CN102272589B - 一种电导率测量池 - Google Patents

Abstract

本申请涉及用于测量诸如尿液的体液中的某种预选生物标志物或被分析物的浓度的电导率测量池。为了减低样本稀释度对实测浓度的影响，可用稀释度系数对实测浓度标准化，该稀释系数可由电传导率确定。公开了用于执行这种标准化的浓度测量的试纸和测量装置。

Description

一种电导率测量池

技术领域

本申请与一种电导率测量池有关。

背景技术

测量某种体液如尿液中某种预选生物标志物或被分析物的浓度是有用处的。然而，根据患者的水合作用水平不同，尿液可能会被相对稀释或浓缩，而这种尿液稀释度变动可直接影响被分析物的实测浓度，进而干扰检测人员作出准确的诊断。为了降低尿液样本稀释度变动对被分析物实测浓度的影响，可用尿液稀释系数将被分析物的实测浓度标准化，该稀释系数可由其电传导率确定。

电传导率，以下称电导率，是材料的一种物理属性。对于某一特定材料，其电导率通常具有温度依赖性，因此一般采用摄氏25度测得的数据。一种给定材料在摄氏25度的电导率可被视为该材料经温度校正后的电导率。

一种给定材料的某个给定样本的电导与该材料电导率以及该材料样本的长度和横截面积有关。电导率的单位是西门子/厘米。电导是电阻的倒数，其单位为西门子。

发明内容

美国专利US 2006/0073606 A1公开了一种尿液分析仪，该分析仪通过颜色科学测量肌酸酐(一种有色物质)水平，测定尿液稀释度，并以尿液稀释系数校正被分析物(在本例中为白蛋白，其也是肾脏疾病的指征)浓度测量值。然而，通过光学方法测量肌酐酸浓度所需要的装置笨重且昂贵。该分析仪依赖于一个具有一个加热器和热敏电阻的温度控制器，体积庞大，耗电量高，不适合与手持式一次性检测装置配合使用。

世界专利WO 2006/087697 A2公开了一种通过测量尿液样本电导率来测量尿液稀释度的方法。已知尿液的电导率与其稀释度有关。通过使用电导率的实测值，就可以对被分析物的实测浓度(在本例中为血栓烷，其也是心脏病的指征)进行校正。然而，由于已知某个样本的电传导率会随样本温度的变化而变化，因此在校正后的被分析物浓度测量结果中存在一个温度依赖性误差。

在一个相关领域中，也已知血液样本的红细胞压积，或收集细胞体积与样本的电传导率有关。温度每变化一摄氏度，血液的电导率会有大约2％的变化。美国专利3,648,160公开了一种装置，该装置包含两个电导率池，每个电导率池均具有一对电极以及一个模拟信号处理工具，后者用于采用移除血细胞后的血浆参照物的电导率测量值对血液样本电导率的测量值进行校正。这一公开装置因自身的特点造成价格较昂贵且不适合与微型处理器对接，因此不适合用于医疗装置如一次性检测装置的方便部位上。如果血液样本和参照物未保持在彼此相同的温度上，则这一公开装置还容易发生温度补偿误差。此外，由于装置的性能随时间变化，因而需要根据一个已知标准进行反复校准。

发明内容

本发明在权利要求书中说明。

所述特点使本发明具有诸多优点。通过借助固有、参照物和样本电导获得温度，可以快速、准确地得到温度测量值。为了补偿测量过程中的全部温度变化，可以对电导进行重复测量，并且当连续比值计算值之间的差异小于一个误差量时，表示温度已达到稳定，可以获得此时的温度。通过在样本和参照物之间设置一张薄膜，可以使温度迅速地相匹配。通过采用并联跨接于参照样本上的共用电极，所需部件数目可减至最少，从而实现两电极的简化电路。通过使用可在进行测量前分别校准的各仪表和试纸，需要进行补偿的试纸和仪表在制造上可以有任意的变异。

以下将参照附图对本发明的实施例进行详细说明。

附图说明

图1是具有某一电导率的某种物质的示意图。

图2所示是连接于一个电导率测量装置上、包含一个用于生成一个频率输出的电子电路的一种电导率测量试纸。

图3所示是一个电导率测量试纸的主体。

图4和图5所示是一个电导率测量试纸的组成零件。

图6所示是组装后的电导率测量试纸。

图7是电导率测量试纸的平面视图，其中展示了该试纸的底面特征。

图8是沿着图7的一条中垂线切开的横截面剖视图。

图9是用于产生一个与一电导相关的频率输出的一种电气电路示意图。

图10是一个与图9中所示电路类似的电路的增益对电导图。

图11是一个与图9中所示电路类似的电路的标准化增益对电导图。

图12是用于产生与一电导相关的频率输出的一种电气电路示意图，该电路进一步包含多个三态反相器。

图13是得到比值R用于得到经温度校正的一个电导率测量值的方法流程图，其中包括迭代测量步骤。

图14是红细胞压积(收集细胞体积)对血液电导率图。

图15是一种电导率测量试纸的电导率对时间图，其中样本容器包含一种能与样本中的被分析物发生反应并产生气泡的试剂。

图16是糖尿样本捐献者的尿液样本的肌酸酐对电导率图。

图17是健康样本捐献者的尿液样本的肌酸酐对电导率图。

具体实施方式

为了计算经温度校正的电导率，通常需要两个测量值：电导率(未经温度校正的)和测量未校正电导率时的温度。与测量经温度校正的电导率的装置有关的费用中有相当一部分归因于准确测量温度所需的额外部件。如果不再需要测量温度，则可节约大笔费用。本发明无需测量温度便可进行温度补偿，并且无需使用任何电导率已知的试纸上参照物便可进行温度计算。

相比任何已知的无温度校正的电导率测量装置，本发明具有更好的准确度。本发明还对已知的补偿电导率测量中温度变动的方法进行了改进，而无需进行温度测量，而且本发明通过减少部件数量节约了费用，还通过改善被测样本和温度补偿参照物之间的温度匹配速率而提高了测量的准确度。本发明操作温度范围的一个例子是在摄氏10和40度之间。

