CN102952128B - 长春西汀的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及长春西汀的精制方法，目前工艺在水解、脱水、酯化过程中，由于转化率不高，导致产品中杂质含量高，纯度低，在长春西汀粗品中加入氯代烷烃，加热溶解，回流，得淡黄色澄清溶液，边搅拌边将无水乙醇加入，加热，回流，得无色澄清溶液，保持温度，搅拌，停止加热;自然冷却至室温，搅拌，过滤，用冰的无水乙醇洗涤后，晾干，粉碎，真空干燥，即得，本发明工艺简单，成本低，收率好，纯度高。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种长春西汀的精制方法。
背景技术
长春西汀（英文名Vinpocetine）是从长春花中得到的一种天然药物，属吲哚类生物碱，注射用长春西汀为白色疏松块状物或粉末。该药不仅对预防和治疗脑动脉硬化症、脑缺血性和出血性中风后遗症以及高血压、冠心病的高粘血症有效，而且对研究脑血管疾病的病理生理也有重要价值。
长春西汀又名阿扑长春胺酸乙酯，长春胺(vincamine)是人们1950年首次从小蔓长春花中分离得到的一种生物碱。从化学结构上来说,长春胺属于象牙胺-长春胺类生物碱,在自然界中普遍存在于夹竹桃科植物中。该类生物碱中的大多数化合物对细胞增殖及心脑血管和神经系统功能具有药理活性,引起了药物化学家的广泛兴趣,近几十年来,相继有许多具有比其母体天然产物更高的生物活性和更小的毒副作用的长春胺衍生物被合成出来;其中最为著名的就是阿朴长春胺酸乙酯,也称为长春西汀。该化合物系由匈牙利的药物公司研发并于1978年上市,目前在临床上用于治疗缺血性中风和其他由脑血管病变引起的疾病和预防的一线药物之一，常用于脑动脉硬化症、脑缺血性和出血性中风后遗症、短暂性脑缺血发作等脑循环障碍性疾病， 用于治疗循环障碍所诱发的症状，如失语症、运用不能、记忆力差、认知功能障碍、眩晕和其它脑前庭问题及头痛等。
长春西汀的合成有用化学方法进行全合成的，也有用长春胺进行半合成的，对比两种合成方法，半合成方法具有合成路线短，收率高，工艺简单成熟，成本低的优点。本发明的长春西汀的粗品就是利用长春胺进行半合成而得，德国人
Lörincz C, Szász K, Kisfaludy L于1976年在 “Arzneimittel-Forschung”第26卷10a期发表的"The synthesis of ethyl apovincaminate"文献中，详细阐述了长春西汀的制备方法。专利文献中，申请号为91106219.X，名称为“阿扑长春胺酸乙酯制备的新方法”中，叙述了利用长春胺酸制备长春西汀的方法。申请号为200980137365.6，名称为“长春西汀和阿扑长春胺的制备方法”中，叙述了一种从Oppolzer’s 醛起始，制备长春西汀和阿扑长春胺的方法。但是长春西汀水解、脱水、酯化这三个步骤中，由于不能完整转化，造成长春西汀的纯度下降。
发明内容
本发明提供了一种长春西汀的精制方法，目前工艺在水解、脱水、酯化过程中，由于转化率不高，导致产品中杂质含量高，纯度低的弊端。本发明提供了一个工艺简单，成本低，收率好，纯度高的长春西汀的精致方法：
一种长春西汀的精制方法：
a.在长春西汀粗品中加入氯代烷烃，加热至30～60℃溶解，回流，得淡黄色澄清溶液，长春西汀粗品和氯代烷烃的重量比为：1：1～5，边搅拌边将无水乙醇加入，长春西汀粗品和无水乙醇的重量比为：1：5～10，将温度加热至40～80℃，回流，得无色澄清溶液，保持温度，搅拌30-120分钟，停止加热;
b.自然冷却至室温，搅拌4～12小时后，在-5～15℃中搅拌4～12小时，过滤，得滤饼，用乙醇洗涤，长春西汀粗品和乙醇重量体积比为：1：2，将用乙醇洗涤后的滤饼，晾干，粉碎，40-50℃真空干燥2-12小时，即得。
所述的氯代烷烃为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1，2-二氯乙烷的一种或两种以上混合。
所述的氯代烷烃的用量，长春西汀粗品和氯代烷烃的重量比为：1：1～3或1：3～5。
a步骤中所述的无水乙醇与长春西汀粗品的重量比为5～7：1或7～10：1。
b步骤中所述的溶液搅拌温度为-5～0℃或0～15℃。
所述的重量体积比为固体用重量计(g)，液体用体积计（ml）。
