CN102227408A - 抑制2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯的脱溴化氢化的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了抑制2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯(以下简称为化合物(1))的脱溴化氢化的方法，该方法使化合物(1)与酸共存。化合物(1)作为用于制备对由胰岛素作用不足引起的2型糖尿病显示出优良治疗效果的治疗剂5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐的中间原料是重要的。作为酸，优选碳数1～3的羧酸、或氢溴酸，其配合量相对于1摩尔的化合物(1)，优选为0.01～2摩尔。
Description
技术领域
本发明涉及抑制溴化氢从2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯脱离的反应的方法。
2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯是作为用于制备对由胰岛素作用不足引起的2型糖尿病显示出优良治疗效果的治疗剂5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐的中间原料的重要的化合物。
背景技术
(±)-5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮盐酸盐目前作为糖尿病治疗药Actos(注册商标)在市场上销售。该治疗药具有降低血糖和血中脂质的作用，而且毒性低。特别是由于对胰岛素抵抗性具有改善作用而使血糖降低，因此，可用来治疗以胰岛素抵抗性为特征的II型糖尿病。以往，该盐酸盐采用以下的反应式(A)所示的方法来制备(参见专利文献1)。
[化1]
如上所述，下述式(1)
[化2]
所示的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯(以下也称为式(1)所示的化合物)，作为式(4)所示的5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐的中间原料，是非常重要的化合物。
专利文献1：特公平05-66956号公报
发明内容
发明要解决的课题
当按照上述反应式(A)制备作为对由胰岛素作用不足引起的2型糖尿病显示出优良治疗效果的治疗剂的式(4)所示的5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐时，首先要制备作为中间原料的式(1)所示的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯。
该反应首先在钯碳催化剂的存在下将式(7)所示的4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]硝基苯还原，获得式(8)所示的4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯胺。然后，在氢溴酸水溶液的存在下，将上述式(8)所示的化合物重氮化，进而在铜催化剂的存在下，使其与丙烯酸甲酯反应，由此获得作为中间原料的式(1)所示的化合物。
然后，使式(1)所示的化合物与硫脲反应，制备式(2)所示的化合物，再经由式(3)所示的化合物，制备目标化合物的式(4)所示的5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐。
本发明人等发现，当使经过长期保存的式(1)所示的化合物与硫脲反应而制备式(2)所示的化合物时，该反应的收率往往下降。
本发明人等对该反应收率下降的原因进行了探讨。结果发现，式(1)所示的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯受热不稳定，如果在常温下长期保存，就会缓慢地进行溴化氢的脱离反应，生成下述式(9)所示的烯酮体。
[化3]
由溴化氢的脱离反应生成的上述式(9)所示的烯酮体，完全不参与与硫脲的反应。其结果，被认为是造成式(2)的化合物收率下降的原因。总之，可以认为，只要能够抑制在保存过程中引起的式(1)所示的化合物的脱溴化氢化反应，即便使长期保存后的式(1)所示的化合物与硫脲反应，式(2)所示的化合物的收率也不会下降。
因此，本发明的目的在于，提供能够抑制式(1)所示的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯的脱溴化氢化、长期保存式(1)所示的化合物的方法。
