CN102245592A - 制备4-[4-甲基-5-(c1-10 烷基硫基/c5-10芳基-c1-6 烷基硫基)-4h-1,2,4-三唑-3-基]吡啶的新方法 - Google Patents

制备4-[4-甲基-5-(c1-10 烷基硫基/c5-10芳基-c1-6 烷基硫基)-4h-1,2,4-三唑-3-基]吡啶的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备式I化合物的方法，其中R为C1-6烷基或C5-10芳基-C1-6烷基，所述方法包括以下步骤：a)使异烟肼与异硫氰酸甲酯反应，由此得到2-(吡啶-4-甲酰基)-N-甲基肼硫代甲酰胺；b)在碱性条件下，使所述2-(吡啶-4-甲酰基)-N-甲基肼硫代甲酰胺经历成环反应，由此得到4-甲基-5-(吡啶-4-基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；和c)在碱性条件下，使所述4-甲基-5-(吡啶-4-基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮与R-X反应，由此得到式I化合物，其中R具有与式I中相同的含义，并且X选自Cl、Br和I；其中步骤a)、b)和c)在含水环境中进行，而没有分离中间体。

Description

制备4-[4-甲基-5-(C<sub>1-10</sub> 烷基硫基/C<sub>5-10</sub>芳基-C<sub>1-6</sub> 烷基硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶的新方法
技术领域
本发明涉及大规模生产选自4-[4-甲基-5-(C1-10烷基硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶和4-[4-甲基-5-(C5-10芳基-C1-6烷基硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶的化合物的新方法。本发明还涉及通过所述方法生产的新的化合物以及用这些化合物作为制备具有药物活性的较大化合物的中间体。
背景技术
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶为mGluR5受体的拮抗剂。因此，该化合物被预期很适用于治疗mGluR5-介导的障碍，例如急性和慢性神经障碍和精神障碍、胃肠道障碍和慢性和急性疼痛障碍。在WO2007/040982A1中公开了该化合物和类似化合物。该专利申请还描述了一种方法，其中在四步方法中制备了4-[4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶，其为4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶合成中的中间体化合物。
WO2007/040982A1的方法为适于实验室规模的方法。因此，需要能以更大规模实施的改进方法，并且所述方法理想上为简单的、成本有效(costeffective)的并且不对环境产生有害影响。
发明内容
本发明一个方面提供制备式I化合物的方法
Figure BDA0000067857340000011
其中
R为C1-6烷基或C5-10芳基-C1-6烷基。
所述方法包括以下步骤：
a)使异烟肼和异硫氰酸甲酯反应，由此得到2-(吡啶-4-甲酰基)-N-甲基肼硫代甲酰胺；
b)碱性条件下，使所述2-(吡啶-4-甲酰基)-N-甲基肼硫代甲酰胺经历成环反应，由此得到4-甲基-5-(吡啶-4-基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；和
c)碱性条件下，使所述4-甲基-5-(吡啶-4-基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮与R-X反应，由此得到式I化合物，其中R具有与式I中相同的含义，并且X为Cl、Br或I。
作为所述方法的重要特征，步骤a)、b)和c)在含水环境中进行，而没有分离中间体。
在优选的实施方案中，本发明涉及制备式II化合物的方法，
其中
R具有如上所示相同的含义，
所述方法包括以下步骤：
i)进行步骤a)、b)和c)的方法；和
ii)氧化所述式I化合物，由此得到式II化合物。
本发明另一个方面涉及式I的中间体化合物，
Figure BDA0000067857340000022
