将按实施例1制备的替莫唑胺粗品3.6g(纯度97.5%,最大单杂1.46%),置于反应瓶中,加入丙酮/水(3:1)混合液108g中,加热至50~60℃,溶解后加入活性炭0.2g(5.56% w/w),过滤,滤液冷却析晶,过滤,用五氧化二磷作干燥剂干燥得浅粉红色固体2.4g,收率66%。纯度98.75%,最大单杂0.27%。
将2.4g粗品依照上法用丙酮/水(3:1)混合液再精制两遍,得1.3g,收率:54.2%,纯度:99.74%,最大单杂:0.13%,HPLC纯度检测条件同实施例1。
对照例2
将按实施例1制备的替莫唑胺粗品3g(纯度97.9%,最大单杂1.31%),置于反应瓶中,加入二甲亚砜16.5mL,升温至90℃,过滤,冷却析晶,过滤,滤饼加无水乙醇45mL,升温至回流15min后,冷却析晶,过滤干燥得灰白色固体1.3g,收率43.3%。纯度:98.81%,最大单杂:0.44%,HPLC纯度检测条件同实施例1。
Claims (7)
1.一种替莫唑胺的精制方法,其特征在于,包含以下步骤:将1重量份的替莫唑胺粗品溶于5~40倍重量丙酮/水混合溶液中,向溶液中加入重量为丙酮/水混合溶液重量的0.01%~10%的酸,溶解过程中温度为50~60℃;趁热过滤,冷却析晶,过滤、干燥得替莫唑胺白色晶体。
2.根据权利要求1所述的一种替莫唑胺的精制方法,其特征在于,加入的酸为甲酸、醋酸、盐酸或硫酸。
3.根据权利要求2所述的一种替莫唑胺的精制方法,其特征在于,加入的酸为醋酸。
4.根据权利要求1所述的一种替莫唑胺的精制方法,其特征在于,丙酮/水混合溶液中丙酮与水的体积比例为1~10:1。
5.根据权利要求1所述的一种替莫唑胺的精制方法,其特征在于,酸的加入量为丙酮/水混合溶液重量的0.5%~1.0%。
6.根据权利要求1所述的一种替莫唑胺的精制方法,其特征在于,在替莫唑胺粗品完全溶解后,加入活性炭进行脱色。
7.根据权利要求6所述的一种替莫唑胺的精制方法,其特征在于,所用的活性炭用量为替莫唑胺粗品0.01~0.1倍重量份。
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CN109467557A (zh) * | 2017-09-07 | 2019-03-15 | 湖北半天制药有限公司 | 一种替莫唑胺的精制方法 |
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