CN102245591A - 生产5-甲酰基吡啶-2,3-二甲酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
一种生产5-甲酰基吡啶-2，3-二甲酸酯(I)的方法，其中Z为氢或卤素；Z1为氢、卤素、氰基或硝基且R1、R2独立地为C1-C10烷基，所述方法包括如下步骤：(i)使式(II)化合物(其中各符号如式(I)中定义)与亚硝基化剂(III)R3-O-N＝O(III)(其中R3为C1-C8烷基)在-45℃至40℃的温度下在极性非质子溶剂中在碱金属或碱土金属醇盐或碳酸盐存在下反应以得到肟化合物(IV)，其中Z、Z1、R1和R2如式(I)中定义；和(ii)使肟化合物(IV)与脂族C1-C10醛在0-100℃的温度下在路易斯酸存在下反应。式(I)化合物用作除草咪唑啉酮类，如咪草啶酸合成中的中间体。
Description
本发明涉及一种生产5-甲酰基吡啶-2，3-二甲酸酯的方法，该方法的中间体以及将这些化合物进一步转化成除草5-取代-2-(2-咪唑啉-2-基)烟酸，例如咪草啶酸(imazamox)的方法。
2-(2-咪唑啉-2-基)烟酸的衍生物，如咪草啶酸(2-[(RS)-4-异丙基-4-甲基-5-氧代-2-咪唑啉-2-基]-5-甲氧基甲基烟酸)：
是作为ALS抑制剂起作用的有用选择性除草剂且可用于出苗前和出苗后的施用中。
合成这些化合物的各种方法由文献中已知，例如参见EP-A 0 322 616、EP-A 0 747 360、EP-A 0 933 362或Q.Bi等，Modern Agrochemicals 6(2)(2007)10-14。
然而通过这些方法进行工业规模的合成仍存在改善的空间，尤其是就经济和生态方面而言，例如提高总收率或避免使用某些溶剂或试剂。
EP-A 0 322 616公开了通过将相应的5-甲基化合物氯化并进一步将这些化合物转化成除草咪唑啉酮类而制备5-氯甲基吡啶-2，3-二甲酸酐的方法。
本发明的一个任务是提供用于合成的5-氯甲基-吡啶-2，3-二甲酸酐的改进方法和新的有用中间体。本发明另一任务是提供生产除草咪唑啉酮类，如咪草啶酸的改进方法。
已发现可容易地将5-甲基吡啶-2，3-二甲酸酯亚硝基化并进一步转化成相应的5-甲酰基吡啶-2，3-二甲酸酯。这些化合物可还原成相应的醇并转化成5-氯甲基吡啶-2，3-二甲酸酐。在低温下用强碱如丁基锂将甲基吡啶类亚硝基化公开于Heterocycles 24(1992)1605中，然而，3-甲基-吡啶类的收率非常低。
因此，在本发明一个方面中，提供一种生产5-甲酰基吡啶-2，3-二甲酸酯(I)的方法：
其中：
Z为氢或卤素；
Z1为氢、卤素、氰基或硝基且
R1、R2独立地为C1-C10烷基，
所述方法包括如下步骤：
(i)使式(II)化合物与亚硝基化剂(III)于-45℃至40℃的温度下在极性非质子溶剂中在碱金属醇盐或碱土金属醇盐存在下反应以得到肟化合物(IV)：
其中各符号如式(I)中定义，
R3-O-N＝O (III)
其中R3为C1-C8烷基，
其中Z、Z1、R1和R2如式(I)中定义，和
(ii)使肟化合物(IV)与脂族C1-C10醛在0-100℃的温度下在酸存在下反应。
在本发明另一方面中，提供肟化合物(IV)及其作为除草咪唑啉酮类合成中的中间体的用途。
在本发明又一方面中，提供一种生产5-氯甲基吡啶-2，3-二甲酸酐(V)的方法：
其中：
Z为氢或卤素；
Z1为氢、卤素、氰基或硝基；
所述方法包括如下步骤：
(i)/(ii)如上所述制备式(I)化合物，
(iii)将化合物(I)用配位金属氢化物在稀释剂中在-20℃至60℃的温度下还原并将化合物(I)的酯基团水解以获得羟基化合物(VI)：
其中Z、Z1如式(V)中定义，和
(iv)用磷或硫的氯化物或氯氧化物处理羟基化合物(VI)以形成酐(V)。
羟基化合物(VI)是新的，本发明进一步提供该化合物及其作为除草咪唑啉酮类合成中的中间体的用途。
在本发明另一方面中，提供一种制备式(VII)除草咪唑啉酮类化合物的方法：
其中：
Z、Z1如式(I)中定义；
R4为C1-C4烷基；
R5为C1-C4烷基、C3-C6环烷基或R4和R5与它们所连接的原子一起表示任选被甲基取代的C3-C6环烷基，且