其中
R为C2-6烷基或C5-10芳基-C1-6烷基。
具体实施方式
本发明解决的问题是提供适于大规模生产中间体化合物的方法，所述中间体化合物适于用在mGluR5受体拮抗剂例如4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的合成中。与现有技术的方法相比，本发明的新方法因不需要前三个合成步骤之间的分离或纯化步骤而得到简化。此外，步骤a)-c)在含水环境中进行，优选使用NaOH或KOH作为单独的碱性试剂。然而，也可考虑其它碱，例如胺碱如三烷基胺，其中所述烷基可为C1-6烷基。
因此，本发明一方面提供制备式I化合物的方法，
Figure BDA0000067857340000031
其中
R为C1-10烷基或C5-10芳基-C1-6烷基。
所述方法包括以下步骤：
a)使异烟肼与异硫氰酸甲酯反应，由此得到2-(吡啶-4-甲酰基)-N-甲基肼硫代甲酰胺；
b)在碱性条件下，使所述2-(吡啶-4-甲酰基)-N-甲基肼硫代甲酰胺经历成环反应，由此得到4-甲基-5-(吡啶-4-基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；和
c)在碱性条件下，使所述4-甲基-5-(吡啶-4-基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮与R-X反应，由此得到式I化合物，其中R具有与式I中相同的含义，并且X选自Cl、Br和I。
所述方法的一个重要特征是步骤a)、b)和c)在含水环境中进行，而没有分离中间体。如本申请所披露，术语“含水环境”意欲是指主要由水构成的环境，例如一种或多种水溶性盐的水溶液或水与一种或多种水混溶性有机溶剂的混合物。优选地，所述含水环境为水溶液。
如本申请所披露，术语C1-6烷基涉及具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基。
在该说明书中，除非另有说明，术语″烷基″包括直链和支链烷基，并且可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基或叔己基。术语“C1-3烷基”是指具有1、2或3个碳原子的烷基，并且可为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
如本申请所披露，术语“C5-10芳基”是指任选取代的单环环系或二环环系，所述二环环系含有至少一个不饱和芳族环。术语“芳基”的合适定义和实例为苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吲哚基和茚基。
在优选的实施方案中，使用选自NaOH和KOH的单独的碱。将所述碱加至步骤b)中。可选择地，可考虑胺碱例如三烷基胺，其中烷基可为C1-6烷基。
在优选的实施方案中，过滤分离步骤c)所得的产物。
本发明另一方面提供制备式II化合物的方法，
Figure BDA0000067857340000041
其中
R具有与式II中相同的含义，
所述方法包括以下步骤：
i)进行所述第一方面的方法；和
ii)氧化式I化合物，由此得到式II化合物。
在优选的实施方案中，步骤ii)在氧化剂的任选酸的水溶液中进行，所述氧化剂选自过氧化氢、高锰酸钠、高锰酸钾、NaIO4、KIO4、单过硫酸钾、NaBO3和KBO3。
在优选的实施方案中，所述酸的水溶液为硫酸溶液。
在优选的实施方案中，步骤ii)在催化量的钨酸盐例如钨酸钠二水合物存在下进行。可使用其它催化剂包括(NH4)6Mo7O24、CH3ReO4和RuCl3。
在优选的实施方案中，当氧化反应已经结束时，向反应混合物中加入还原剂例如亚硫酸氢钠。可考虑其它还原剂例如SO2、Na2SO3、Na2S2O5。
在优选的实施方案中，在加入所述还原剂后通过加入碱性化合物例如NaOH或KOH中和反应混合物。
在又一方面，本发明提供式I的中间体化合物
Figure BDA0000067857340000051
其中
R选自C2-6烷基和C5-10芳基-C1-6烷基，
优选的所述中间体化合物为4-甲基-3-乙基硫基-5-(吡啶-4-基)-1，2，4-三唑和4-甲基-3-苄基硫基-5-(吡啶-4-基)-1，2，4-三唑。
实施例部分
所有起始物质为商购的或先前在文献中描述过。
“室温”是指(除非另有说明)16-26℃范围内的温度。
实施例1：4-甲基-3-甲基硫基-5-(吡啶-4-基)-1，2，4-三唑的制备.