图1所示是一块长度为L，横截面积为A(由宽度W和深度d确定)的材料样本。这些尺寸与将在以下详细讨论的属性的测量相关。

如图2所示，本发明设计为围绕在一个电导率测量试纸(260)上。在一个实施例中，该试纸(260)包含两个容器(或在本文别处称为池)。第一个池(210)，或称样本池，优选包含一个适于容纳样本或样本液体(例如，一种液体或悬浮液)的容器以及充注该液体的手段(如一个孔眼)。第二个池(220)，或称参照池，则包含一个适于容纳一种参照物或参照材料(其可以是某种固体、流体、液体、凝胶、粉末或某种电气部件)的容器。该参照物(例如，KCl——氯化钾溶液)的电导率已知，并且与样本流体具有相似的温致电导率变化系数。该参照物可在制造过程中被封入参照池(220)中，或可在使用过程中通过诸如参照物导入孔(345)等手段灌入其中。

一对间隔开来的电极(240，245)，伸入到样本池(210)和参照池(220)中。电极(240，245)的设置使得每个电极(240，245)的导电部分充当一个的节点，在样本池(210)和参照池(220)内呈外露。这两个电极将两个池以电气并联的方式连接起来。从而电极(240，245)为样本池(210)和参照池(220)所共用。每个电极都设有一个电极连接点(250，255)，该连接点用于连接一个装置的测量工具(270)的第一和第二节点(271，272)，该测量工具用于获得经温度校正的电导率(200)测量值。这样，在试纸(260)和测量工具(270)之间就形成了一个简单的双线接口。

此外，测量工具还可包含一个第三节点(273)(参考下图12)，其上可连接试纸(260)的一个第三电极。在此等实施例中，第二电极(240)由样本池(210)和参照池(220)所共用，第一电极(245)和第三电极则分别专用于样本池(210)和参照池(220)。

装置(200)包含诸如仪表等测量工具(270)，并且测量工具(270)包含一个第一固有电导(230)(之所以这么命名是因为它本身是测量工具的一部分)以及一个用于产生一个频率输出(f)的电子电路(280)，该频率输出(f)具有一个与第一节点(271)和第二节点(272)之间的一个电导相关的频率。

频率输出(f)优选被馈入到一个微型控制器(290)中，该控制器可以包含诸如显示器或LED等显示工具，并且可以包含诸如开关或键盘等控制输入工具。

如图3所示，诊断或电导率测量试纸(260)由一个主体(300)、两个电极位置(310，315)、一个样本容器(210)和一个参照物容器(220)构成。在所示实施例中，样本容器(210)和参照物容器(220)之间通过一张重合膜(320)相互隔开。样本容器上有一个包含样本导入孔(340)的样本施加区，该孔(340)通过一条毛细进料管(350)与样本容器(210)呈流体相连通。一条毛细排出管(355)自样本容器(210)通向大气，终端接一个毛细管决口(365)。在一些实施例中，参照物容器(220)上具有一个参照物导入孔(345)。在其他实施例中，参照材料被封入参照物容器(220)中，并且容器上没有参照物导入孔(345)。

图4和图5所示是该电导率测量试纸(260)主要部件的分解图。第一和第二电极(400，405)被设置在电极位置(310，315)上，并且可在其与样本容器(210)和参照物容器(220)相重合的棱上具有削角(401，406)。密封片(410，420)被连接在主体部分(300)上。每张密封片都含有电极连接孔(430，435，440，445)。上密封片(410)还含有一个样本导入操作孔(450)，并且还可含有一个参照物导入操作孔(455)。借助容器的这种夹层结构配置方式，便可以用两个电极测量参照物和样本的电导。相比两个池并排安装，这种配置方式可节省费用，这是因为前者将需要至少3个电极和连接通路。

图6所示是装配后的电导率测量试纸(260)。如图所示，下密封片(420)可将参照物导入孔(345)底部密封起来。电极削角(401，406)也可在此图中观察到。电极(400，405)包含样本容器(210)和参照物容器(220)的末端。

图7所示是该电导率测量试纸的平面图。参照物导入孔(345)通过一条参照物毛细进料管(370)连接于参照物容器(220)上，而参照物容器(220)则通过一条参照物毛细排出管(372)同大气相连通。参照物毛细排出管(372)终端接一个毛细管决口(375)通向大气。

图8所示是电导率测量试纸(260)主体(300)的截面图。样本容器(210)通过一张薄膜(320)与参照物容器(220)相隔开。

图9所示是适用于测量工具(270)的一个电子电路，该电路产生一个具有与第一和第二节点(271，272)之间的电导有关的频率的频率输出(f)。三个CMOS或低电压CMOS反相器逻辑门电路(g1，g2，g3)依次串联设置，第一反相器输出将馈给第二反相器输入，第二反相器输出将馈给第三反相器输入。第一反相器输入被连接至电导(230)的第一端子和第一节点(271)。第三反相器输出被连接至电导(230)的第二节点(272)和第二端子。一个第一电容(C1)将第二反相器输出连接至第一反相器输入。一个第二电容(C2)将第一反相器输入接地，并可选择直接接地或接于一个接地的网络(N1)上。该网络N1优选包含以并联方式连接的一个第三电容(C3)和电阻(R3)。频率输出(f)连接到第二反相器输出。一个第四电容(C4)连接于电源和大地之间。当电源被切断时，电路将停止工作，并从电源处吸取可忽略不计的电流。

一般情况下，使用时，电极(240，245)将参照物(220)和样本(210)两者电气并联。电极连接点(250，255)可借助第一和第二节点(271，272)处的测量工具或测量工具(270)实现试纸的连接和断开。可借助相对物理运动使电气部件进入电气连接状态。或者，这种设置为可方便组装的方式，或呈一个整体，并且电气连接通过电气或电子方式将各部件切换到电路中而实现。

测量工具(270)的电路(280)持续输出一个信号(f)，该信号的频率与第一节点(271)和第二节点(272)之间的并联(总计或集合)电导成比例。该输出信号(f)优选为一个分辨率为1比特的数字信号，因而适于直接输入到微型控制器(290)，而无需通过昂贵的模拟数码转换器(ADC)。