R6为氢或优选选自碱金属、碱土金属、锰、铜、铁、锌、钴、铅、银、镍、铵和有机铵的阳离子。
本发明方法以优异的收率和高纯度得到化合物(I)，因此对于制备除草咪唑啉酮类合成中的有价值中间体5-氯甲基吡啶-2，3-二甲酸酐而言是有利的。
原料3-甲基吡啶-2，3-二甲酸酯(II)和它们的制备方法例如由EP-A 0933 362中已知。
优选式(II)化合物为其中Z＝Z1＝H且R1、R2独立地为C1-C4烷基的那些。特别优选其中Z＝Z1＝H，且R1、R2独立地为CH3和C2H5的化合物(II)。
亚硝酸烷基酯R3-ONO为合适的亚硝基化剂，其中R为线性或支化C1-C8烷基。优选Me-ONO、iso-Pe-ONO(亚硝酸3-甲基-1-丁酯、亚硝酸异戊酯)、n-Bu-ONO和t-BuONO，其中特别优选n-Bu-ONO。
通常使用0.9-2当量的亚硝基化剂(基于化合物(II))，优选1.1-1.3当量。
适用于本发明方法中的碱为碱金属醇盐和碱土金属醇盐。
优选碱金属和碱土金属的C1-C8醇盐，例如NaOCH3、NaOC2H5、KOCH3、KOC2H5、KO-tert-C4H9、Ca(OCH3)2，更优选NaOCH3、NaOC2H5、KOCH3和KOC2H5。特别优选NaOCH3和KOCH3。也可使用这些碱的混合物。
通常使用1-3当量，优选1-2当量，尤其为1-1.3当量的碱(基于化合物(II))。
所述反应通常在偶极非质子溶剂中进行。优选的溶剂类别为亚砜如二甲亚砜(DMSO)，环状砜如环丁砜，N，N-二烷基酰胺如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，吡咯烷酮如N-甲基吡咯烷酮(NMP)，环状脲如N，N-二甲基亚乙基脲(DMEU)和N，N-1，3，4-三甲基亚乙基脲(TMEU)。特别优选DMF、NMP和DMEU。也可使用包含两种或更多种这些溶剂的混合物。溶剂的量可在宽范围内变化。使用优选1-5L，更优选1.5-3L溶剂/摩尔化合物(II)。
所述反应在-45℃至40℃，优选-10℃至30℃，特别是0-25℃的温度下进行。
在优选实施方案中，将化合物(II)和亚硝基化剂溶于溶剂中，将混合物冷却至反应温度，连续或分批加入碱，并将反应在反应温度下搅拌直至完成。
后处理可通过本领域技术人员已知的常规方法进行，例如通过加入含水酸、用水不溶混性有机溶剂萃取产物和任选进一步除去溶剂而提纯化合物(IV)。
在本发明优选实施方案中，不分离肟(IV)，并将反应混合物直接用于步骤(ii)中以用于一锅合成化合物(I)。
肟化合物(IV)为新的且是有机合成，特别是除草咪唑啉酮类如咪草啶酸合成中的有价值中间体。
优选其中各符号具有以下含义的式(IV)化合物：
Z优选为H，
Z1优选为H，
R1、R2独立且优选为C1-C8烷基，特别是C1-C4烷基。
优选化合物(IV)为其中所有符号都具有优选含义的那些。在特别优选的实施方案中，Z＝Z1＝H且R1＝R2＝CH3。在另一特别优选的实施方案中，Z＝Z1＝H且R1≠R2＝C1-C4烷基，特别是CH3和正C4H9。由于反应期间发生部分酯交换，通常得到混合酯(例如二甲酯、二丁酯、甲基丁酯)。这类混合酯可不分离地用于进一步的转化反应。
在步骤(ii)中，使肟化合物(IV)进行肟交换反应以获得甲酰基化合物(I)，如对优选的化合物(Ia)和低聚甲醛所示：
R1、R2＝Me、Bu。
原则上，任意脂族醛均可用于所述反应，其中优选线性或支化C1-C8醛。尤其优选甲醛和乙醛，特别是甲醛，例如作为水溶液(甲醛水)或作为低聚甲醛。
通常使用1-20当量，优选5-10当量，更优选2-5当量的醛(基于化合物(IV))。
宽范围的酸，特别是路易斯酸可用于催化所述肟交换反应。优选无机酸、羧酸、磺酸、酸性离子交换树脂、金属卤化物和准金属卤化物，例如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、甲苯磺酸、苯磺酸、莰烯磺酸、柠檬酸、三氟乙酸、BF3、AlCl3、FeCl2、SnCl4、TiCl4和ZnCl2。特别优选盐酸和硫酸，且通常作为水溶液使用。
通常基于化合物(IV)使用3-20当量，优选3-5当量的酸。
