CN102247356A - 一种穿心莲内酯的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种穿心莲内酯的应用，是指穿心莲内酯可以单一形式或与药学上可接受的药物载体组成的组合物形式，用于预防和治疗高脂血症和/或动脉粥样硬化疾病的药物制剂的制备中，为穿心莲内酯类化合物开拓了一种新的药用价值。

Description

一种穿心莲内酯的应用

技术领域

本发明涉及一种穿心莲内酯的应用，具体说，是涉及穿心莲内酯在制备预防和治疗高脂血症和/或动脉粥样硬化疾病药物制剂中的应用，属于中药技术领域。

背景技术

穿心莲内酯(Andrographolide，AND)是爵床科植物穿心莲(Andrographispaniculata(Burm.f.)Nees)，又名一见喜全草中提取的内酯类化合物，又称穿心莲乙素，是穿心莲的主要有效成分之一。穿心莲中存在一系列内酯类化合物，其中主要有：穿心莲内酯1，脱水穿心莲内酯2，新穿心莲内酯3和脱氧穿心莲内酯4等，其化学结构式如下：

穿心莲内酯具有抗菌解热、止咳平喘等作用，临床用于治疗上呼吸道炎症和细菌类痢疾，疗效较好，且副作用小；用于治疗钩端螺旋体病，对中、轻度的病人疗效较好；有抑制大鼠炎灶内白细胞游走等作用。目前，穿心莲内酯及其衍生物主要用于治疗小儿呼吸道感染、小儿病毒松散性顽固性上呼吸道感染、小儿病毒性急性肺炎、疱疹性咽峡炎、急性细菌性痢疾以及小儿外感尚热、肺心病及哮喘发作、流行性乙型脑炎、流行性角膜结膜炎、尿路感染及尿路结石等症，均取得较为满意的疗效。随着人们对穿心莲内酯药理作用的不断深入研究，其临床运用也不断扩展，其在抗肿瘤方面也展示了广阔的运用前景。但至今未见穿心莲内酯具有预防和治疗高脂血症和/或动脉粥样硬化疾病的相关报道。

随着社会经济的发展，以及人们饮食结构、生活方式的改变，我国高脂血症患病率逐年上升。高脂血症是一种全身性疾病，是指血中胆固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)过高或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)过低，现代医学称之为血脂异常。大量研究资料表明：高脂血症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、猝死的危险因素。此外，高脂血症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。高脂血症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、高尿酸血症。而且，高血脂是引起人类动脉粥样硬化性疾病的主要危险因素，常见的动脉粥样硬化性疾病有：冠心病(包括心肌梗塞、心绞痛及猝死)、脑梗塞以及周围血管血栓栓塞性疾病，这些心脑血管性疾病的发病率高，危害大，病情进展凶险，其死亡率约占人类总死亡率的半数左右，平均每12秒就有1人死于心脑血管病。目前用于降低血脂的药物有他汀类，以降总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)为主，兼有降低甘油三酯(TG)和升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的作用；贝特类以降低甘油三酯为主，兼有降低总胆固醇和LDL-C以及升高HDL-C的作用；胆酸螯合剂，主要降低总胆固醇和LDL-C；其中辛伐他汀为一种临床上疗效显著的药物，但对肝脏的毒性较大。综上所述，研究一种毒副作用小、对高脂血症和/或动脉粥样硬化疾病具有显著疗效的中药将对该类疾病患者具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种穿心莲内酯的新用途。

本发明所述的穿心莲内酯的新用途是指穿心莲内酯以单一形式用于预防和治疗高脂血症和/或动脉粥样硬化疾病的药物制剂的制备中。

进一步，本发明所述的穿心莲内酯的新用途是指穿心莲内酯以与药学上可接受的药物载体组成的组合物形式用于预防和治疗高脂血症和/或动脉粥样硬化疾病的药物制剂的制备中。

所述的穿心莲内酯可以为穿心莲内酯含量大于10％的穿心莲总内酯，优选穿心莲内酯含量大于50％的穿心莲总内酯。

所述的穿心莲内酯还可以为穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯、新穿心莲内酯、脱氧穿心莲内酯中的任一种单体化合物或二种以上单体化合物以任意比例组成的混合物。