工作时，在试纸(260)与测量工具(270)断开的情况下，进行第一次测量(f1)，以获得第一固有电导的一个测量值。或者，可以在校准或存储阶段获取或存储该电导的测量值，并且可以通过提取所存的数值而得到该测量值。

参照物既可在制造过程中被封入参照池内，也可通过参照物导入孔(345)导入到参照池(220)中。在进行第二次测量(f2)时，试纸(260)将被连接至测量工具(270)上，此时参照池(220)中存在参照物，而样本池(210)为空，这样便可得到第二电导的测量值。

之后将样本导入到样本池(210)中，优选通过样本导入孔(340)导入。毛细进料管(350)和毛细排出管(355)的作用是当样本被加入到样本导入孔(340)时，帮助完成样本池(210)的填充。在进行第三次测量(f3)时，试纸(260)将被连接至测量工具(270)上，此时参照池(220)中存在参照物，而样本池(210)则被填充以样本流体，这样便可得到第三电导的测量值。

尽管上述示例所述的三次测量(f1，f2，f3)是按照f1，f2，f3的顺序进行的，但这些测量还可以任意顺序进行及(或)重复进行并取平均。

一个微型控制器将通过频率输出(f)的第一、第二及第三次测量值(f1，f2，f3)计算出样本的电导。该微型控制器可包含一个显示器或指示器(比如一个发光二极管)，其可用于指导用户将试纸(260)连接至测量工具(270)上，或将试纸(260)从测量工具(270)上断开，或将样本导入样本容器(210)中或实现其他一些必要的功能。可选地，该微型控制器可以通过检测频率输出(f)的频率变化，检测到试纸(260)的连接或样本导入样本容器(210)中。

电路(280)输出信号(f)的频率由下式给出：

f＝α×G

其中，α是接口增益项，其依赖于电路(280)的设计，而G为：

1.G＝G_R         当试纸未连接时接口电路(280)的电导(即电

                路的“第一或固有电导”)。

2.G＝G_R+G_ref    当试纸已连接但不存在样本时的并联电导(“第

                二电导”)。

3.G＝G_R+G_ref+G_M 当试纸已连接且存在样本时的并联电导(“第三

                电导”)。

样本池和参照池的电导分别由下式给出：

$G_M=\frac{{\mathrm{\σ}}_{M25}}{{\mathrm{\θ}}_M}\×{\mathrm{\β}}_M\left(T\right)$

and

$G_{\mathrm{ref}}=\frac{{\mathrm{\σ}}_{\mathrm{ref}25}}{{\mathrm{\θ}}_{\mathrm{ref}}}\×{\mathrm{\β}}_{\mathrm{ref}}\left(T\right)$

其中，θ_M和θ_ref分别是样本池和参照池的池常数(与池的尺寸有关)，β_M(T)和β_ref(T)是温度系数，σ_M25是样本在25摄氏度下的电导率而σ_ref25是参照物在25摄氏度下的电导率。选择参照物时应使其温度系数与样本的温度系数尽可能相匹配，即β_M(T)＝β_ref(T)。

如果样本池(210)与参照池(220)具有相同的温度，那么样本池电导G_M和参照池电导G_ref之比中的β(T)项便可相互抵消，从而可根据独立于测量温度的25℃时的已知参照物电导率得出样本25℃的电导率方程。

${\mathrm{\σ}}_{M25}=\frac{G_M\×{\mathrm{\θ}}_M}{G_{\mathrm{ref}}\×{\mathrm{\θ}}_{\mathrm{ref}}}\×{\mathrm{\σ}}_{\mathrm{ref}25}$

G_M和G_ref可通过测量得到，而根据试纸设计，池常数的比值是已知的。

样本电导和参照物电导的比值可根据频率输出的测量(f1，f2，f3)结果按下式给出：

${\mathrm{\σ}}_{M25}=\left(\frac{f3-f2}{f2-f1}\right)\×\frac{{\mathrm{\θ}}_M}{{\mathrm{\θ}}_{\mathrm{ref}}}\×{\mathrm{\σ}}_{\mathrm{ref}25}$

其中f1是试纸连接前测得的频率，f2是已连接试纸但无样本时测得的频率，f3是样本加入后测得的频率。由于这是一个比值型的测量结果，因此只要接口增益项α是一个常数而非电导的函数，就不需要知道其准确值。

如果样本池(210)和参照池(220)常数相等，则池常数比项将被约去。实际上，由于池常数不等的可能性更大，因此需要利用接口电路(280)的全动态范围。二池所共有的任何尺寸误差可借由池常数比抵消。由于参照物电导率和池常数是已知的，因此就可从三次频率测量f1，f2，f3的结果计算样本电导率。

样本可由用户，或在微型控制器控制下由设备导入图3所示的样本导入孔(340)中。该样本优选为一种液体，可通过毛细管作用经由毛细进料管(350)被抽吸到样本容器(210)中。由于毛细进料管(350)的表面积与毛细进料管(350)的体积之比相对较高，随着样本流经毛细进料管(350)，试纸(260)和参照物的温度最终将大体相同。

在测量前和测量期间实现并保持样本和参照物温度相同是非常重要的，否则前述方程的温度系数项，β(T)，将无法被完全抵消。举例来说，在使用过程中，试纸(260)的初温可能为室温，而样本可能为体温。无论参照物是在试纸(260)的制造过程中被封入试纸(260)，还是首先被导入试纸(260)然后被给予一定的时间使之与试纸(260)达到温度平衡，参照物最终都将与试纸(260)具有相同的温度。试纸(260)的设计可以使样本和试纸(260)的温度迅速达到一致。这可通过下列特点实现。

由于样本池(210)的表面积与体积之比达到最大，从而使样本可以迅速达到试纸(260)的温度。

1.样本池(210)和参照池(220)间的热阻已通过两个池(或容器)(210，220)共用一个底面的方式被最小化。样本池(210)和参照池(220)具有相同的底面积，或者样本池(210)的底面积可小于参照池(220)的底面积。两个池(210，220)在试纸(260)上的放置位置，使得平面图上两个池的底面相重合及(或)重叠。池(210，220)之间以一张薄膜(320)相互隔开，该薄膜通常作为池体(300)的一部分造模安装，其厚度通常小于1mm，以便进一步将两个池之间的热阻降至最低。