所述反应通常在可包含其它偶极非质子或质子溶剂，特别是步骤(i)中所用溶剂的含水介质中进行。
所述反应通常在0-100℃，优选20-80℃，更优选30-65℃的温度下进行。
在优选实施方案中，将化合物(IV)和醛在含水酸性介质中稀释并搅拌直至反应完成。
后处理可通过本领域已知的常规方法进行，例如可将产物(化合物(I))用水不溶混性有机溶剂萃取，干燥并任选在除去溶剂以后进一步提纯。
在另一优选实施方案中，步骤(i)和(ii)作为一锅反应进行。在该实施方案中，将醛和含水酸加入步骤(i)中得到的反应混合物中，使所述混合物达到步骤(ii)所需的反应温度并搅拌直至完成所需产物(I)的形成。
后处理可以以上述方式进行。可用常规方法如色谱法或再结晶进一步提纯甲酰基化合物(I)。通常将粗产物直接用作进一步合成除草咪唑啉酮类(VII)中的中间体。
在本发明一个实施方案中，将甲酰基化合物(I)用配位金属氢化物还原以得到羟基化合物(VI)，如优选的化合物(Ia)和(VIa)所例示：
R1’、R2’＝Me、Bu。
典型的配位金属氢化物包括化合物M1 x(M2Hy)，其中M1为碱金属，优选Li或Na或K，M2为金属或准金属，优选B或Al，且x和y取决于金属的氧化态。优选LiBH4、NaBH4、KBH4、LiAlH4、NaAlH4和KAlH4。优选对水和醇相对稳定的化合物，例如NaBH4和KBH4。特别优选NaBH4在氢氧化钠浓溶液中的工业溶液(例如可由Rohm and Haas，Philadelphia，美国或Sigma Aldrich，Saint Louis，美国获得的
)。
通常基于每当量化合物(I)，使用1-3当量，优选1-1.5当量(基于活性氢)的配位金属氢化物。
还原剂可作为固体或作为在合适溶剂中的溶液或悬浮液使用。合适的溶剂为本领域技术人员所已知，包括例如水，伯、仲和叔醇(优选具有1-6个碳原子)，例如异丙醇、乙醇和甲醇。这些溶液或悬浮液优选用碱稳定。
优选使用作为水溶液或悬浮液的还原剂。在优选实施方案中，将金属盐如LiCl或NaHSO4加入溶液中。
还原反应通常在-20℃至60℃，优选-10℃至40℃，特别是-5℃至25℃的温度下进行。
在优选实施方案中，将甲酰基化合物(I)加入还原剂的溶液/悬浮液中，并将反应混合物在所需温度下搅拌至所需的转化度。
后处理可通过本领域技术人员已知的常规方法实现。为得到游离酸，通过加入强酸如HCl调节pH值。粗产物例如可通过除去溶液并任选干燥而分离。进一步提纯例如可通过再结晶或色谱法进行。在优选实施方案中，不将粗产物进一步提纯，而是直接用于随后的生产步骤(iv)同时氯化并形成酐中，如优选的化合物(VIa)和(Va)所例示：
在步骤(iv)中，硫和磷的氯化物和氯氧化物同时用作氯化剂和脱水剂，例如SOCl2、SO2Cl2、PCl3、PCl5、POCl3。优选SOCl2和POCl3，特别优选SOCl2。
通常使用1-10当量，优选2-5当量，特别是2-4当量的氯化/脱水剂。过量氯化剂可在反应完成后回收。
将氯化/脱水剂用作溶剂或加入其它惰性溶剂。合适的溶剂包括芳烃和醚，例如甲苯、二甲苯、
氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二乙醚、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃(THF)和二
烷，其中优选甲苯。
所述反应通常在回流，即在溶剂或氯化剂的沸点下进行。
在优选实施方案中，将羟基化合物(VI)溶于溶剂中，加热至回流，其后再加入氯化剂并保持回流直至反应完成。
后处理可通过本领域技术人员已知的常规方法，例如除去溶剂和通过共沸蒸馏(例如与甲苯)干燥而实现。
然而，如果需要的话，可将产物(V)进一步提纯，由此获得的产物对进一步转化成除草咪唑啉酮类(VII)而言是足够纯的。
式(V)化合物是有机合成中的有价值中间体。它们尤其可用于转化成除草咪唑啉酮类化合物(VII)。
在本发明一个方面中，提供一种生产式(VII)除草咪唑啉酮类化合物的方法，其包括如下步骤：
(i)/(ii)/(iii)/(iv)如上所述制备式(V)化合物；
(v-a)使化合物(V)与2-氨基链烷羧酰胺(VIII)反应：