解决课题的手段
本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究。结果发现，酸的存在对于抑制式(1)所示的化合物的脱溴化氢化反应是非常有效的，至此完成了本发明。
因此，本发明是通过使式(1)所示的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯与酸共存来抑制式(1)所示的化合物的脱溴化氢化的方法。
发明效果
根据本发明，通过使式(1)所示的化合物与酸共存，可以抑制式(1)所示的化合物的脱溴化氢化。从而，使式(1)所示化合物的长期保存成为可能。其结果，可以改善式(4)所示的5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐的收率。进而，通过使溶剂共存，可以使式(1)所示的化合物更长期地保存。
进而，即使对于纯度低的式(1)所示的化合物的粗产物的情况，只要其纯度为30％以上就可以认为具有抑制脱溴化氢化的作用。由于式(1)的化合物是精制比较困难的化合物，因此，本发明的工业利用价值非常高。
具体实施方式
本发明是通过使酸与式(1)所示的化合物共存来抑制式(1)所示的化合物的脱溴化氢化的方法。
在本发明中，“脱溴化氢化”是指溴化氢从上述式(1)所示的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯脱离，成为上述式(9)所示的烯酮体。抑制脱溴化氢化是指抑制上述式(9)所示的烯酮体的生成。
首先，说明作为抑制脱溴化氢化的对象化合物的、式(1)所示的化合物。
2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯
本发明中使用的式(1)所示的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯可以采用例如上述专利文献1的方法来制备。
该制备方法中，首先，向式(8)所示的4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯胺的丙酮-甲醇溶液中加入氢溴酸，将其冷却后，加入亚硝酸钠，由此获得重氮盐。接着，向该重氮盐溶液中加入低级丙烯酸酯，例如丙烯酸甲酯，升温，加入氧化亚铜，由此可以获得含有式(1)化合物的反应混合物。然后，蒸馏除去反应混合物中所含的溶剂，用氨水中和后，进行萃取、水洗、干燥、蒸馏除去溶剂，由此可以获得含有式(1)所示化合物的粗产物。
上述反应中，当使重氮盐与丙烯酸甲酯接触时，如果将重氮盐的溶液滴入到丙烯酸甲酯和氧化亚铜的混合液中来使它们接触，可以减少副产物的生成。
本发明的抑制脱溴化氢化的方法，对于纯度为97～100％的高纯度的式(1)化合物是有效的。然而，不限定于此，对于按照上述反应式(A)的方法得到的含有30％以上的式(1)所示化合物的粗产物也是有效的。
当采用上述方法制备式(1)所示的化合物时，如前所述，会产生副产物。为了将式(1)所示的化合物分离精制，通常使用柱色谱法。然而，该分离精制方法的处理量少，而且需要较长时间，因此不适用于工业。为了避免该问题，在工业化生产工序中，往往不对式(1)所示的化合物的粗产物进行精制而直接供用于后续反应。本发明的抑制脱溴化氢化的方法，即使在式(1)所示的化合物为大量含有副产物的粗产物的场合，也能发挥出优良的脱溴化氢化的抑制效果。因此，其工业利用价值极高。
本发明中，式(1)所示的化合物的纯度，如上所述，优选为30％～100％。为了使脱溴化氢化的抑制效果更显著地发挥，该纯度更优选为40％～100％。考虑到式(4)所示的5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐的工业化生产，作为本发明对象的式(1)所示化合物的纯度优选为40％～85％，更优选为45％～80％。
予以说明，本发明中，式(1)所示化合物的纯度以使用高效液相色谱(HPLC)测定的峰面积％的值来表示。
按照上述专利文献1的记载，制备式(1)所示的化合物时生成的主要副产物为下述式(10)所示的4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]溴苯。
[化2]
本发明中，为了抑制式(1)所示化合物的脱溴化氢化，使至少1种酸共存。
酸