2.样本的热质量比试纸(260)的热质量小。这可通过使样本体积最小化来实现。

3.通过让样本流经毛细进料管(350)，使样本温度进一步接近试纸(260)的温度(因此也更接近参照物温度)。毛细进料管(350)的长度足以使样本液体拥有充足的时间达到试纸(260)的温度及参照物的温度。

随着样本经毛细管作用被吸入样本容器(210)中，其将充满样本容器(210)并使样本容器(210)中的空气通过毛细排出管(355)排出。当样本到达毛细排出管(355)时，样本会被吸流经毛细排出管(355)直到其到达毛细管决口(365)处，此时毛细管作用停止。这样，样本液体就能完全充满样本容器(210)。在使用中，相同的原理也适用于参照物容器(220)的充注。当参照物容器在制造期间已被预充并密封时，在使用中就不再需要这种参照物充注程序。因此，在不需要温度传感器的情况下也可进行快速的电导率测量。

图12显示图9所示电子电路的一种变异，其中第三反相器(g3)包含一个三态输出，该输出可被驱动至逻辑0，驱动至逻辑1或不发生驱动(高阻抗)。电路中还可包含一个具有一个三态输出的第四反相器(g4)，并且第四反相器输出与第二电导(235)的第二端子和第三节点(273)相连，第二电导(235)的第一端子与第一反相器输入和第二节点(272)相连。通过使用图12所示的电路，便可在多个三态允许输入的使用过程中在三态反相器(EN_CELL1，EN_CELL2)上连接并选择多个试纸(260)。或者，还可以使用一种具有两个池和三个电极的试纸，其中一个电极为两个池所共用，并连接至第二节点(272)上，另两个电极分别为这两个池各自所专用，并与第一节点(271)和第三节点(273)相连。通过使用这种设置方式，便可以在三态控制输入(EN_CELL1，EN_CELL2)的控制下选择性地测量其中一个或多个测量池的电导率。

图13所示是进行三次频率测量(f1，f2，f3)方法的一种变化。在步骤1300中，可通过内存复制或用户输入等方法确定一个趋稳误差e。在步骤1310中，临时存储器M将被归零。在步骤1320中，在断开参照和样本池(220，210)的情况下进行频率输出(f)的第一次测量(f1)。在步骤1330中，仅在连接参照池的情况下进行频率输出(f)的第二次测量(f2)。通过使用图12的电路并选择一个三态式控制(EN_CELL1，EN_CELL2)可以方便地实现上述测量。在步骤1340中，仅在连接样本池的情况下进行频率输出(f)的第三次测量(f3)。同样地，通过使用图12的电路并选择一个三态式控制(EN_CELL1，EN_CELL2)可以方便地实现上述测量。在步骤1350中，将计算比值R＝(f3-f1)/(f2-f1)。在步骤1360中，将计算|1-M/R|的结果并将其与趋稳误差e相比较。如果计算结果大于或等于趋稳误差e，则比值R将被存储于临时存储器M中，并将重复执行1330至1360这几步。如果结果小于趋稳误差e，则比值R将从本方法中输出并可被进一步用于计算样本的电导率。注意，如果试纸的温度达到稳定，则比值R将与第一种方法的比值相当。

在样本被导入试纸(260)后，由于其温度会达到稳定，因而上述迭代法可降低误差。随着样本和参照物的温度达到相同，算式|1-M/R|的计算结果将趋于零。

在使用中，试纸(260)可通过电极连接孔(430，435)连接到测量工具(270)的第一和第二节点(271，272)上。试纸(260)可以滑进和滑出而达到与测量工具的相关触点相连接和断开，或以其他已知方式实现可移除的连接。

在使用中，图9的电子电路(280)会发生振荡，从而使频率输出(f)持续在逻辑“1”和逻辑“0”状态之间切换。这种振荡的频率取决于电导(230)的值以及第一和第二电容(C1，C2)的电容值，并同第一节点(271)和第二节点(272)之间的并联电导总合大致成正比。与双门电路相比，选择三门电路可降低信号扰动。这种三反相门电路的拓扑结构可在负反馈通过电路电导(230)施加前通过第一电容(C1)施加正反馈。这样就可生成纯粹的、低信号抖动的开关转换。

该固定或固有电路电导(230)可在未连接电导率测量试纸(260)至测量工具(270)的情况下使电路发生振荡。这将使振荡器趋于稳定，并允许微型控制器在连接试纸(260)前进行振荡器自检。

该固有电导(230)还将提供一条通向第一反相器(g1)输入的直接电流通路以实现输入偏置。这样做是必要的，因为如果在样本和参照池两端施加一个会使它们停止传导直流电的非交流(d.c)电压，则样本和参照池将发生偏振化。因此，池本身不能提供一条直流通路，而改由固有电导(230)提供这条通路。由于振荡器可持续改变第一和第二节点(271，272)之间的电压方向，便可在池(210，220)两端施加一个交流电压(a.c)，从而进一步帮助防止池发生偏振化。

在考虑电路的工作方式时，尤其是其特别的特征，考虑一个时间点是有助益的，即输给第一反相器(g1)的输入正在上升超过其切换阈值点(Vt)即约为电源电压的一半的时间点。当第一反相器(g1)发生切换时，第二反相器(g2)输出很快将从0V切换至电源电压。第一电容(C1)的右板开始充电至电源电压Vs，而在其充电时，电容连接至第一反相器(g1)输入的左板上的电压也开始上升。由于该端子已到达阈电压Vt(大约是电源电压的一半)，如果没有第二电容(C2)的对地分压作用，至第一反相器的输入电压将超过电源导轨电压(大约为Vs+Vt)。第二电容(C2)将对第一反相器(g1)的输入端进行分压，从而防止其超过电源电压。类似地，当反相器(g1)输入上的电压下降时，电容(C2)可防止电压降至0伏以下。