所述的药物制剂形式可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂；优选口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。所述的口服剂型可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。适宜的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂；适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠；适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

本发明中所述的穿心莲总内酯、穿心莲内酯、新穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯和去氧穿心莲内酯的制备工艺可参见中国专利申请CN200910115426.0中所述。

具体实施方式

实施例1：穿心莲内酯的制备

称取1kg穿心莲药材粗粉置10L圆底烧瓶中，加入10倍量的70％乙醇，在电热套中加热回流提取2次，每次3h，过滤，合并滤液后，减压除去溶剂，置60℃下减压干燥至恒重，得穿心莲总内酯，再经活性碳吸附色素，得到穿心莲内酯含量大于50％的穿心莲总内酯，再分别过硅胶色谱柱分离纯化得到穿心莲内酯、新穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯和去氧穿心莲内酯各单体成分。

具体操作也可参照中国专利申请CN200910115426.0中的实施例所述。

实施例2：穿心莲内酯对高脂血症小鼠的降脂实验

供试品溶液的制备

分别取穿心莲内酯5、50、125mg置25ml容量瓶中，加150μL的DMSO溶解后，再加灭菌生理盐水稀释至刻度，超声分散均匀，配制低、中、高剂量的穿心莲内酯供试液。

再分别取新穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯和去氧穿心莲内酯各单体化合物5、50、125mg，同上法制成供试液。另取辛伐他汀25mg置25ml容量瓶中，加灭菌生理盐水，超声分散均匀，配制相应浓度的阳性对照品供试液。

实验过程

将180只小鼠随机分组，每组12只，分别腹腔注射各供试液，给药量0.1ml/10g。共给药5天，第4天给药2小时后，除正常对照组腹腔注射生理盐水(0.5ml/只)，其他各组均一次性腹腔注射75％蛋黄乳剂0.5ml/只，禁食12小时，不禁水，末次给药1小时后，摘眼球取血，分离血清，测各指标。结果见表1所示。

表1穿心莲内酯对急性高血脂小鼠的血脂水平的影响(Mean±SD)

注：*P＜0.05，**P＜0.01，与模型组比较。

由表1可见：

1)与模型组比较，穿心莲内酯中剂量组和高剂量组、脱水穿心莲内酯高剂量组、去氧穿心莲内酯和新穿心莲内酯中剂量组、高剂量组均对急性高血脂小鼠的总胆固醇(TC)有显著降低作用(*P＜0.05)；

2)与模型组比较，穿心莲内酯中剂量组和高剂量组、脱水穿心莲内酯高剂量组、去氧穿心莲内酯和新穿心莲内酯中剂量组和高剂量组均对急性高血脂小鼠的总甘油三酯(TG)有显著降低作用(*P＜0.05)；

3)与模型组比较，穿心莲内酯中剂量组和高剂量组、脱水穿心莲内酯高剂量组、去氧穿心莲内酯和新穿心莲内酯高、中剂量组均对急性高血脂小鼠的高密度脂蛋白(HDL)有显著降低作用(*P＜0.05)；

4)与模型组比较，脱水穿心莲内酯和去氧穿心莲内酯的中剂量组和高剂量组以及新穿心莲内酯中剂量均对低密度脂蛋白(LDL)有显著降低作用(*P＜0.05)。

实施例3：穿心莲内酯对高脂血症大鼠的降脂实验

高脂乳剂配制

取猪油100g，置于2000ml烧杯中，在电炉上加热融化，加入胆固醇50g，溶化备用；另取10g胆酸钠、3g丙基硫氧嘧啶、50ml吐温-80、50ml丙二醇和700ml蒸馏水置另一烧杯中加热溶解，趁热与猪油一起12000转/min高速分散均匀，再加水稀释至1500ml，即得。