作为本发明中共存的酸，可以不受任何限制地使用试剂级或者工业原料级的酸。作为这些酸，有无机酸、有机酸、杂多酸等。具体地可例示出盐酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、氢溴酸等无机酸；甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、硬脂酸、苯甲酸等羧酸等。其中，考虑到操作的容易性，优选甲酸、乙酸、丙酸等碳数1～3的羧酸、盐酸、硝酸、硫酸、或氢溴酸。进而，其中，考虑到抑制式(1)所示化合物的脱溴化氢化反应的作用的显著性、保存后的酸去除的容易性、以及与下文详述的溶剂的相溶性等，特别优选甲酸、乙酸、丙酸、氢溴酸。
这些酸可以单独使用，也可以根据需要混合使用。另外，本发明中使用的酸，可以直接使用作为试剂或者工业原料获得的产品。酸也可以根据需要使用通过蒸馏等操作进行精制的酸。
作为酸的使用量，没有特殊限制，考虑到脱溴化氢化的抑制效果、与相对于使用量的抑制效果的平衡等，相对于式(1)所示的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯1摩尔，优选为0.01～2摩尔，更优选为0.05～1摩尔，进一步优选为0.05～0.5摩尔。总之，酸的使用量，相对于式(1)所示的化合物，为1～200摩尔％，更优选为5～100摩尔％，进一步优选为5～50摩尔％。
共存的方法、混合方法
本发明中，通过使式(1)所示的化合物与酸共存，可以抑制式(1)所示的化合物的脱溴化氢化。为了使式(1)所示的化合物与酸共存，只要使式(1)所示的化合物与酸形成混合物即可。
作为使式(1)所示的化合物与酸共存的方法，可以不受任何限制地采用通常的混合方法。例如，优选使用搅拌装置等将混合物搅拌至均匀。混合物变为均匀后，不必再搅拌。当将两者混合时，可以向容器内同时导入两者来进行混合。或者，也可以依次将两者中的任一个导入该容器中进行混合。
作为将式(1)所示的化合物与酸混合时的混合温度，通常优选为50℃以下，更优选为40℃以下。当混合温度超过50℃时，式(1)所示的化合物有可能会分解。混合温度的下限只要是混合物不会固化的温度，就没有特殊限制。优选根据所使用的酸等，确定适宜混合温度的下限。一般来说，当以工业规模生产时，混合温度的下限为-5℃。
其他成分
本发明中，可以使式(1)所示的化合物只与酸共存。或者，也可以使反应得到的式(1)所示化合物那样的含有副产物的粗产物只与酸共存。然而，考虑到合成工序和保存时的操作性、式(1)所示的化合物的分解性、对式(1)所示化合物的脱溴化氢化的抑制效果等，优选在式(1)所示化合物与酸的混合物中还共存有作为其他成分的溶剂。
当式(1)所示的化合物与酸的混合物中还共存有溶剂时，作为共存的溶剂，可以不受任何限制地使用试剂级或工业原料用的溶剂。这些溶剂只要是能将式(1)所示的化合物溶解、且不与上述的酸发生反应的溶剂，就可以不受任何限制地采用。作为可共存的溶剂，可举出脂族化合物类、芳族化合物类、酯化合物类、酮化合物类、醇化合物类、醚化合物类、卤代烃化合物类、腈化合物类等。
若具体地例示这些溶剂，可举出戊烷、异戊烷、环戊烷、环戊烯、己烷、异己烷、环己烷、环己烯、庚烷、异辛烷等碳数5～8的脂族化合物；甲苯、二甲苯等碳数7～9的芳族化合物；甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸亚乙酯、乙酸丙酯、乙酸亚丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯等碳数2～10的酯化合物；丙酮、丁酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、环戊酮、环己酮、二异丙基酮、4，4-二甲氧基-2-丁酮、二异丁基酮等碳数3～9的酮化合物；甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇等碳数1～4的醇化合物；乙醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、二叔丁基醚等碳数4～10的醚化合物；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷等碳数1～2的卤代烃化合物；乙腈、丙腈、苄腈等腈化合物等。
这些溶剂中，考虑到操作的容易性、以及式(1)所示化合物的脱溴化氢化的抑制效果，优选碳数2～10的酯化合物、或者碳数3～9的酮化合物。其中，特别地，通过使用该酯化合物，可以进一步提高抑制脱溴化氢化的效果。这些酯化合物中，特别优选乙酸乙酯。
另外，当使式(1)所示的化合物与卤代烃化合物共存时，有时会促进式(1)所示的化合物的脱溴化氢化。在该体系中，如果进一步使酸共存，则具有进一步抑制脱溴化氢化的效果。因此，当使用卤代烃化合物、特别是碳数1～2的卤代烃化合物时，与酸共存的效果变得更显著。