将至第一反相器(g1)输入上的电压维持在电源导轨电压和0伏之间是十分重要的，这是因为大部分CMOS门电路在其输入和输出上都具有反相偏压二极管。

这些二极管通常将大地与输入，以及将输入与电源导轨相连。相同的设置也常常在门电路输出上出现。通常，这些二极管从不导通，这是因为电源导轨的电压总是高于输入上的电压，而输入上的电压总是高于大地。然而，在图9所示的这种振荡器电路中，如果不存在第二电容(C2)(比如，在先有技术的振荡器中)，第一反相器(g1)输入上的电压将由于第一电容(C1)的电荷泵效应周期性地上升并超过电源导轨电压。在这种先有技术振荡器中，CMOS输入保护二极管将发生导通，从而使大电流得以通过，这将造成电力浪费并对电路线性带来不利影响。为了防止电路线性受到不利影响，先有技术中的振荡器通常包含一个与第一反相器(g1)相串联的电阻，以便对流入和流出第一反相器(g1)输入的电流起限制作用，然而，该电阻将增加第一反相器(g1)输入的串联阻抗，从而将在信号扰动方面产生不利影响，同时，它还将降低电路对第一(271)与第二节点(272)之间的电导作出响应的线性。本发明的第二电容(C2)可替代先有技术振荡器所使用的串联电阻。这使得电导(230)可被直接连接在第一反相器(g1)的输入上，从而提高了电路(280)将电导转换为频率输出(f)的灵敏度和准确度。

此外，这也使得第三反相器(g3)有可能被一个具有如图12所示三态输出的反相器替代。如果没有第二电容(C2)，便不可能有图12所示的设置，这是因为切断的第三或第四三态反相器(g3，g4)的输出保护二极管将周期性地导通，从而将影响频率输出(f)的准确度。

尽管特别提到了CMOS逻辑门电路，本发明的这一方面对于任何具有近似对称的切换阈值，并含有输入或输出保护二极管的逻辑门电路族均是有利的，例如，低压CMOS(LVCMOS)或任意CMOS门电路族。

理想状态下，门电路(g3)的输出阻抗应小于固有电导(230)的1％。

在使用中，电路的标称输出频率(f)可由下式确定：

$f=\frac{G}{2C{\mathrm{Log}}_e(2K+1)}$

其中，G为总电路电导，C＝C1+C2，并且

$K=\frac{C1}{C1+C2}$

因此标称接口增益可由下式给出

$\mathrm{\α}=\frac{1}{2C{\mathrm{Log}}_e(2K+1)}$

选择电容值C＝C1+C2，使电路在第一节点(271)和第二节点(272)之间电导的给定可能范围，具有优化的性能。当电路中仅存在固有电导(230)时(例如未连接任何试纸时)，选择的电容值将产生一个标称振荡频率。如果该标称频率过低，则电路的信号扰动将增大(信号扰动是振荡器输出信号变换计时方面的不确定度)。这是因为第一反相器(g1)输入端的信号会缓慢通过阈电压，导致这种结果的发生，并使其易受噪声影响。

相反，如果标称频率过高，则反相器门电路(g1，g2，g3)的信号传输将出现显著延时，这将引入误差并降低电路的线性。

网络N1的设计旨在提高频率输出(f)的准确度。如图10和图11所示，随着电导(230)的值越来越接近1mS，电路的灵敏度将下降(由于电路的固有阻抗和门电路的传输延时)。图10所示是图9中电路的增益(1050)，单位为兆赫兹每毫西门子，与单位为毫西门子的电导(1060)相对。图11所示是标准化为0.1mS的增益(1160)对电导(1050)图，通过该图还可说明该电路在三个数量级电导率范围内的线性。该网络N1可被设计用于在低电导条件下提高功率输出，因此可在较高电导条件下补偿灵敏度的降低，从而使整体线性提高。

根据某一实施例，以下元件值可被用于构造电路：

1.g1，g2与g3：74LVC04(低电压CMOS)

2.Gr：0.1mS

3.C1：680pF塑料薄膜或陶瓷(COG/NPO)

4.C2：1nF塑料薄膜或陶瓷(COG/NPO)

5.Nl：47Ω并联220pF

使用这些元件值，预期可以得到的独立于池电导的标称接口增益为α＝502KHz/mS。因此，通过使用标准化至0.1mS的固有电导(230)，预期可在无池跨接于节点271和272间时获得的标称输出频率f＝50.2KHz。而实际原型电路在无池连接状态下可在50.9KHz频率下发生振荡。

在使用中，采用上述元件值的电路在3个数量级的电导率范围内(从0.001mS至1mS)具有良好的性能。

图10和图11中的接口增益α对电源电压的灵敏度极小。图10借助分别与3V，2.2V和2V电源电压相对应的三条直线(1000，1010，1020)展示了这一结论。图11则借助分别与3V，2.2V和2V电源电压相对应的标准化至0.1mS的三条直线(1100，1110，1120)展示了这一结论。在实际使用中，对电源电压的灵敏度并非一个重要因素，这是因为电导率测量方法的所有测试及测量均预期在大致恒定的电源电压下进行(例如，可以预期电源电池电压在对前述方法的三次频率测量值进行记录的时间内大致不会发生改变)。

试纸(260)优选由一个注模组件(以池基底模压电极形成)组成。参照池(220)和样本池(210)具有相同的表面尺寸，并在平面视图上位于重叠位置。由于各池的长度和宽度均相同，池常数比可由下式给出：

$\frac{{\mathrm{\θ}}_M}{{\mathrm{\θ}}_{\mathrm{ref}}}=\frac{d_{\mathrm{ref}}}{d_M}$

其中，d_ref为参照池(220)的深度，d_M为样本池(210)的深度。各池的深度由通过毛细管作用充满该池的流体要求所确定。在图8所示的截面图中，参照池(220)的深度d_ref大于样本池(210)的深度d_M，因此池常数比将大于一。然而，两池也可具有相同的深度，或者样本池深度可大于参照池深度。使样本完全充满样本池(210)这点非常重要，这是因为任何气泡都可能给池常数比引入一个误差。