供试品溶液的制备

分别取250mg和1000mg穿心莲内酯置50ml容量瓶中，加150μL的DMSO溶解后，再加灭菌生理盐水稀释至刻度，超声分散均匀，配制高(20mg/ml)、低剂量(5mg/ml)的穿心莲内酯供试液。

分别取250mg和1000mg脱水穿心莲内酯、去氧穿心莲内酯和新穿心莲内酯，同上法制成供试液。

取穿心莲总内酯(含穿心莲内酯＞50％)500mg和2000mg，同上法制成供试液。

辛伐他汀取125mg至50ml容量瓶中，加150μL的DMSO后，再加灭菌生理盐水稀释至刻度，超声分散均匀，配制相应浓度的阳性对照品供试液。

给药体积1.0ml/200g。

实验过程

给药方式：腹腔注射给药，将130只大鼠饲喂基础饲料观察5d，禁食16h，眼眶静脉丛采血，测定血清总胆固醇(TC)、总甘油三酯(TG)、高密度脂蛋胆固醇(HDL-C)，低密度脂蛋胆固醇(LDL-C)水平，然后开始饲喂高脂饲料，60天后，禁食16h，眼眶静脉丛采血，测定血清TC、TG、HDL-C、血清谷丙草转氨酶(AST)和血清谷丙转氨酶(ALT)水平，与饲喂高脂饲料前比较，确定已形成高脂血症模型后，根据TC水平将130只大鼠随机平均分为一个高脂模型组、阳性对照组、和10个实验组(分别为穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯、去氧穿心莲内酯、新穿心莲内酯和穿心莲总内酯的高、低二个剂量组)。高脂模型组继续饲喂高脂饲料，各剂量组继续饲喂高脂饲料的同时分别以高低两个剂量灌胃给予穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯、去氧穿心莲内酯、新穿心莲内酯和穿心莲总内酯，另设空白对照组饲喂基础饲料，每周监测一次体重调整给药量，并检测血脂水平一次，给药30天后，将所有大鼠禁食16h，眼眶静脉丛采血，测定各组血清TC、TG、HDL-C，LDL-C，AST和ALT的水平。

实验结果与讨论

不同给药组对血清中总胆固醇含量的影响

实验结果表明：辛伐他汀能非常显著的降低高脂血症大鼠血清中总胆固醇的含量；穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯高剂量组、去氧穿心莲内酯和新穿心莲内酯高、低剂量组及穿心莲总内酯低剂量组均能显著降低高脂血症大鼠血清中总胆固醇的含量。具体实验结果见表2所示。

表2不同给药组对高脂血症大鼠血清中总胆固醇含量的影响

注：*表示与模型组比较有显著性差异，**表示与模型组比较有非常显著性差

异；△表示相同给药的不同剂量组之间比较有显著性差异，△△表示相同给药的不同剂量组之间比较有非常显著性差异；#表示给药前后同组之间的比较有显著性差异，##表示给药前后同组之间的比较有非常显著性差异；a表示与阳性药组比较有显著性差异；aa表示与阳性药组比较有非常显著性差异。以下各表均相同。

不同给药组对血清中甘油三脂(TG)含量的影响

实验结果表明：给予高脂乳剂后，能显著降低大鼠血清中甘油三酯含量，而且随着喂食乳剂的时间延长，在处死时，模型组大鼠血清中的甘油三酯的含量非常显著性降低。这表明该造模方法不适用于高甘油三酯模型。但是，脱水穿心莲内酯、脱氧穿心莲内酯和穿心莲总内酯高剂量组能保持其血清甘油三脂(TG)含量稳定。具体实验结果见表3所示。