H2N-CR4R5-CONH2 (VIII)
其中R4和R5如式(VII)中定义，
或
(v-b)(v-b1)使化合物(V)与2-氨基链烷腈(IX)反应：
H2N-CR4R5-CN (IX)
其中R4和R5如式(VII)中定义，和(v-b2)将腈基团水解以得到酰胺(X)：
其中：
Z、Z1、R4、R5、R6如式(VII)中定义；
(vi)使化合物(X)与CH3OM或MOH/CH3OH(其中M为碱金属阳离子，优选Na或K)反应，随后酸化以形成所述除草咪唑啉酮类(VII)。
在一个实施方案中，步骤(v-a)可以以类似于EP-A 0 322 616实施例10所公开的程序进行。化合物(V)、取代的2-氨基链烷羧酰胺(VIII)和叔胺(优选三乙胺)在极性非质子溶剂如乙腈中反应以得到铵盐(VII)，所述铵盐(VII)可酸化成酸(VII)。
在另一优选实施方案中，使化合物(V)与2-氨基链烷腈(IX)反应(步骤(v-b1))以形成2-氨基甲酰基烟酸(XI)：
其中R4和R5如式(VII)中定义；将其进一步水解(步骤(v-b2))以得到酰胺基化合物(X)。
在优选实施方案中，使化合物(Va)与优选的1-氨基链烷腈(IXa)反应以形成优选的腈化合物(XIa)：
氨基腈(IX)可商购获得或可通过本领域已知的方法制备。基于每当量化合物(V)，通常使用0.8-1.2当量，优选0.95-1.1当量的氨基腈(IX)。
所述反应在优选选自如下的溶剂中进行：芳烃，优选甲苯、
，氯化芳烃如氯苯、二氯苯，氯化烃1，2-二氯乙烷、二氯甲烷，乙酸及其混合物。
如果不将乙酸用作主溶剂，则有利地加入0.5-4当量，优选1-3当量(基于化合物(V))。可改善开环反应选择性(2位相对于3位)的其它有利添加剂列于US 4,562,257中，包括吡啶、4-皮考啉、2-皮考啉和喹啉。
所述反应通常在约40-约120℃，优选约60-约100℃的温度下进行。反应时间通常为约1-约3小时。
在优选实施方案中，使化合物(V)溶于溶剂中并使其达到反应温度，并逐步加入氨基腈(IX)。在反应完成并冷却后，可通过标准方法分离腈化合物(XI)。
然而，在优选实施方案中，不分离化合物(XI)，而是将反应混合物直接用于随后的腈水解步骤中，例如：
在典型程序中，在通常约30-120℃，优选50-90℃的温度下加入稍微过量(例如基于(XI)为1.1-1.5当量)的强无机酸，优选硫酸(优选浓度为30-98％)和水(例如2-10当量)。将混合物进一步搅拌直至完全转化。反应时间通常为1-8小时，优选1-5小时。
后处理和分离可通过标准方法，例如由水溶液中沉淀(例如作为其铵盐)而实现。在优选实施方案中，将反应混合物直接用于随后的反应步骤中。
在本发明方法的另一步骤(vi)中，除草咪唑啉酮类化合物(VII)通过酰胺基化合物(X)的转化而制备。
在步骤(vi)的一个选择方案中，使酰胺基化合物(X)(优选铵盐形式(R6为HNR3))与碱金属甲醇盐(优选NaOCH3)在甲醇中以类似于EP 0 322 616实施例11的方式反应。将所得悬浮液保持在回流下直至完全转化。在冷却以后，将混合物酸化以得到作为铵盐(酸化至pH值约为4)或游离酸(酸化至pH≤2)的化合物(III)。
在另一优选实施方案中，使化合物(X)，优选来自步骤(v)的反应混合物与甲醇(通常基于(X)为2-100当量)在含水碱(通常基于(X)为3-100当量)的存在下反应，其中所述碱优选选自MOH和MOCH3，其中M为碱金属阳离子，优选Na或K，特别是Na。
所述反应在20-120℃，优选40-90℃的温度下进行。所述反应可在大气压力或在升高的压力，优选在所需反应温度下产生的压力下进行。反应时间通常为1-8小时，优选1-5小时。
产物(VII)的分离可通过标准方法实现。在优选实施方案中，加入水并蒸馏出有机溶剂。残余物可溶于水中并酸化，由此使化合物(VII)沉淀。在过滤以后，可将粗产物例如通过与水搅拌或再结晶而进一步提纯。
在本发明的另一实施方案中，提供一种制备式(VII)除草咪唑啉酮类的方法，其包括如下步骤：
(i)/(ii)/(iii)/(iv)/(v-b1)如上所述制备腈(XI)，和