测量池(210，220)装置的上下表面可使用薄板进行密封。在另一实施例中，盖子由一块由相同或与之相容的聚合物材料制成的薄板构成池的基底，以便能通过激光焊接形成一个密封装置。样本池(210)可通过毛细管作用进行填充。参照材料如果是液体，则也可通过毛细管作用进行填充。或者，如果参照材料是液体或凝胶，则其可在制造过程中的密封环节之前以直接分配的方式进行充注。在后一种情况中，与参照池(370，372)和参照物导入孔(345)相连的毛细管道就不再需要了。

这种设计包含为两个池(210，220)所共用的两个电极(240，245)。电极(240，245)由具有合适(高)电导率的碳或金属负载型聚合物制成，但也可以由金属或其他具有合适(高)电导率的材料制成。

每个池都需要使其电极具有最低的暴露表面积，以便可以将由电极极化阻抗造成的误差降至最低。这项要求以及池的深度将限定池的总尺寸及长宽比。然而，将池的底面积最大化也是有利的，因为这样可以加速参照池和样本池之间的热量传递。即使是这些相互冲突的要求，在一定程度上也可以相互协调，比如，通过降低电极的表面光洁度，及(或)在电极正对池的一边增加削角，便可以在不增大池横截面积的情况下增加其暴露面积。

该电路可通过已知的印刷电路板制造和装配技术进行构建，或诸如混合构建等其他已知的电子电路制造和装配技术进行构建，或可至少部分并入特定用途集成电路(ASIC)或可编程逻辑门电路装置中。

本发明的一个应用例子是尿液电导率的测量。尿液的电导率在1mS/cm至40mS/cm之间。如果使用一个池常数为50cm^-1的参照池和电导率为1.5mS/cm的参照液，则参照池(220)的电导将变为0.03mS。池常数为150cm^-1的样本池(210)在尿液电导率为40mS/cm时可使其电导进一步增加0.27mS。因此，本例中所需电路的电导动态范围在0.03mS至0.3mS之间，而使用本发明所提供的电路可获得小于±1％的精度。本例中的池尺寸可以是12mm长(电极间距)乘4mm宽，其d_M＝0.2mm，d_ref＝0.6mm(其中d_M为样本池的深度，d_ref为参照池的深度)。在本例中，池常数比为3。使用本发明测得的经温度校正的尿素电导率，可用于对稀释尿液的尿液中被分析物浓度的测量值进行校正。

在另一使用例子中，自患者处得到的尿流(在本例中为样本)可被用于加热试纸(260)，以便参照物与样本达到相同的温度。

本发明的另一应用例子为血红细胞压积(或收集细胞体积)的测量。本发明被用于对自10名捐献者身上收集的血液进行电导率测量。每份血液样本均以其本身的血浆或细胞进行稀释或浓缩以得到大致具有不同红细胞压积值的样本。

然后使用一个参照设备对操作后的样本进行测量(a HemocueHb201+)。Hemocue将测量血液样本中血红蛋白的含量，测量方法为首先使用表面活性剂使细胞溶解，随后测量所得溶液的吸光度以确定游离血红蛋白的浓度。由于样本中血红蛋白的浓度同血细胞个数成正比，因此也同样本中的红细胞压积成正比。使用相同的样本进行两次电导率测量并将结果绘制成图14所示的图像。该图中，血红细胞压积(1420)和血液电导率(1410)大致呈线性关系(1400)，从而可得到电导率对红细胞压积的线性方程，这就证明了电导率测量在确定血红细胞压积方面的有用性。所示“R²”值是所拟合的直线对数据的拟合优度测量值，当R²值为1时，该拟合为完美拟合。

使用本发明下下述方法和装置可对所述技术作进一步变化。如果样本池中存在一种会与样本液体中的被分析物发生反应的试剂，并且生成产物中存在气体时，样本池中将生成气泡，并且气泡生成速率与被分析物浓度成比例。随着气泡形成，池电导率将下降，这是因为气体的电导率通常比样本小。图15所示是时间(1510)对电导率(1500)的图形。如图所示，四条直线1550，1540，1530和1520与样本中逐渐上升的被分析物浓度相对应。通过选择在样本池中提供一种合适的试剂，便可以对范围广泛的可能被分析物进行浓度检测。参照池中可加入相同的样本液体，但是该液体不含试剂，从而在其中不会形成气泡。以这种方式，样本液体便可用作其自身的参照物，以便对测得的电导率进行温度校正。

现有的用于对稀释尿液进行被分析物浓度标准化的方法使用了肌酸酐浓度测量值。然而，肌酸酐浓度的测量需要酶的级联，而这种级联是不稳定的，并且难以在小型侧流装置内进行。

已有研究表明，电导率可用作浓度校正的替代方法。在一个为期30天研究中，20名志愿者提供统计原始数据以开发一种转换算法，该算法可允许由肌酸酐标准化的被分析物，NTx(I型胶原蛋白的交联N-端肽)同电导率标准化的相同被分析物(NTx)进行比较。

$\log \frac{\mathrm{NTx}}{\mathrm{CRN}}=1.088+0.483\left(\log \frac{\mathrm{NTx}}{\mathrm{CON}}\right)$

此外，志愿者们还进行了一次低、中及高钠饮食试验。在高钠摄入试验期间，初始NTx水平似乎较高。钠摄入量的改变不会对电导率标准化造成不良影响。膳食钠摄入量对经电导率校正后的NTx测量结果看起来几乎没有影响。

此外，还对从糖尿病诊所中随机选出的一组362名患者进行了分析。慢性肾脏疾病通常将影响6-27％的1型糖尿病患者，或25-50％的2型糖尿病患者。图16中所示结果得自于糖尿病患者的尿液样本，图17中所示结果则得自于健康志愿者的尿液样本。两幅图都显示了肌酸酐浓度1600(y轴)对电导率1610(x轴)的变化关系。当将图16中的最优拟合直线1620与图17中的最优拟合直线1700相比较时，结果显示在肌酸酐和电导率间的关系依赖于糖尿病发病率的差异极小。肾功能不良对被分析物(本例中为NTx)的测量似乎不会造成不良影响。

