CN102283798A - 一种以长春西汀为活性成分的口服缓释固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以长春西汀为活性成分的口服缓释固体制剂。它是以长春西汀及其盐与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成的口服缓释固体制剂。本发明所涉及到的口服缓释固体制剂包括但不限于片剂，胶囊，颗粒及缓释小丸，该质量稳定、可控、安全有效。

Description

一种以长春西汀为活性成分的口服缓释固体制剂

技术领域

本发明涉及一种以长春西汀为主要成分的口服缓释固体制剂。它是以长春西汀与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成的固体制剂。本发明的口服缓释固体制剂质量稳定、可控、安全有效。属于医药技术领域。

背景技术

长春西汀(vinpoeetine.VIN)是夹竹桃科小曼长春花中提取的吲哚生物碱长春胺的衍生物。化学名称：乙基(13as，13bs)-13a-乙基-2，3，5，6-13a，13b六氢-1H-吲哚[3，2，1-de]吡啶[3，2，1-ij][1，5]-二氮杂萘-12-羧酸，化学结构式：

长春西汀为脑循环代谢改善剂，能够选择性改善大脑血液循环，促进大脑能量代谢，调节神经递质系统功能，多方面保护大脑免受因缺血缺氧而造成的损害，特别适用于心脏血管疾病。20世纪70年代匈牙利Gedeon Richter公司研制成功了长春西汀，在欧美许多国家上市，上市以来，因其显著的临床效果和良好的安全性，应用范围不断扩大，而今已成为欧美及日本用于治疗心脑血管疾病常规用药，1995年被美国Life Extention杂志列为十大抗衰老药品之一。

但是，目前临床口服的长春西汀普通制剂，用药时需要频繁给药，病人顺应性低，所以开发缓释长春西汀制剂是符合临床需要的。长春西汀为一难溶性药物，所以制成缓释制剂，保持一定时间有效的血药浓度为技术的关键。

发明内容

本发明提供一种长春西汀为主要成分的口服缓释固体制剂，此制剂提高了病人的顺应性。

本发明为一种以长春西汀为活性成分的口服缓释固体制剂，该口服缓释固体制剂以长春西汀为主要成分与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成，包括但不限于片剂、胶囊、颗粒剂及缓释小丸。

所述长春西汀是指长春西汀及其药学上可接受的盐或其水合物，优选长春西汀，该口服缓释固体制剂各个组方中的长春西汀的用量为每单位剂量10-40mg。

所述的长春西汀口服缓释固体制剂，其缓释骨架材料为蜡质材料及骨架成型剂，其中蜡质材料包括但不限于高级脂肪酸，高级脂肪酸酯，高级醇，高级醇酯，蜡。其中高级脂肪酸包括但不限于月桂酸，十三烷酸，肉豆蔻酸，十五烷酸，十七烷酸，硬脂酸，十九烷酸，花生四烯酸，山嵛酸，二十四烷酸，蜡酸，褐煤酸及其一种或几种的混合物；高级脂肪酸酯包括但不限于高级脂肪酸的甘油酯，丙二醇酯，乙二醇酯，山梨醇酯，聚乙二醇酯，饱和脂肪酸甘油酯及其一种或几种的混合物；高级醇包括但不限于十五醇，十六醇，十七醇，十八醇，十九醇，二十醇，羊毛醇，胆固醇；高级醇酯衍生物包括但不限于棕榈酸胆固醇酯和植物甾醇棕榈酸酯；蜡为水不溶性高熔点(＞35℃)蜡质材料，包括但不限于巴西棕榈蜡，白蜡，蜂蜡，单硬脂酸甘油酯，油酸甘油酯，石蜡，鲸油，优选巴西棕榈蜡。

所述的长春西汀口服缓释固体制剂，骨架成型剂与骨架材料共同使用，其中骨架成型剂包括但不限于琥珀酸，枸橼酸，苹果酸，硬脂酸，乳酸，天冬氨酸，谷氨酸，葡萄糖酸，醋酸，蚁酸，盐酸，硫酸，磷酸，及亲水性聚合物例如：羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，亲水性纤维素，聚氧乙烯和聚乙二醇。

缓释制剂也可以通过药物包衣来实现，包衣剂可以是羟丙甲纤维素，羟丙纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚氧乙烯，聚乙二醇，乙基纤维素，虫胶，邻苯二甲酸醋酸纤维素，HPMCAS，聚丙烯酸类。

通过药理试验可以说明缓释制剂的高效性及长效作用：

实验方法：

1.缺血缺氧性脑病(HIE)模型的制作：7日龄Wislar大鼠30只，雌雄不限，体重12-20g，氯胺酮麻醉后结扎鼠左侧颈总动脉，术毕2h后置容器中持续吸人8％氧、92％氮混合气体.流速2.5ml/min，以钠石灰吸收二氧化碳。

2.将造模成功的大鼠随机分3组.HIE模型组(O)、长春西汀组(A)、长春西汀缓释片组(B)，各组均灌胃给予相应治疗药物。分别在给药后6、12、24、48h、72h。检测相关指标