(v-b2)/(vi)使化合物(XI)与选自MOH和MOCH3的碱(其中M为碱金属阳离子)以及(含水)H2O2在甲醇中反应，任选随后酸化：
所述反应可类似于EP-A 0 144 595所述程序进行。
在本发明另一实施方案中，提供一种制备式(XII)化合物的方法：
其中Z、Z1如式(I)中定义，
所述方法包括如下步骤：
(i)/(ii)/(iii)/(iv)如上所述制备式(V)化合物，和
(v-α)使化合物(V)在甲醇中在MOH或MOCH3存在下反应，其中M为碱金属阳离子，随后酸化。
在优选实施方案中，将(V)溶于甲醇(通常基于(V)为2-100当量)中，并加入碱(通常为3-100当量)。在优选实施方案中，加入优选基于碱为5-200重量％的水。所述碱优选选自NaOH、KOH、NaOCH3和KOCH3，尤其优选NaOH，特别是50重量％水溶液。
反应温度通常为约20-约120℃，优选约40-约90℃。所述反应通常在环境压力或升高的压力下进行。反应时间通常为1-8小时，优选1-5小时。
化合物(XII)的后处理和分离可通过标准方法实现。可用脱水剂如乙酸酐处理化合物(XII)以形成酐(XIII)：
可将酐(XIII)类似于化合物(V)的转化而转化成除草咪唑啉酮类(VII)。
通过相应方法制备化合物(VII)是本发明的另一目的。
根据本发明的该实施方案，提供一种上述式(VII)除草咪唑啉酮类化合物的方法，其包括如下步骤：
(i)/(ii)/(iii)/(iv)如上所述制备式(V)化合物，
(v-α)使化合物(V)在甲醇中与MOH或MOCH3反应，其中M为碱金属阳离子，随后酸化以形成化合物(XII)：
其中Z、Z1如式(I)中定义，和
(v-β)将化合物(XII)用脱水剂处理以形成酐(XIII)：
其中Z、Z1如式(V)中定义，和
(v-γa1)使酐(XIII)与氨基腈(IX)反应以得到腈化合物(XIV)：
H2N-CR4R5-CN (IX)
其中R4和R5如式(VII)中定义，
其中各符号如式(VII)中定义，
(v-γa2)将化合物(XIV)中的腈基团水解以得到酰胺(XV)：
其中各符号如式(VII)中定义，
或
(v-γb)使酐(XIII)与氨基羧酰胺(VIII)反应以得到酰胺(XV)：
H2N-CR4R5-CONH2 (VIII)
其中R4和R5如式(VII)中定义，
(vi-α)使酰胺(XV)缩合以得到除草咪唑啉酮类(VII)。
以下实施例阐述本发明而不受其限制。
实施例
实施例1
5-(羟基亚氨基甲基)吡啶-2，3-二甲酸丁酯/甲酯(混合物)
在-45℃下将50g(0.24摩尔)MPDC-DME(5-甲基吡啶-2，3-二甲酸二甲酯(IIa))与27.1g(0.26摩尔)n-BuONO在750ml DMF中混合。其后在相同温度下分批加入25.1g(0.36摩尔)KOMe，在相同温度下将混合物搅拌2小时，随后加入冰水(2500ml)与浓HCl(250ml)的混合物中。将所得混合物用200ml甲基叔丁基醚(MTBE)萃取3次，将合并的有机相用水洗涤一次并用饱和盐水洗涤一次，经硫酸镁干燥，随后真空除去有机溶剂。
得到纯度为90％的41.7g 5-(羟基亚氨基甲基)吡啶-2，3-二甲酸丁酯/甲酯的约1∶1混合物(1H-NMR)。收率：67％。
1H-NMR(CDCl3)：0.95ppm(m，6H，CH3)，1.45ppm(m，4H，CH2)，1.75ppm(m，4H，CH2)，3.95ppm(s，2H，OCH3)，4.0ppm(m，2H，OCH2)，4.05ppm(s，2H，OCH3)，4.4ppm(m，2H，OCH2)，8.2ppm(s，2H，2xCH)，8.35ppm(s，2H，2xCH)，8.95ppm(s，2H，2xCH＝N)。
实施例2
5-(羟基亚氢基甲基)吡啶-2，3-二甲酸丁酯/甲酯(混合物)
在-10℃下将20g(0.1摩尔)MPDC-DME与10.8g(0.11摩尔)n-BuONO在30ml DMF中混合。其后在相同温度下分批加入7.7g(0.14摩尔)NaOMe，在相同温度下将混合物搅拌0.5小时，随后加入冰水(1000ml)与浓HCl(100ml)的混合物中。将所得混合物用100ml MTBE萃取3次，将合并的有机相用水洗涤一次并用饱和盐水洗涤一次，经硫酸镁干燥，随后真空除去有机溶剂。