表3不同给药组对高脂血症大鼠血清中的甘油三脂含量的影响

不同给药组对血清中高密度脂蛋白(HDL)含量的影响

实验结果表明：给大鼠喂食高脂乳剂，能显著升高血清中高密度脂蛋白的含量。穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯、去氧穿心莲内酯、新穿心莲内酯高低剂量组和穿心莲总内酯低剂量均能显著使血清中高密度脂蛋白的含量降低，其中穿心莲内酯组呈显著的剂量依赖关系。具体实验结果见表4所示。

表4不同给药组对高脂血症大鼠血清中的高密度脂蛋白含量的影响

不同给药组对血清中低密度脂蛋白(LDL)含量的影响

实验结果表明：喂食高脂乳剂后，大鼠血清中低密度脂蛋白的含量能显著升高。穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯高剂量组、去氧穿心莲和新穿心莲内酯高剂量组和低剂量组、穿心莲总内酯低剂量组均能非常显著地使血清中升高后的低密度脂蛋白的含量降低，其中穿心莲内酯组呈显著的剂量依赖关系。具体实验结果见表5所示。

表5不同给药组对高脂血症大鼠血清中低密度脂蛋白含量的影响

不同给药组对血清中谷丙转氨酶(ALT)含量的影响

实验结果表明：给予高脂乳剂后，大鼠血清中谷丙转氨酶的含量能显著升高。穿心莲内酯高剂量组和低剂量组、新穿心莲内酯低剂量组、脱水穿心莲内酯高剂量组和低剂量组、去氧穿心莲内酯低剂量组、穿心莲总内酯低剂量组均能使血清中升高后的谷丙转氨酶的含量降低。而辛伐他汀组能使血清ALT水平非常显著升高。具体实验结果见表6所示。

表6不同给药组对高脂血症大鼠血清中的谷丙转氨酶含量的影响

不同给药组对血清中谷丙草转氨酶(AST)含量的影响

实验结果表明：喂食高脂乳剂的大鼠，血清中谷丙草转氨酶的含量升高。辛伐他汀组给药后AST极显著性地升高。穿心莲内酯高剂量组和穿心莲总内酯高剂量组能显著升高谷丙草转氨酶，但远比辛伐他汀给药组的升高幅度小，其他各组升高不显著。说明辛伐他汀长期用药易引发肝毒性。具体实验结果见表7所示。

表7不同给药组对高脂血症大鼠血清中的谷丙草转氨酶含量的影响

通过上述结果可知，穿心莲内酯、新穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯、去氧穿心莲内酯和穿心莲总内酯均能使血清中的总胆固醇和高密度脂蛋白的含量显著降低，而使低密度脂蛋白升高，从而起到降低血液中血脂水平的作用和降低动脉粥样硬化作用，可用于预防和治疗高脂血症和/或动脉粥样硬化疾病。

以穿心莲内酯作为活性成分的药物，可以单独成药，也可以用制药常用赋形剂如稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等加工成不同的药物剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、酊剂、气雾剂、膏剂、滴丸剂、乳剂等。

Claims (5)

1.一种穿心莲内酯的应用，其特征在于：穿心莲内酯以单一形式用于预防和治疗高脂血症和/或动脉粥样硬化疾病的药物制剂的制备中。

2.根据权利要求1所述的穿心莲内酯的应用，其特征在于：穿心莲内酯以与药学上可接受的药物载体组成的组合物形式用于预防和治疗高脂血症和/或动脉粥样硬化疾病的药物制剂的制备中。

3.根据权利要求1所述的穿心莲内酯的应用，其特征在于：所述的穿心莲内酯为穿心莲内酯含量大于10％的穿心莲总内酯。

4.根据权利要求3所述的穿心莲内酯的应用，其特征在于：所述的穿心莲内酯为穿心莲内酯含量大于50％的穿心莲总内酯。

5.根据权利要求1所述的穿心莲内酯的应用，其特征在于：所述的穿心莲内酯为穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯、新穿心莲内酯、脱氧穿心莲内酯中的任一种单体化合物或二种以上单体化合物以任意比例组成的混合物。