3.血压监测：氯胺酮麻醉后颈动脉插管，监测给药前后大鼠血压60min。

4.脑灌流观测：暴露较脑膜，以正常侧大脑半球为对照(P)，采用WX-7530B型微循环显微镜摄录软脑膜微循环血流速度及血管直径，并经MCIMPS-C微循环图像处理及参数测量系统处理分析。

5.脑代谢指标的检测：(1)花生四烯酸代谢：称重脑组织后置液氮中待测，采用血栓素(TXB2)和6-酮基前列环素F1α(6-Keto-PGF1α)试剂盒检测，具体操作按说明书进行。(2)自由基清除酶：乙醇-氯仿法提取脑组织中的超氧化物歧化酶(SOD)，采用临苯三酚-硝基四氮唑蓝法测定。(3)脑细胞内游离钙：采用Fura-2/AM荧光法检测。

实验结果：

1、血压及脑灌流状况

用药前后大鼠颈动脉压无显著变化，软脑膜微小血管扩张度，各给药组明显高于空白对照组，说明治疗药对改善脑部血液循环有一定积极的作用。其中B组作用最为显著。

表1各组大鼠用药前后软脑膜微小血管管径变化

组别	管径大小之差(um)	管径扩张度(％)	舒张压(mmHg)	收缩压(mmHg)
					P	0.9±0.3	7.5±3.1	89.2±1.8	127.3±1.4
A	2.2±0.4	17.5±5.8	90.3±1.9	128.7±2.5
					B	3.2±0.7	26.8±6.3	90.2±2.7	130.0±1.9

2、脑代谢改善情况

实验结果表明：(1)脑组织TXB2/(6-Keto-PGF1α)，模型组较对照组及各治疗组显著增高，而相对于模型组，各给药组能不同程度的降低TXB2/(6-Keto-PGF1α)的比值，其中B组作用最为显著持久。(2)各给药的脑组织SOD含量均明显高于空白或模型对照组。(3)模型组大鼠胞内游离钙水平均显著高于对照组，而各给药组能明显降低胞内游离钙水平，其中也属B组最为显著持久。

表2各组大鼠TXB2/(6-Keto-PGF1α)检测结果

组别	6h	12h	24h	48h	72h
						P	0.179±0.042	-	-	-	-
O	0.976±0.330	0.712±0.150	0.482±0.076	0.386±0.074	0.275±0.034
						A	0.482±0.119	0.387±0.120	0.276±0.067	0.215±0.033	0.125±0.201
B	0.352±0.074	0.248±0.068	0.196±0.320	0.125±0.135	0.085±0.450

表3各组大鼠SOD检测结果

组别	6h	12h	24h	48h	72h
						P	18.9±0.4	-	-	-	-
O	52.8±5.3	41.9±4.1	36.9±4.3	29.8±2.7	20.6±3.8
						A	72.5±3.9	46.8±2.7	40.2±4.7	37.6±4.0	31.1±4.2
B	76.6±2.5	51.3±1.8	45.3±2.3	40.3±3.8	39.3±5.0

表4各组大鼠Ca2+的检测结果

组别	6h	12h	24h	48h	72h
						P	158±17	-	-	-	-
O	851±117	432±68	279±52	283±63	386±105
						A	577±42	320±74	216±37	228±58	410±57
B	539±105	273±68	195±103	211±69	362±92

通过上述药理实验可看出，本实验大鼠在治疗前病损处软脑膜微小血管内血流减少或中断。治疗后对侧半球软脑膜血管仅轻度扩张，而患侧半球软脑膜血管扩张较大，血流速度也明显增加，说明治疗药能有效的改善缺血脑组织的血液灌溉。另外各治疗组均有较弱的钙离子拮抗作用，可减轻钙内流造成的血管痉挛。同时还能抑制花生四烯酸单向转化为TXB2，防止缺血区血管痉挛与血栓形成，通过提高氧自由基清除能力和钙离子拮抗作用，减轻再灌注损伤，挽救缺血区濒临死亡的神经细胞。对于各项指标，以缓释的长春西汀作用最显著，说明其具有很好的应用前景。

具体实施方式：

以下实施案例用于解释本发明，但并不局限于此。

实施例1长春西汀缓释片

以如下重量配比的原料制成1000片长春西汀缓释片

缓释部分处方：

缓释部分制备工艺：

1.将琥珀酸过100目筛，长春西汀粉碎，过100目筛，备用。

2.取巴西棕榈蜡，硬脂酸，琥珀酸，水浴90℃加热，搅拌，使熔化，加入琥珀酸，搅拌均匀，加入长春西汀，搅拌均匀。继续搅拌，除去水浴，使物料冷却。得蜡质块状物。

3.将上述所得蜡质块状物粉碎，过60目筛，加入微晶纤维素，预胶化淀粉，胶态二氧化硅，混合均匀。

4.加入硬脂酸镁/SDS(94/6)作为润滑剂，混合均匀。

5.配制6％欧巴代普通包衣剂。

6.取上述所得素片，倒入包衣锅进行包衣，热风温度约30℃，包衣粉相对片芯增重：3.0-5.0％。

实施例2长春西汀缓释干混悬剂

缓释部分处方：

缓释部分制备工艺：

1.将琥珀酸过100目筛，长春西汀粉碎，过100目筛，备用。

2.取巴西棕榈蜡，硬脂酸，琥珀酸，水浴90℃加热，搅拌，使熔化，加入琥珀酸，搅拌均匀，加入长春西汀，搅拌均匀。继续搅拌，除去水浴，使物料冷却。得蜡质块状物。

3.将上述所得蜡质块状物粉碎，过60目筛，加入微晶纤维素，预胶化淀粉，胶态二氧化硅，混合均匀，加入水制软材，挤出滚圆制成小丸，在滚圆过程中不断加入滑石粉，粒径在0.5-1.0mm。得缓释小丸1。