得到纯度为90％的18.1g 5-(羟基亚氨基甲基)吡啶-2，3-二甲酸丁酯/甲酯的约1∶1混合物(1H-NMR)。收率：72％。
实施例3
5-(羟基亚氨基甲基)吡啶-2，3-二甲酸丁酯/甲酯(混合物)
在0℃下将20g(0.1摩尔)MPDC-DME与10.8g(0.11摩尔)n-BuONO在30ml DMF中混合。其后在相同温度下分批加入7.7g(0.14摩尔)NaOMe，在相同温度下将混合物搅拌0.5小时，随后加入冰水(1000ml)与浓HCl(100ml)的混合物中。将所得混合物用100ml MTBE萃取3次，将合并的有机相用水洗涤一次并用饱和盐水洗涤一次，经硫酸镁干燥，随后真空除去有机溶剂。
得到纯度为90％的19.5g 5-(羟基亚氨基甲基)吡啶-2，3-二甲酸丁酯/甲酯的约1∶1混合物(1H-NMR)。收率：78％。
实施例4
5-(羟基亚氨基甲基)吡啶-2，3-二甲酸丁酯/甲酯(混合物)
在20℃下将20g(0.1摩尔)MPDC-DME与10.8g(0.11摩尔)n-BuONO在30ml DMF中混合。其后在相同温度下分批加入7.7g(0.14摩尔)NaOMe，在相同温度下将混合物搅拌0.5小时，随后加入冰水(1000ml)与浓HCl(100ml)的混合物中。将所得混合物用100ml MTBE萃取3次，将合并的有机相用水洗涤一次并用饱和盐水洗涤一次，经硫酸镁干燥，随后真空除去有机溶剂。
得到纯度为95％的16.0g 5-(羟基亚氨基甲基)吡啶-2，3-二甲酸丁酯/甲酯的约1∶1混合物(1H-NMR)。收率：68％。
实施例5
5-甲酰基吡啶-2，3-二甲酸丁酯/甲酯(混合物)
在60℃下将41.2g(0.17摩尔)5-(羟基亚氨基甲基)吡啶-2，3-二甲酸丁酯/甲酯混合物在252g 5％含水盐酸中与58.2g(1.9摩尔)低聚甲醛搅拌2小时。冷却后，将混合物用100ml二氯甲烷萃取3次，将合并的有机相用水洗涤一次并用饱和盐水洗涤一次，经硫酸镁干燥，随后真空除去有机溶剂。
得到36.6g 90％的5-甲酰基吡啶-2，3-二甲酸丁酯/甲酯(约1∶1)混合物。收率：86％。
1H-NMR(CDCl3)：0.95ppm(m，6H，CH3)，1.45ppm(m，4H，CH2)，1.75ppm(m，4H，CH2)，4.0ppm(s，2H，OCH3)，4.05ppm(s，2H，OCH3)，4.4ppm(m，2H，OCH2)，4.45ppm(m，2H，OCH2)，8.7ppm(s，2H，2xCH)，9.25ppm(s，2H，2xCH)，10.2ppm(s，2H，2xCHO)。
实施例6
5-甲酰基吡啶-2，3-二甲酸丁酯/甲酯(混合物)(一锅法)
在0℃下将20g(0.1摩尔)MPDC-DME与10.8g(0.11摩尔)n-BuONO在30ml DMF中混合。其后在相同温度下分批加入7.7g(0.14摩尔)NaOMe，在相同温度下将混合物搅拌0.5小时，随后在0℃下搅入244g 5％含水HCl中。加入31.6g(1.5摩尔)低聚甲醛，并将混合物在60℃下搅拌2小时。冷却后，将混合物用100ml二氯甲烷萃取3次，将合并的有机相用水洗涤一次并用饱和盐水洗涤一次，经硫酸镁干燥，随后真空除去有机溶剂。
得到16.6g 82％的5-甲酰基吡啶-2，3-二甲酸丁酯/甲酯(约1∶1)混合物。收率：64％。
实施例7
5-羟甲基吡啶-2，3-二甲酸
在0℃下将10g(0.04摩尔)90％5-甲酰基吡啶-2，3-二甲酸丁酯/甲酯混合物加入工业级硼氢化钠(Sigma-Aldrich)在100ml水中的溶液中，并在该温度下搅拌1小时。其后在冷却下用2N HCl将pH值调节至2，将水真空蒸发，并将残余物用100ml甲苯共沸干燥2次。分离的产物仍含有盐，且根据1H-/13C-NMR为30％。收率：85％。
1H-NMR(DMSO-d6)：4.65ppm(s，2H，CH2)，6.6ppm(s，1H，OH)，8.35ppm(s，1H，CH)，8.75ppm(s，1H，CH)。
实施例8
5-氯甲基吡啶-2，3-二甲酸酐(3-氯甲基-呋喃并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮)(Va)