本发明长春西汀粗品制备方法（按常规制备方法，如德国人 Lörincz C, Szász K, Kisfaludy L于1976年在 “Arzneimittel-Forschung”第26卷10a期发表的"The synthesis of ethyl apovincaminate"文献中公布的长春西汀的制备方法，具体如下）：
a.在甲醇、氢氧化钾溶液中，加入长春胺，其重量比为：长春胺：甲醇：氢氧化钾=1：10～40：1～5，在加热回流的情况下进行水解，加热温度为80～90℃，得长春胺酸；
b.在得到的长春胺酸中加入无水乙醇、浓硫酸，其重量比为：长春胺酸：无水乙醇：浓硫酸=1：20～60：2～7，在加热回流条件下进行脱水，加热温度为100～105℃，酯化反应12～24小时，得阿扑长春胺酸乙酯溶液，加入质量浓度40%氢氧化钠溶液调节ph=8～9,加入二氯甲烷进行萃取、干燥、浓缩、结晶，得到阿扑长春胺酸乙酯粗品，即长春西汀粗品，所述的二氯甲烷与长春胺酸的重量比为2:1；所述的浓硫酸为质量浓度80%的浓硫酸。
长春西汀的溶剂残留检测采用高效气相色谱（GC）检测方法：
色谱条件：采用氢火焰离子化检测器，以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷DB-624为固定液的毛细管柱30m×0.32mm×1.8μm为色谱柱，采用程序升温法：初始温度60℃，维持4min，以30℃/min的速率升温至150℃，保持2min，载气量75Kpa，进样器：200℃，检测器：250℃。
配制：取长春西汀约0.5g，精密称定，置10ml量瓶中，加入二氧六环使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；分别精密称取无水乙醇﹑二氯甲烷各适量，用二氧六环定量稀释制成每1ml中含无水乙醇约50µg、二氯甲烷约5µg的混合溶液，摇匀，作为对照品溶液；
测定法：取对照品溶液3µl注入气相色谱仪，各色谱峰间的分离度应符合要求。精密量取供试品溶液和对照品溶液各3ml，注入气相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。
长春西汀的溶剂残留检测采用高效气相色谱（GC）检测方法：
色谱条件：采用氢火焰离子化检测器，以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷DB-624为固定液的毛细管柱30m×0.32mm×1.8μm为色谱柱，采用程序升温法：初始温度60℃，维持4min，以30℃/min的速率升温至150℃，保持2min，载气量75Kpa，进样器：200℃，检测器：250℃。
配制：取长春西汀约0.5g，精密称定，置10ml量瓶中，加入二氧六环使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；分别精密称取无水乙醇﹑二氯甲烷各适量，用二氧六环定量稀释制成每1ml中含无水乙醇约50µg、二氯甲烷约5µg的混合溶液，摇匀，作为对照品溶液；
测定法：取对照品溶液3µl注入气相色谱仪，各色谱峰间的分离度应符合要求。精密量取供试品溶液和对照品溶液各3ml，注入气相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。
附图说明
图1 未经精制的长春西汀液相色谱图。
图2 实施例1的经精制的长春西汀的液相色谱图。
图3 实施例2的经精制的长春西汀的液相色谱图。
具体实施方式
实施例1
将长春西汀粗品100g放置于带搅拌和回流的三口瓶中，加入二氯甲烷100g，加热至30℃溶解，回流，得淡黄色澄清溶液，边搅拌边将500g无水乙醇投入到反应瓶内的淡黄色澄清溶液中，将温度加热至40℃，回流，得无色澄清溶液，保持温度，搅拌30分钟，停止加热，自然冷却至室温，搅拌4小时后，温度控制在-5℃中搅拌4小时，过滤，得到滤饼，用200ml冰的无水乙醇洗涤，收集用乙醇洗涤后的滤饼，晾干，粉碎，50℃真空干燥12小时，即得纯度99.8%的长春西汀，收率75.2%，并经检测，有效降低长春西汀杂质含量，如图2所示或者见表1：
表1 HPLC检测结果
| ID# | 名称 | 保留时间 | 面积 | 面积% | 分离度 | 欧洲药典规定限度和纯度 |