4.取一半上述小丸，用肠溶包衣粉尤特奇L30D-55进行包衣。得缓释小丸2。

速释部分处方：

速释制备工艺：

1.将长春西汀粉碎，过100目筛，备用。

2.取微晶纤维素，乳糖，粉碎过60目筛，备用。

3.取微晶纤维素，乳糖，长春西汀，预胶化淀粉，交联羧甲基纤维素钠，采用等量递增法混合均匀，以纯化水为粘合剂，制软材，挤出滚圆制备小丸，制备过程中不断加入滑石粉，小丸粒径在0.5-1.0mm。

4.配制6％欧巴代普通包衣剂。

5.取上述所得小丸，进行包衣。得速释小丸。

总混部分处方：

总混制备工艺：

1.蔗糖粉碎过100筛，备用。

2.三氯蔗糖、甜橙粉末香精、枸橼酸、交联羧甲基纤维素钠过100目筛，备用。

3.将上述细粉等量递增混合均匀。

4.取速释小丸、缓释小丸1、缓释小丸2与上速细粉充分混合均，分装。

实施例3：普通片剂

以如下重量配比的原料制成1000片长春西汀片

处方：

制备工艺：

1.将长春西汀粉碎，过100目筛，备用。

2.取微晶纤维素，乳糖，粉碎过60目筛，备用。

3.取微晶纤维素，乳糖，长春西汀，HPMC K4M采用等量递增法混合均匀，以纯化水为粘合剂，制软材，24筛网制粒，60℃烘干，水分控制在3-5％，40目筛网整粒。

4.加入硬脂酸镁作为润滑剂，混合均匀。压片。

5.对上述素片进行薄膜包衣。

Claims (8)

1.本发明为一种以长春西汀为活性成分的口服缓释固体制剂，其特征是该制剂以长春西汀为活成分与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成。

2.如权利要求1所述的长春西汀口服缓释固体制剂，其特征在于，所述长春西汀是指长春西汀及其药学上可接受的盐或其水合物，优选长春西汀。

3.如权利要求1所述的长春西汀口服缓释固体制剂，其特征是该制剂各个组方中的长春西汀的用量以长春西汀计为每单位剂量10-400mg。

4.如权利要求1所述的长春西汀口服缓释固体制剂，其特征在于缓释方式可以是通过缓释骨架材料及骨架成型剂形成或药物包衣形成。

5.如权利要求4所述的骨架成型材料，其特征是，其骨架成型材料可以是蜡质，其中蜡质材料包括但不限于高级脂肪酸，高级脂肪酸酯，高级醇，高级醇酯、蜡；其中高级脂肪酸包括但不限于月桂酸，十三烷酸，肉豆蔻酸，十五烷酸，十七烷酸，硬脂酸，十九烷酸，花生四烯酸，山嵛酸，二十四烷酸，蜡酸，褐煤酸及其一种或几种的混合物；高级脂肪酸酯包括但不限于高级脂肪酸的甘油酯，丙二醇酯，乙二醇酯，山梨醇酯，聚乙二醇酯，饱和脂肪酸甘油酯及其一种或几种的混合物；高级醇包括但不限于十五醇，十六醇，十七醇，十八醇，十九醇，二十醇，羊毛醇，胆固醇；高级醇酯衍生物包括但不限于棕榈酸胆固醇酯和植物甾醇棕榈酸酯；蜡为水不溶性高熔点(＞35℃)蜡质材料，包括但不限于巴西棕榈蜡，白蜡，蜂蜡，单硬脂酸甘油酯，油酸甘油酯，石蜡，鲸油，优选巴西棕榈蜡。

6.如权利要求4所述的骨架材料，其特征是，其骨架材料可以时亲水性聚合物，包括但不限于羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，亲水性纤维素，聚氧乙烯，聚乙二醇，海藻酸及其盐。

7.如权利要求4所述的骨架成型剂，其特征在于骨架成型剂与骨架材料共同使用，其中骨架成型剂包括但不限于琥珀酸，枸橼酸，苹果酸，硬脂酸，乳酸，天冬氨酸，谷氨酸，葡萄糖酸，醋酸，蚁酸，盐酸，硫酸，磷酸。

8.如权利要求4所述的药物包衣，其特征在于该药物包衣可以是羟丙甲纤维素，羟丙纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚氧乙烯，聚乙二醇，乙基纤维素，虫胶，邻苯二甲酸醋酸纤维素，HPMCAS，聚丙烯酸类。