将5g(0.008摩尔)5-羟甲基吡啶-2，3-二甲酸(30％)溶于20ml甲苯中并加热至回流。随后加入9.1g(0.08摩尔)亚硫酰二氯。在3小时以后，在回流下将反应混合物真空蒸发至干，将残余物用40ml甲苯共沸干燥2次，溶于40ml热甲苯中，并真空蒸出甲苯。
以90％(1H-NMR)纯度得到0.8g 5-氯甲基吡啶-2，3-二甲酸酐。收率：48％。
1H-NMR(CDCl3)：4.8ppm(s，2H，CH2)，8.45ppm(s，1H，CH)，9.2ppm(s，1H，CH)。
实施例9
合成咪草啶酸(VIIa)
(a)合成腈(XIa)
将9.6g(48毫摩尔)酐(Va)、40.0g(435毫摩尔)甲苯和6.7g(112毫摩尔)乙酸装入反应器中并加热至69℃。在72-76℃的温度下经25分钟加入7.2g(51毫摩尔)α-氨基-1，2-二甲基丁腈(Va)。将混合物在75℃下再搅拌90分钟。冷却后，将混合物直接用于下一阶段中。
(b)合成2-[(1-氨基甲酰基-1，2-二甲基丙基)氨基甲酰基]-5-氯甲基烟酸(Xa)
在69-80℃下在5分钟内向14.9g(48毫摩尔)腈(XI)(来自阶段(a))中加入6.0g(59毫摩尔)硫酸(98％)。在70-78℃下加入4.1g(228毫摩尔)水，并在69℃下连续搅拌5小时。出现的产物形成甲苯不溶性油。将反应混合物不经后处理就用于下一阶段中。
(c)合成咪草啶酸(VIIa)
在65℃下向15.7g(48毫摩尔)酰胺基化合物(Xa)(来自阶段(b)的反应混合物)中加入94g(2.94摩尔)甲醇，随后加入42g(525毫摩尔)NaOH(在水中50％)。溶液变成悬浮液，再连续搅拌90分钟。
加入80g水，并在50℃和80-8毫巴下除去溶剂。将残余物溶于水中，并用29g硫酸(98％)将碱性溶液酸化。pH值为4时咪草啶酸沉淀。在室温下将悬浮液过滤并用100ml水洗涤。
收率：16.5g(82％纯度，44毫摩尔，92％)
通过将粗产物与水搅拌，将纯度提高至＞95％(HPLC)。
实施例10
合成5-甲氧基甲基吡啶-2，3-二甲酸(XIIa)
在室温下将7.0g(35毫摩尔)5-氯甲基吡啶-2，3-二甲酸酐(Va)溶于165g(5.16摩尔)甲醇中，导致形成单酯。缓慢加入14g(350毫摩尔)NaOH(在水中50％)，由此使温度上升至50℃，甲酸酯开始沉淀。在65℃下再连续搅拌5小时。
然后真空除去溶剂，将固体残余物溶于53g水中并用19g硫酸(98％)酸化至pH＝1.5。在40℃下将水溶液用90g THF萃取3次，并将合并的有机相浓缩至干。
收率：7.4g(32毫摩尔，90％)
Claims (15)
1.一种生产5-甲酰基吡啶-2，3-二甲酸酯(I)的方法：
其中：
Z为氢或卤素；
Z1为氢、卤素、氰基或硝基且
R1、R2独立地为C1-C10烷基，
所述方法包括如下步骤：
(i)使式(II)化合物与亚硝基化剂(III)在碱金属或碱土金属醇盐或碳酸盐存在下于-45℃至40℃的温度下在极性非质子溶剂中反应以得到肟化合物(IV)：
其中各符号如式(I)中定义，
R3-O-N＝O (III)
其中R3为C1-C8烷基，
其中Z、Z1、R1和R2如式(I)中定义，和
(ii)使肟化合物(IV)与脂族C1-C10醛在酸存在下于0-100℃的温度下反应。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(i)和(ii)作为一锅反应进行。
3.根据权利要求1或2的方法，其中R1和R2为CH3和/或C4H9。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中式(I)、(II)和(IV)中的Z和Z1为H。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中步骤(i)中的亚硝基化剂为亚硝酸正丁酯。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中步骤(i)中的碱为NaOCH3或KOCH3。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中步骤(ii)中的脂族醛为低聚甲醛。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中所述酸选自盐酸和硫酸。