Figure BDA0000067857340000052
将水(1600ml)加至2L反应容器中，然后加入异烟肼(201.15g，1.45mol)。用额外50ml水将吸附在加料漏斗上的异烟肼洗涤到反应容器中。将混合物在室温搅拌15分钟，得到透明溶液。一次性加入异硫氰酸甲酯固体(107.19g，1.42mol)。所得混合物的溶液相变为黄色。搅拌下将混合物温热至50℃。在该温度保持两个半小时后，形成稠厚白色浆状物，在50℃加入氢氧化钠(66.1g，1.65mol)的水(80ml)溶液，导致固体溶解，得到透明浅黄色溶液。2小时后，将溶液冷却至23℃，一次性加入碘甲烷(228g，1.59mol)。注意到放热，温度升至29℃，并且溶液变为更深的黄色。15分钟后，得到非常稠厚的浆状物，将该浆状物加热至60℃得到透明橙黄色溶液，将该溶液冷却至45℃。当溶液达到48℃时，加入1-甲基-2-乙基硫基-5-(吡啶-4-基)-1，3，4-三唑(0.47g，2.26mmol)的籽晶，并将所得悬浮液冷却至5℃。当将所述混合物在5℃保持50分钟后，在玻璃滤器上过滤收集固体，滤饼用水(3x500ml)洗涤，在真空烘箱中在40℃干燥42小时，得到4-甲基-3-甲基硫基-5-(吡啶-4-基)-1，2，4-三唑，其为固体(264.0g，含量测定为95.4％w/w，基于异硫氰酸甲酯的收率为86％，含有5.5％w/w的水)。
实施例2：4-甲基-3-乙基硫基-5-(吡啶-4-基)-1，2，4-三唑的制备
将4-甲基-5-(吡啶-4-基)-1，2，4-三唑啉-3-硫酮(5.22g，27.15mmol)(在实施例1中作为中间体产物获得)、氢氧化钠(1.22g，30.5mmol)和水(60ml)的混合物在室温搅拌，得到混浊的黄色溶液。加入碘乙烷(4.68g，29.41mmol)于丙酮(2.5ml)中的溶液，将透明的柠檬黄溶液在室温搅拌一小时。然后加入更多(20ml)。21小时后，浓缩溶液得到粘性浅橙色固体，用丙酮研磨所述固体。浓缩丙酮溶液，然后将所得固体用二氯甲烷研磨。蒸发二氯甲烷溶液得到标题产物，其为黄色固体(5.6g，93％)。
实施例3：4-甲基-3-苄基硫基-5-(吡啶-4-基)-1，2，4-三唑的制备
将4-甲基-5-(吡啶-4-基)-1，2，4-三唑啉-3-硫酮(5.37g，27.93mmol)(实施例1中作为中间体产物获得)、氢氧化钠(1.35g，33.75mmol)和水(60ml)的混合物在室温搅拌，得到混浊黄色溶液。加入苄基溴(4.49g，28.18mmol)于丙酮(50ml)中的溶液，搅拌10分钟。减压除去丙酮，有红色固体沉淀，得到稠厚混合物，用水(50ml)稀释所述稠厚混合物。在玻璃滤器上收集固体，滤饼用水(50ml)洗涤，然后在40℃真空干燥。得到标题产物，其为红色固体(7.1g，含量测定为91％w/w，收率为82％)。
实施例4：4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶的制备
Figure BDA0000067857340000063
将20g(95.5mmol)4-(4-甲基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-吡啶(I)加至250mL反应器中，向所述反应器中加入与5.2mL(95.5mmol)硫酸预混合的60mL水，将温度设定在50℃。向所述溶液中一次性加入321mg(963.4μmol)钨酸钠二水合物，然后历时2小时加入17.45(203.8mmol)过氧化氢。将所述溶液保持搅拌直到结束。然后加入6.7g(19.1mmol)亚硫酸氢钠以淬灭过量过氧化物。通过加入45％NaOH(水溶液)将pH进一步调整至3-4，需要9.1mL。形成稠厚沉淀。将温度调整至95℃，这导致沉淀物的溶解。然后通过施加从95至5℃的缓慢温度梯度使化合物II结晶。最后过滤出晶体，用3×40mL冷水洗涤并在50℃减压干燥。得到17.3g纯产物，对应于80％分离收率。