应当注意的是，不同实施例的特点可以适当合并或并列。例如，尽管所示样本和参照物是共用电极的，但在另一实施例中，还可以设置单独的电极、并联或串联的电极。类似地，尽管所示参照物和样本之间是通过一张薄膜隔开的，但它们还可以被置于装置的非重叠部分。装置和试纸既可以是彼此分开的，也可以是一个整体。

于此描述和要求的方法可以以任意的适当顺序实施，而非局限于它们在此处描述的顺序。

尽管上述讨论与尿液和血液样本有关，其他样本，比如唾液，也可作为被分析物。例如，如以上所讨论的，该装置可被用于测量自身的电导率，而这个值可作为红细胞压积百分数(血红细胞在血液中的体积)等参数的一个直接相关来使用，这是因为红细胞压积百分数与电导率直接相关。

此外，该装置还可用于对某种被分析物进行测量，并用于根据经温度校正后的电导率测量值给出一个校正后的被分析物浓度，其中电导率主要是样本中稀释液(也就是水)含量的测量值。

除尿液外，其他体液的水合程度也各不相同。例如，血清渗透压(血液中的化合物浓度)由一种被称为抗利尿激素(ADH)的激素部分控制。当血清渗透压升高时，ADH将释出。这将使血液中的水含量升高，从而帮助将血清渗透压恢复至正常水平。

因此血清渗透压将随尿液中水的浓度改变而改变，从而可据此分析身体的水合水平。

相关被分析物包括，但不局限于，毒素、有机化合物、蛋白质、多肽、微生物、细菌、病毒、氨基酸、核酸、碳水化合物、荷尔蒙、类固醇、维生素、药物(包括出于治疗目的及防止非法目的的管制类药品)、污染物、杀虫剂以及上述物质的代谢产物或上述任意物质的抗体。被分析物这一术语也包括任何抗原类物质、半抗原、抗体、大分子及其组合物。药物滥用包括滥用安非他明类药物，如MDA(3，4-亚甲基二氧苯丙胺)、MDMA，又称“Ecstasy”(3，4-亚甲基二氧-N-甲基苯丙胺)、MDEA(3，4-亚甲基二氧-N-乙基苯丙胺)、BDB(3，4-亚甲基二氧苯基-2-丁胺)、MBDB(3，4-亚甲基二氧苯基-N-甲基丁胺)、以及MDPA(3，4-亚甲基二氧-N-丙基苯丙胺)；鸦片制剂，比如吗啡或可待因，以及包括海洛因、氢吗啡酮、氢可酮、氧可酮及氧吗啡酮等在内的合成类似物；麦角酰二乙胺(LSD)及其代谢物，四氢大麻酚及可卡因；以及安定、尼古丁、乙酰氨基酚、咖啡因、利培酮和苯巴比妥等有毒药物。

检测装置可包含相关被分析物的结合试剂，即结合对的一员，结合对由两种不同的分子构成，其中一个分子能与第二个分子通过化学或物理方法发生特异性结合。就彼此间相互结合的意义而言，这两个分子是相互关联的，这使得它们能够将它们的结合搭档与其他具有相似特性的待测成分区分开来。特异性结合对的成员被称为配体和受体(反配体)、一个结合对成员、结合对搭档，等等。一个分子也可能是一个分子聚集体的结合对成员；例如，抗体会进攻第二抗体的免疫复合体，因而其相应的抗原可被认为是该免疫复合体的结合对成员。

除了抗原和抗体结合对成员外，其他结合对包括，但不局限于，生物素和抗生物素蛋白、碳水化合物和凝集素、互补核苷酸序列、互补多肽序列、效应物和受体分子、酶和辅酶因子、酶和酶抑制剂、多肽序列和此序列或整个蛋白的特异性抗体、聚酸和聚碱、染料和蛋白结合剂、多肽和特异性蛋白结合剂(例如，核糖核酸酶、S-多肽和核糖核酸酶S-蛋白)，等等。此外，特异性结合对成员可包括原始特异性结合成员的类似物。

于此描述的装置和方法的其他潜在应用包括：使用尿液浓度校正进行的NTX骨标记物测量；全血(使用红细胞压积校正)和尿液(使用尿液浓度校正)中的子痫前症标记物测量；以及针对宫外孕等高危衽娠病的改进型定量hCG检测等专业诊断应用。

消费者诊断应用则包括使用尿液浓度校正进行下一代生育力和避孕激素监测，用于家庭贫血检测的红细胞压积测试仪，电解质不平衡监测仪(锂治疗监测仪等)，在气泡生成同被分析物存在/浓度相关的检测中进行的气泡探测，以及肾功能检查。

此外，诸如Na、K、Ca等离子选择透过性膜也可用于测试。包括加入绝缘颗粒(例如，乳胶)作为改变电导率的一种方法并给出结果在内的一系列检测均可进行，当婴儿罹患囊胞性纤维症时，婴儿汗液的电导率可指示疾病的状态。对于红细胞沉降速率，则可使用此技术测定感染状况。

其他应用包括使用少量泪水、汗水、唾液监测脱水症状，以及根据含有BV的阴道粘液的电导率变化进行细菌性阴道炎(BV)检测。

Claims (32)

1.一种具有一个主体、一个样本容器和一个参照部分的电导率测量试纸，该样本容器和参照部分之间由一张重合膜隔开，其中该重合膜允许在该样本容器和该参照部分之间进行温度的快速匹配。

2.根据权利要求1所述的试纸，其中，该重合膜的厚度小于1mm。

3.根据权利要求1或2所述的试纸，其中，该重合膜提供低热敏电阻。

4.根据权利要求1或2所述的试纸，其中，该样本容器和参照部分被设置，使得重合膜表面积对样本容器体积之比最大化。

5.根据权利要求1或2所述的试纸，进一步包含一个第一电极和一个第二电极，其中该第一电极和第二电极被分隔开，并且被设置使得在使用中它们能并联跨接于该参照部分和样本容器上。

6.根据权利要求1或2所述的试纸，进一步包含一个第一电极、一个第二电极和一个第三电极，该第一电极和第二电极被分隔开，并被设置使得在使用中它们跨接于参照部分上，并且该第二和第三电极被设置使得在使用中它们跨接于该样本容器中的样本上。