9.一种生产5-氯甲基吡啶-2，3-二甲酸酐(V)的方法：
其中：
Z为氢或卤素；
Z1为氢、卤素、氰基或硝基；
所述方法包括如下步骤：
(i)/(ii)根据权利要求1-8中任一项制备式(I)化合物，
(iii)将化合物(I)用配位金属氢化物在稀释剂中于-20℃至60℃的温度下还原并将化合物(I)的酯基团水解以得到羟基化合物(VI)：
其中Z、Z1如式(V)中定义，和
(iv)用磷或硫的氯化物或氯氧化物处理羟基化合物(VI)以形成酐(V)。
10.一种生产式(VII)除草咪唑啉酮类化合物的方法：
其中：
Z、Z1如权利要求1中式(I)中定义；
R4为C1-C4烷基；
R5为C1-C4烷基、C3-C6环烷基或R4和R5与其所连接的原子一起表示任选被甲基取代的C3-C6环烷基，且
R6为氢或阳离子；
所述方法包括如下步骤：
(i)/(ii)/(iii)/(iv)根据权利要求9制备式(V)化合物；
(v-a)使化合物(V)与2-氨基链烷羧酰胺(VIII)反应：
H2N-CR4R5-CONH2 (VIII)
其中R4和R5如式(VII)中定义，
或
(v-b)(v-b1)使化合物(V)与2-氨基链烷腈(IX)反应：
H2N-CR1R2-CN (IX)
其中R1和R2如式(I)中定义，和(v-b2)将腈基团水解以得到酰胺(X)：
其中：
Z、Z1、R4、R5、R6如式(VII)中定义；
(vi)使化合物(X)与CH3OM或MOH/CH3OH(其中M为碱金属阳离子，优选Na或K)反应，随后酸化以形成所述除草咪唑啉酮类(VII)。
11.如权利要求10的生产式(VII)除草咪唑啉酮类化合物的方法，包括如下步骤：
(i)/(ii)/(iii)/(iv)根据权利要求9制备式(V)化合物；
(v-b1)使化合物(V)与2-氨基链烷腈(IX)反应以形成2-氨基甲酰基烟酸(XI)：
H2N-CR1R2-CN (IX)
其中R4和R5如式(VII)中定义；
(vi)使化合物(XI)与选自MOH和MOCH3的碱和(含水)H2O2在甲醇中反应，其中M为碱金属阳离子，任选随后酸化。
12.如权利要求10的生产式(VII)除草咪唑啉酮类化合物的方法，包括如下步骤：
(i)/(ii)/(iii)/(iv)根据权利要求9制备式(V)化合物；
(v-α)使化合物(V)在甲醇中与MOH或MOCH3反应，其中M为碱金属阳离子，随后酸化以形成化合物(XII)：
其中Z、Z1如式(I)中定义，和
(v-β)用脱水剂处理化合物(XII)以形成酐(XIII)：
其中Z、Z1如式(V)中定义，和
(v-γa1)使酐(XIII)与氨基腈(IX)反应以得到腈化合物(XIV)：
H2N-CR4R5-CN (IX)
其中如R4和R5如式(VII)中定义，
其中各符号如式(VII)中定义，
(v-γa2)将化合物(XIV)中的腈基团水解以得到酰胺(XV)：
其中各符号如式(VII)中定义，
或
(v-γb)使酐(XIII)与氨基羧酰胺(VIII)反应以得到酰胺(XV)：
H2N-CR4R5-CONH2 (VIII)
其中R4和R5如式(VII)中定义，
和
(vi-α)使酰胺(XV)缩合以得到所述除草咪唑啉酮类(VII)。
13.式(IV)肟化合物：
其中：
Z为氢或卤素；
Z1为氢、卤素、氰基或硝基且
R1、R2独立地为C1-C10烷基。
14.式(VI)羟甲基化合物：
其中：
Z为氢或卤素；
Z1为氢、卤素、氰基或硝基。
15.根据权利要求13的肟化合物(IV)和/或根据权利要求14的羟甲基化合物(VI)作为除草咪唑啉酮类合成中的中间体的用途。
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Granted publication date: 20141203 Termination date: 20191207 |
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