实施例5：4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶的制备(NaMnO4方法)
Figure BDA0000067857340000071
在2L反应容器中，将200g(921.12mmol)4-(4-甲基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-吡啶(I)溶解在860mL乙酸中。向所述溶液中加入400mL水。将反应混合物的温度调整至低于10℃。滴加307mL(1.2mol)高锰酸钠(40％水溶液)。所述加入为放热的，并且在整个加入过程中将反应混合物的温度保持在约20℃。反应结束后，加入溶解在1L H2O中的345g亚硫酸钠以淬灭过量高锰酸盐和产生的MnO2。然后通过加入NaOH(45％水溶液)将混合物的pH调整至～6.3。在加入过程中，化合物II沉淀。过滤出粗制产物，然后悬浮在800mL水中。将混合物搅拌1小时，然后过滤出来，用400mL水洗涤。在65℃，将产物进一步溶解在1.6L乙腈中并透明过滤(clear-filtered)。将温度进一步调整至＜10℃以引发结晶。部分蒸馏乙腈，之后加入1.6L乙酸异丙酯。然后蒸馏出剩余的乙腈，过滤分离晶体。滤饼用600mL乙酸异丙酯洗涤。最后，将所述晶体在50℃减压干燥。得到179.1g产物，对应分离收率为82％。

Claims (9)

1.制备式I化合物的方法，
其中
R为C1-6烷基或C5-10芳基-C1-6烷基，
所述方法包括以下步骤：
a)使异烟肼与异硫氰酸甲酯反应，由此得到2-(吡啶-4-甲酰基)-N-甲基肼硫代甲酰胺；
b)在碱性条件下，使所述2-(吡啶-4-甲酰基)-N-甲基肼硫代甲酰胺经历成环反应，由此得到4-甲基-5-(吡啶-4-基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；和
c)在碱性条件下，使所述4-甲基-5-(吡啶-4-基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮与R-X反应，由此得到式I化合物，其中R具有与式I中相同的含义，并且X选自Cl、Br和I；
特征在于步骤a)、b)和c)在含水环境中进行，而没有分离中间体。
2.权利要求1的方法，特征在于在步骤b)加入选自NaOH、KOH和胺碱例如三烷基胺的单独碱，其中所述烷基可为C1-6烷基。
3.权利要求1-2中任一项的方法，特征在于过滤分离步骤c)获得的产物。
4.制备式II化合物的方法，
Figure FDA0000067857330000012
其中
R为C1-6烷基或C5-10芳基-C1-6烷基；
所述方法包括以下步骤：
i)进行权利要求1-2中任一项的方法；和
ii)氧化所述式I化合物，由此得到式II化合物。
5.权利要求4的方法，特征在于步骤ii)是在氧化剂的任选酸的水溶液中进行的，所述氧化剂选自过氧化氢、高锰酸钠、高锰酸钾、NaIO4、KIO4、单过硫酸钾、NaBO3和KBO3。
6.权利要求4或权利要求5的方法，特征在于步骤ii)是在硫酸水溶液中进行的。
7.权利要求4、5或6中任一项的方法，特征在于步骤ii)是在催化量钨酸盐、(NH4)6Mo7O24、CH3ReO3或RuCl3存在下进行的，特别是在催化量钨酸钠二水合物存在下进行的。
8.权利要求4、5、6和7中任一项的方法，特征在于当权利要求4步骤ii)的氧化反应已经结束时，向反应混合物中加入还原剂例如亚硫酸氢钠、SO2、Na2S2O3或Na2S2O5。
9.权利要求8的方法，特征在于在加入所述还原剂后，通过加入碱性化合物例如NaOH或KOH中和反应混合物。
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