予以说明，当使上述溶剂共存时，可以使单独的溶剂与式(1)所示的化合物和酸共存，也可以使2种以上的混合溶剂共存。上述溶剂可以直接使用作为试剂或者工业原料获得的溶剂，也可以使用通过蒸馏等操作进行精制的溶剂。
当使用上述溶剂时，作为所使用的溶剂量，没有特殊限制，优选为能够使式(1)所示的化合物完全溶解的溶剂量。在获得充分的脱溴化氢化的抑制效果的同时，考虑到贮存和输送的情况、以及在后续工序的反应中使用的情况，溶剂的使用量，相对于式(1)所示的化合物100质量份，优选为0.1～200质量份，更优选为3～100质量份。
当在式(1)所示的化合物与酸的混合物中还共存上述溶剂时，作为该共存的方法，没有特殊限制，可以采用通常的混合方法使上述溶剂共存。在各种共存的方法中，与使上述式(1)所示的化合物与酸共存的方法同样，例如，优选使用搅拌装置等将式(1)所示的化合物和酸的混合物与溶剂混合直到溶解均匀。
混合时，将式(1)所示的化合物、酸和溶剂这3种成分导入到容器内的顺序没有特殊限制。具体地，可以将3种成分全部同时导入到容器内进行混合。或者，也可以将3种成分按任意顺序，依次导入到该容器内进行混合。另外，也可以预先将任意2种成分混合，接着再与其余成分混合。
具体地，可举出首先向该容器中导入式(1)所示的化合物，接着导入在溶剂中稀释的酸来进行混合的方法。另外，可举出向该容器中导入式(1)所示的化合物、酸和溶剂，接着，导入酸或在溶剂中稀释的酸，然后将它们混合的方法。考虑到工业规模生产的情况，优选向混合式(1)所示的化合物、酸和溶剂而成的混合物中，混合入酸(根据需要用溶剂稀释的酸)的方法。
如上所述，为了使式(1)所示的化合物与酸和溶剂共存，将该3种成分混合。作为混合时的温度，优选为50℃以下，更优选为40℃以下。该温度与上述的、将式(1)所示的化合物与酸混合时的情况相同。当混合温度超过50℃时，式(1)所示的化合物有可能分解。作为混合温度的下限，只要是不使混合物固化的温度，就没有特殊限制。混合温度的下限可根据所使用的酸、溶剂等适宜确定。考虑到工业化生产规模时，混合温度的下限为-5℃。
通过按照上述方法使式(1)所示的化合物与酸共存(形成混合物)，可以抑制式(1)所示化合物的脱溴化氢化。其结果，也可以长期保存式(1)所示的化合物。
下面，对于使式(1)所示的化合物与酸共存，抑制该化合物的脱溴化氢化，从而达到长期保存的方法进行说明。
保存方法
在本发明中，保存是指在合成式(1)所示的化合物后，以用于后续工序为目的，将其预先放置较长时间。因此，本发明的放置不包括在合成后立即采用萃取之类的操作对合成所得的式(1)所示的化合物进行处理的情况、或者是在较短的时间内用于后续工序的反应的情况。即，在本发明中，放置是指在3～180天内保存的情况。
虽然根据放置条件而有所不同，但是认为，式(1)所示的化合物通常在放置时会缓慢地发生脱溴化氢化。因此，即便是短时间的放置，当预先使酸和根据需要的溶剂与式(1)所示的化合物共存时，也能发挥出该抑制效果。然而，当放置时间短时，式(1)所示的化合物的脱溴化氢化的量本身就少，因此，其抑制效果难以察觉。然而，当放置72小时以上(3天以上)时，脱溴化氢化的量与放置时间成正比地增多，因此，可以显著地识别脱溴化氢的抑制效果。予以说明，保存天数的上限没有特殊限制，通常为180天。
作为保存方法，优选将式(1)所示的化合物、酸以及根据需要共存的溶剂的混合物放入密闭容器中，使氮气等惰性气体充满密闭容器内，在阴暗处保存。
当保存时的温度过高时，得不到充分的抑制脱溴化氢化的效果，引起式(1)的化合物的脱溴化氢化。因此，通常情况下，保存温度优选为30℃以下，更优选为10℃以下。保存时的温度下限没有特殊限制，可根据所使用的酸的种类和量来适宜确定。当考虑到工业规模的生产时，保存时的温度下限为-30℃。
这样保存的混合物可以在后续工序中直接使用。然而，在后续工序中，这些酸和溶剂的存在会发生不利情况时，也可以通过中和、浓缩等操作，预先除去酸和溶剂后再使用。
实施例
下面举出实施例，详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的任何限制。
制备例
(2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯的制备方法)
将4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯胺1210g(5mol)加入到50L反应釜中，加入甲醇4.5L、丙酮11.5L，冰冷。接着，一边搅拌含有上述4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯胺的溶液，一边添加47质量％的氢溴酸2.67kg(溴化氢15.5mol)，冷却至2℃。进而，一边将溶液的温度保持在不超过5℃，一边在搅拌下向加入了上述氢溴酸的溶液中滴加在680mL水中溶解有亚硝酸钠400g(5.7mol)的水溶液。滴加后，在4℃下搅拌20分钟，合成出重氮盐。