7.根据权利要求1或2所述的试纸，包含一个通过毛细管通道与该样本容器呈流体相连通的样本施加区。

8.根据权利要求1或2所述的试纸，其中，该参照部分是密封的，并且含有某种参照液体、凝胶或固体，或该参照部分含有一个电气部件。

9.根据权利要求8的试纸，其中，该参照部分包括氯化钾溶液。

10.根据权利要求1或2所述的试纸，其中，该样本容器在一个以上侧面围绕该参照部分。

11.根据权利要求1或2所述的试纸，进一步包含一种用于相关被分析物的结合试剂。

12.根据权利要求5所述的试纸，其中，这些电极与该样本及/或参照物相接触的一条边是斜切边，或者这些电极的表面特征增大其与该参照物及/或样本的接触表面积。

13.根据权利要求6所述的试纸，其中，这些电极与该样本及/或参照物相接触的一条边是斜切边，或者这些电极的表面特征增大其与该参照物及/或样本的接触表面积。

14.根据权利要求5所述的试纸，其中，这些电极为模压成型的。

15.根据权利要求6所述的试纸，其中，这些电极为模压成型的。

16.一种用于得到一个样本经温度校正的电导率测量值和/或样本中被分析物的浓度测量值的成套工具，包括根据权利要求1所述的电导率测量试纸和包含测量工具的装置。

17.根据权利要求16所述的成套工具，其中，该试纸进一步包含第一电极和第二电极，其中，该第一电极和该第二电极被分隔开，并且被设置使得在使用中它们能并联跨接于参照部分和样本容器上，其中，该第一电极和该第二电极被设置使得连接至或被连接至该测量工具的相应的第一节点和第二节点。

18.根据权利要求17所述的成套工具，其中，该测量工具被设置使得：

提供该测量工具的第一固有电导的测量值；

当某参照物被电气连接在第一节点和该第二节点之间的测量工具时，提供第二电导的测量值，

当一样本被电气连接至该测量工具时，提供第三电导的测量值，以及

被设置为通过将该第一固有电导测量、该第二电导测量以及该第三电导测量合并，导出经温度校正的测量值。

19.根据权利要求16所述的成套工具，其中，所述试纸进一步包括第一电极、第二电极以及第三电极，该第一电极和该第二电极被分隔开，并且被设置使得在使用中它们跨接于参照部分上，并且该第二电极和该第三电极被设置使得在使用中它们跨接于包含在样本容器中的样本上，其中，该第一电极、该第二电极以及该第三电极被设置使得连接至或被连接至该测量工具的相应的第一节点、第二节点以及第三节点。

20.根据权利要求19所述的成套工具，其中，所述测量工具被设置使得：

提供该测量工具的第一固有电导的测量值；

当某参照物被连接在该第一节点和该第二节点之间时，提供第二电导的测量值；

当一样本被连接在该第三节点和该第二节点之间时，提供第三电导的测量值；

提供由该第一固有电导、该第二电导以及该第三电导计算导出的一个比值，该装置进一步被设置使得提供该第二电导和该第三电导的连续测量值，以及连续的比值计算，直到连续的比值计算结果间的差小于一个误差量，然后由该比值计算导出经温度校正的测量值。

21.根据权利要求16至20中的任一项所述的成套工具，其中，该测量工具以频率表示每一电导。

22.根据权利要求16至20中的任一项所述的成套工具，其中，该试纸为一次性的。

23.根据权利要求16至20中的任一项所述的成套工具，其中，该装置进一步包含显示工具，通过该显示工具设置一个微型处理器以将指令或指示输出给用户。

24.一种试验装置，包括测量工具和根据权利要求1所述的电导率测量试纸。

25.根据权利要求24所述的试验装置，其中，该试纸进一步包含第一电极和第二电极，其中，该第一电极和该第二电极被分隔开，并被设置使得在使用中它们跨接于参照部分和样本容器上，并且该第一电极和该第二电极被设置使得连接至或被连接至该测量工具的相应的第一节点和第二节点。

26.根据权利要求25所述的试验装置，其中，该测量工具被设置使得：

提供该测量工具的第一固有电导的测量值；

当某参照物被电气连接在该第一节点和该第二节点之间的测量工具时，提供第二电导的测量值；

当一样本被电气连接至该测量工具时，提供第三电导的测量值；

以及被设置使得通过将该第一固有电导测量值、该第二电导测量值和该第三电导测量值进行合并，导出经温度校正的测量值。

27.根据权利要求24所述的试验装置，其中，该试纸进一步包含第一电极、第二电极和第三电极，该第一电极和该第二电极被分隔开，并被设置使得在使用中它们跨接于参照部分上，并且该第二电极和第三电极被设置使得在使用中它们跨接于包括在样本容器中的样本上，其中，该第一电极、该第二电极和该第三电极被设置使得连接至或被连接至该测量工具的相应的第一节点、第二节点和第三节点。

28.根据权利要求27所述的试验装置，其中，该测量工具被设置使得：

提供该测量工具的第一固有电导的测量值；

当某参照物被连接在该第一节点和该第二节点之间时，提供第二电导的测量值；

当一样本被连接在该第三节点和该第二节点之间时，提供第三电导的测量值；

提供从该第一固有电导、第二电导和第三电导计算导出的一个比值，

该装置进一步被设置为提供该第二电导和该第三电导的连续测量值，以及连续的比值计算，直到连续的比值计算结果间的差小于一个误差量，然后由该比值计算导出经温度校正的测量值。

29.根据权利要求24至28中的任一项所述的试验装置，其中，该测量工具以频率表示每一电导。

30.根据权利要求24至28中的任一项所述的试验装置，其中，该试纸为一次性的。

31.根据权利要求24至28中的任一项所述的试验装置，进一步包含显示工具，通过该显示工具设置一个微型处理器以将指令或指示输出给用户。

32.一种使用根据权利要求1或2所述的试纸的方法，以导出某个样本电导率的经温度校正的测量值及/或样本中某种被分析物的浓度测量值。

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