| 1 | A | 5.951 | 105660 | 0.321 | 0.000 | 小于0.6% |
| 2 | D | 10.235 | 4689 | 0.014 | 9.795 | 小于0.5% |
| 3 | B | 12.494 | 24276 | 0.074 | 4.191 | 小于0.5% |
| 4 | C | 14.390 | 18172 | 0.055 | 3.983 | 小于0.3% |
| 5 | 长春西汀（本发明精制的） | 16.873 | 32814208 | 99.537 | 4.404 | 大于99% |
表2 GC检测结果
| 残留溶剂 | 中国药典或ICH规定限度 | 测定结果 |
| 二氯甲烷 | 不超过0.06% | 小于0.03% |
| 乙醇 | 不超过0.5% | 小于0.1% |
各有关杂质均远低于欧洲药典规定限度，溶剂均远低于中国药典和ICH规定限度。
对比例1
长春西汀粗品按以下方法制备：
将10000g甲醇置于反应釜中，加入氢氧化钾1000g,等到溶解后，加入1000g的长春胺，加热到90℃后，水解，得到长春胺酸；
在1000g长春胺酸中加入20000g无水乙醇、浓硫酸2000g，加热至100℃，酯化反应12小时后，得阿扑长春胺酸乙酯溶液，加入质量浓度40%氢氧化钠溶液调节ph=8,加入二氯甲烷进行萃取、干燥、浓缩、结晶，得到纯度为98.0%的长春西汀粗品。
经对长春西汀粗品采用高效液相色谱检测方法，具体参数如图2所示或者见表3
表3 HPLC检测结果
| ID# | 名称 | 保留时间 | 面积 | 面积% | 分离度 |
| 1 | A | 6.044 | 322546 | 1.371 | 0.000 |
| 2 | D | 10.432 | 17038 | 0.072 | 11.104 |
| 3 | B | 12.822 | 25360 | 0.108 | 4.454 |
| 4 | C | 14.806 | 101400 | 0.431 | 2.982 |
| 5 | 长春西汀粗品 | 17.480 | 23053396 | 98.017 | 3.388 |
实施例2
将长春西汀粗品100g放置于带搅拌和回流的三口瓶中，加入氯仿500g，加热至60℃溶解，回流，得淡黄色澄清溶液，边搅拌边将1000g无水乙醇投入到反应瓶内的淡黄色澄清溶液中，将温度加热至80℃，回流，得无色澄清溶液，保持温度，搅拌120分钟，停止加热，自然冷却至室温，搅拌12小时后，温度控制在15℃中搅拌12小时，过滤，得到滤饼，用200ml乙醇洗涤，收集乙醇洗涤后的滤饼，晾干，粉碎，45℃真空干燥8小时，即得纯度99.5%的长春西汀，收率88.9%，检测结果如图3所示或者见表4：
长春西汀的粗品为对比例1中制备的粗品。
表4HPLC检测结果
| ID# | 名称 | 保留时间 | 面积 | 面积% | 分离度 | 欧洲药典规定限度和纯度 |
| 1 | A | 5.963 | 58036 | 0.178 | 0.000 | 小于0.6% |
| 2 | B | --- | 未检出 | 未检出 | --- | 小于0.5% |
| 3 | C | --- | 未检出 | 未检出 | --- | 小于0.5% |
| 4 | D | --- | 未检出 | 未检出 | --- | 小于0.3% |
| 5 | 长春西汀（本发明精制的） | 16.882 | 32540348 | 99.822 | 24.346 | 大于99% |
表5 GC检测结果
| 残留溶剂 | 中国药典或ICH规定限度 | 测定结果 |
| 二氯甲烷 | 不超过0.06% | 小于0.03% |
| 乙醇 | 不超过0.5% | 小于0.1% |
各有关杂质均远低于欧洲药典规定限度，溶剂均远低于中国药典和ICH规定限度。
实施例3
将长春西汀粗品100g放置于带搅拌和回流的三口瓶中，加入125g四氯化碳和125g1，2-二氯乙烷混合溶剂，加热至45℃，溶解，回流，得淡黄色澄清溶液，边搅拌边将750g无水乙醇投入到反应瓶内的淡黄色澄清溶液中，将温度加热至60℃，回流，得无色澄清溶液，保持温度，搅拌75分钟，停止加热，自然冷却至室温，搅拌8小时后，温度控制在0℃中搅拌8小时，过滤，得到滤饼，用200ml乙醇洗涤，收集用乙醇洗涤后的滤饼，晾干，粉碎，50℃真空干燥6小时，即得纯度99.7%的长春西汀，收率81.2%，检测结果见表6：