接着，向含有上述重氮盐的溶液中，添加丙烯酸甲酯7.75kg(90mol)，升温至38℃。一边搅拌添加了丙烯酸甲酯的溶液，一边一点一点地加入氧化亚铜(I)。氧化亚铜(I)的总添加量为45.5kg(0.31mol)。然后，在38℃下搅拌3小时。蒸馏除去溶剂，向得到的残余物中加入乙酸乙酯20L、28％氨水10L。分离出有机层。将有机层水洗，接着将有机层干燥，然后蒸馏除去溶剂，得到式(1)所示的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯的粗产物1.72kg(收率87.7％)。
通过HPLC确认其纯度。纯度为56.8％，4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]溴苯的含量为19.8％。予以说明，2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯的纯度、以及4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]溴苯的含量，为用HPLC测得的峰面积％的值。
将得到的式(1)所示的化合物的粗产物1900g用硅胶柱色谱法精制。结果，获得纯度为98.5％的式(1)所示的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯202g。4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]溴苯的含率为0.52％。予以说明，2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯的纯度、以及4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]溴苯的含量，为用HPLC测得的峰面积％的值。
实施例1
将上述制备例中制备的式(1)所示的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯的粗产物17.6g(纯度56.8％、式(1)所示的化合物10.0g、25.0mmol)立即加入到100mL的茄形瓶中。接着，在30℃下加入乙酸0.150g(2.50mmol、相对于式(1)所示的化合物1摩尔，乙酸为0.1摩尔)，搅拌而使其均匀混合。将其放入遮光密闭容器中，在容器内部封入氮气，在5℃下保存。
3天后，将上述保存的混合物用HPLC进行分析。求出以式(1)所示化合物的峰面积为基准的、式(9)所示的烯酮体的峰面积％，将该烯酮体的峰面积％作为烯酮体的含率。
脱溴化氢化率的定义是，上述式(9)所示的烯酮体的保存后的峰面积％相对于该烯酮体的峰面积％的初始值(保存开始时)增加的百分比％。
保存3天时的脱溴化氢化率为0.10％。
进行同样的操作，在5℃下保存30天时的脱溴化氢化率为1.8％。这些结果示于表1。
比较例1
将上述制备例中制备的式(1)所示的化合物的粗产物17.6g(纯度56.8％、式(1)所示的化合物10.0g、25.0mmol)在制备后立即放入遮光密闭容器中，封入氮气，在5℃下保存。3天后，用HPLC测得脱溴化氢化率为0.80％。另外，进行同样的操作、并在5℃下保存30天时的脱溴化氢化率为7.6％。这些结果示于表1。
[表1]
*1：相对于2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯的摩尔％
实施例2
向100mL茄形瓶中加入上述制备例中制备的式(1)所示的化合物17.6g(纯度56.8％、式(1)所示的化合物10.0g、25.0mmol)。接着，在30℃下添加乙酸乙酯2.50g(相对于式(1)所示的化合物100质量份，丙酮为25质量份)以及乙酸0.150g(2.5mmol、相对于式(1)所示的化合物，乙酸为0.1摩尔当量)。搅拌至均匀后，放入到遮光密闭容器中，封入氮气，在5℃下保存。3天后，用HPLC测得脱溴化氢化率为0.00％。另外，进行同样的操作、在5℃下保存30天的样品的脱溴化氢化率为0.7％。
实施例3～14、以及比较例2～8
使用表2所示的酸和溶剂，进行与实施例2同样的操作，测定脱溴化氢化率。其结果示于表2中。予以说明，盐酸、氢溴酸、硫酸均使用10质量％的水溶液。使用量以氯化氢、硫酸(H2SO4)、氢溴酸的摩尔％来表示。
比较例2～8表示仅有溶剂共存而没有酸共存的情况。进行与实施例2同样的操作。结果示于表2。
[表2]
*1：相对于2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯的摩尔％
*2：相对于2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯100质量份的质量份
实施例15～18
使用乙酸乙酯作为溶剂，使用表3所示的使用量的乙酸，除此之外，进行与实施例2同样的操作，测定脱溴化氢化率(测定在5℃下保存30天后的脱溴化氢化率)。其结果示于表3。
[表3]
*1：相对于2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯的摩尔％
*2：相对于2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯100质量份的质量份
实施例19
除了使用上述制备例中制备的纯度98.5％的式(1)所示的化合物以外，进行与实施例1同样的操作。结果示于表4。
比较例9
在比较例1中，使用上述制备例中制备的纯度98.5％的式(1)所示的化合物，除此以外，进行与比较例1同样的操作。结果示于表4。
[表4]
*1：相对于2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯的摩尔％
相对于(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯的摩尔％
实施例20～25、以及比较例10～13
使用表5所示的酸和溶剂，进行与实施例19同样的操作，测定脱溴化氢化率。在5℃下保存30天后的脱溴化氢化率示于表5。
比较例10～13表示只添加溶剂、进行与实施例19同样的操作的情况。结果示于表5。
[表5]
*1：相对于2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯的摩尔％
*2：相对于2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯100质量份的质量份
实施例26～35、以及比较例14～16
使用表6所示的酸和溶剂，进行与实施例2同样的操作，测定脱溴化氢化率。其结果示于表6。予以说明，盐酸、氢溴酸、硫酸均使用10质量％的水溶液。使用量以氯化氢、硫酸(H2SO4)、氢溴酸的摩尔％表示。
比较例14～16只使用(添加)溶剂，进行与实施例2同样的操作。结果示于表6。
[表6]
*1：相对于2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯的摩尔％
*2：相对于2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯100质量份的质量份
实施例36、以及比较例17
使用表7所示的酸和溶剂，进行与实施例19同样的操作，测定脱溴化氢化率(测定在5℃下保存30天后的脱溴化氢化率)。其结果示于表7。予以说明，作为氢溴酸，使用10质量％的水溶液。使用量以溴化氢的摩尔％表示。
比较例17只使用(添加)溶剂，进行与实施例19同样的操作。结果示于表7。
[表7]
Claims (7)
1.抑制2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯的脱溴化氢化的方法，该方法是通过使下述式(1)所示的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯与酸共存来进行的，
2.权利要求1所述的抑制脱溴化氢化的方法，其中，相对于1摩尔的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，使0.01～2摩尔的酸共存。
3.权利要求1所述的抑制脱溴化氢化的方法，其中，酸为碳数1～3的羧酸。
4.权利要求1所述的抑制脱溴化氢化的方法，其中，酸为氢溴酸。
5.权利要求1所述的抑制脱溴化氢化的方法，其中，2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯的纯度为30～100％。
6.权利要求1所述的抑制脱溴化氢化的方法，其中，抑制2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯的脱溴化氢化的期间为3～180天。
7.权利要求1所述的抑制脱溴化氢化的方法，其中，使2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯与酸共存的温度为-30～30℃。
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