表6 HPLC检测结果
| ID# | 名称 | 保留时间 | 面积 | 面积% | 分离度 | 欧洲药典规定限度和纯度 |
| 1 | A | 5.951 | 105660 | 0.321 | 0.000 | 小于0.6% |
| 2 | D | 10.235 | 4689 | 0.014 | 9.795 | 小于0.5% |
| 3 | B | 12.494 | 24276 | 0.074 | 4.191 | 小于0.5% |
| 4 | C | 14.390 | 18172 | 0.055 | 3.983 | 小于0.3% |
| 5 | 长春西汀（本发明精制的） | 16.873 | 32814208 | 99.537 | 4.404 | 大于99% |
表7 GC检测结果
| 残留溶剂 | 中国药典或ICH规定限度 | 测定结果 |
| 二氯甲烷 | 不超过0.06% | 小于0.03% |
| 乙醇 | 不超过0.5% | 小于0.1% |
各有关杂质均远低于欧洲药典规定限度，溶剂均远低于中国药典和ICH规定限度。
实施例4
将长春西汀粗品100g放置于带搅拌和回流的三口瓶中，加入300g氯仿，加热至45℃溶解，回流，得淡黄色澄清溶液，边搅拌边将750g无水乙醇投入到反映瓶内的淡黄色澄清溶液中，将温度加热至60℃，回流，得无色澄清溶液，保持温度，搅拌75分钟，停止加热，自然冷却至室温，搅拌8小时后，温度控制在0℃中搅拌8小时，过滤，得到滤饼，用200ml乙醇洗涤，收集乙醇洗涤后的滤饼，晾干，粉碎，40℃真空干燥12小时，即得纯度99.6%的长春西汀，收率86.7%，检测结果见表8：
| ID# | 名称 | 保留时间 | 面积 | 面积% | 分离度 | 欧洲药典规定限度和纯度 |
| 1 | A | 6.016 | 14974 | 0.296 | 0.000 | 小于0.6% |
| 2 | D | 12.544 | 4408 | 0.087 | 17.057 | 小于0.5% |
| C | --- | 未检出 | 未检出 | --- | 小于0.5% | |
| 3 | B | 14.400 | 3331 | 0.066 | 3.537 | 小于0.3% |
| 4 | 长春西汀（本发明精制的） | 17.073 | 5032108 | 99.551 | 4.307 | 大于99% |
表9 GC检测结果
| 残留溶剂 | 中国药典或ICH规定限度 | 测定结果 |
| 二氯甲烷 | 不超过0.06% | 小于0.03% |
| 乙醇 | 不超过0.5% | 小于0.1% |
各有关杂质均远低于欧洲药典规定限度，溶剂均远低于中国药典和ICH规定限度。
Claims (5)
1.一种长春西汀的精制方法，其特征在于：
a.在长春西汀粗品中加入氯代烷烃，加热至30～60℃溶解，回流，得淡黄色澄清溶液，长春西汀粗品和氯代烷烃的重量比为：1：1～5，边搅拌边将无水乙醇加入，长春西汀粗品和无水乙醇的重量比为：1：5～10，将温度加热至40～80℃，回流，得无色澄清溶液，保持温度，搅拌30～120分钟，停止加热;
b.自然冷却至室温，搅拌4～12小时后，在-5～15℃中搅拌4～12小时，过滤，得滤饼，用乙醇洗涤，长春西汀粗品和乙醇重量体积比为：1：2，将用乙醇洗涤后的滤饼，晾干，粉碎，40-50℃真空干燥2-12小时，即得。
2.根据权利要求1所述的长春西汀的精制方法，其特征在于，所述的氯代烷烃为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1，2-二氯乙烷的一种或两种以上混合。
3.根据权利要求1所述的长春西汀的精制方法，其特征在于，所述的氯代烷烃的用量：
长春西汀粗品和氯代烷烃的重量比为：1：1～3或1：3～5。
4.根据权利要求1所述的长春西汀的精制方法，其特征在于，a步骤中所述的无水乙醇为长春西汀粗品的重量比为5～7：1或7～10：1。
5.根据权利要求1所述的长春西汀的精制方法，其特征在于，b步骤中所述的溶液搅拌温度为-5～0℃或0～15℃。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |