CN102223881A - 快速溶解口服片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种快速溶解口服片剂及其制备方法，且包括如下步骤：压紧活性成分、药学上可接受添加剂、以及超临界液体-可溶性物质的混合物来生产片剂；以及使片剂接触超临界流体来萃取超临界液体-可溶性物质从而在片剂中形成微小孔。

Description

快速溶解口服片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及快速溶解的口服片剂及其制备方法，以及更特别地，涉及通过超临界流体萃取过程制备的多孔快速溶解口服片剂及其制备方法。

背景技术

通常，片剂或胶囊应该用200-250mL水送服，但是这些服药方法对一些病人来说可能造成不舒服或者无法服用。特别是，对于老人，婴儿，儿童，吞咽困难的人群，需要限制水摄取量的病人，以及由于身体和精神原因，如痴呆，帕金森病等引起的很难自理的病人，片剂用常规的方法很难施用给这些人群。这种情况下，优选的，应该给他们施用在口中易于被唾液溶解或在液相中易于转化的快速溶解片剂（下文中，称为“快速溶解片剂”）。另外，快速溶解片剂可以很快溶解从而有利于快速吸收生理活性物质，或提高通过口服及食道吸收生理活性物质的生物利用率。

快速溶解片剂是一种制剂，其可以在口腔中被唾液快速溶解来释放生理活性物质，或释放包含生理活性物质的颗粒，并且其一般在5分钟内溶解。在R.P. Scherer公司首次通过冷冻干燥生产的以Zydis为商标名的技术发明之后，称为快速-溶解的技术开始受到关注，并且Zydis技术投入（1996年）到产品应用使得该技术的发展已经变得越来越快。快速溶解片剂在功能上应当具有如下特征：i）片剂应当在口腔中快速溶解；ii）口腔中不应留有不溶于水的残渣；以及iii）其应当具有适当的机械强度来减少在处理和分配过程中的损失。

迄今为止发明的生产快速溶解片剂的方法可以被归类为塑型过程，冷冻干燥法，升华过程，分解介质-添加法，糖重结晶方法等等，并且可以使用上述这些方法中的仅一种或几种方法的联合。

US 5,631,023以及US 5,976,577公开了快速溶解片剂，其是由包含药物的溶液经过冷冻干燥制成的，且制剂包含了法莫替丁RPD（法莫替丁, Merck), 枢复宁Zydis (昂丹司琼, Glaxo Wellcome),克敏能RediTabs (氯雷他定)等等。上述的产品具有在口腔中2-3秒内快速溶解的优点，但是其也具有在生产时生产量低的缺点，因为其在将药物注入预塑容器之后必须要在特定的温度条件下进冷冻干燥，并且由于上述制剂必须用特殊的材料包装从而使得生产费用高而导致了其经济效益低。另外，还存在无法测量其硬度和脆碎度的不足，因为所述发明过于集中于使其能够在口中快速溶解的基础功能上。

日本的Yamanouchi发明了WOWTAB技术，替代了具有上述的各种缺点的冷冻干燥法，WO99/47126是一篇涉及上述技术的专利文献，其公开了生产不含残留有机溶剂的快速溶解片剂的方法，在将作为与活性成分粘合剂的含水聚合物压片之后，在高度湿润条件下使其润湿，然后干燥。另外，WO93/12769公开了一种方法，其包括：填充悬液如活性组分、琼脂、糖等来塑型；并且在30℃和760mmHg下移除水分。但是，这些方法同样具有低生产量以及产物中很难获得具有稳定质量产品的缺点。

另外，US 6,024,981和6,221,392(Orasolv, Durasolv technique, Cima Labs)公开了通过混合能够直接与活性成分成片的赋形剂的快速溶解口服片剂的方法。该方法具有机械强度是补偿性的优点，但仅应用于具有小数量的疗效组分片剂，因为过量的糖可以直接成片或使用强溶解性试剂。另外，该方法具有当使用高容量药物时不适用，或如果可以应用时片剂形成反常大小的缺点。

作为另一种生产快速溶解口服片剂的方法，Cima Labs发明了Orasolv技术（US 5,178,878 和US 6,024,981)。通过使用Orasolve技术制备的一种代表性的产物为Zimig Rapimelt(佐米曲普坦，Astrazeneca)。上述的产物是包含发泡性材料的片剂，但该片剂不具有口服可溶解性，并且摄入这种药物的病人血管顺应度(compliance)并不高，其归咎于在口腔中产生的发泡性气体。

与此同时，超临界流体是一种在上述的温度和压力下的非压缩性流体，并且具有并不是常规的有机溶剂的性质的极好的物理性质，其具有例如相似液体的密度，相似气体的粘度和高扩散系数，以及很低的表面张力等等。此外，所述超临界流体能够连续改变密度，从类似于理想气体的稀释相改变为类似于液体密度的高密度状态，从而能够控制平衡状态（溶解度）、输运性质（粘度，扩散系数，导热系数）、分子成簇的状态等等。目前，在该领域已经积极地进行了很多研究，例如通过使用上述超临界流体的独特的性质进行特定材料的选择性萃取，以及通过萃取材料的材料分析等等。

发明内容

技术问题

因此，发明人进行研究来发明快速溶解口服片剂，所述快速溶解口服片剂能否节约的生产，并同样易于在口腔中溶解或分解，而同时也具有充分的机械强度。因此，发明人通过研发多孔快速溶解片剂完成了本发明，并且具有上述的优点，其通过使用超临界流体作为溶剂的分离材料的技术的超临界流体萃取技术过程来完成的。

因此，本发明的一个目的是提供通过使用超临界流体萃取过程制备的快速溶解口服片剂，其具有极好的机械强度、快速溶解特性，并且经济可行。

另外，本发明的另一目的是提供通过使用超临界流体萃取技术来制备的快速溶解口服片剂的方法，其中快速溶解口服片剂具有极好的机械强度、快速溶解特性，并且经济可行。

技术方案

为了达到本发明的目的，本发明的一个方面提供了快速溶解口服片剂，其通过包括如下步骤的方法制备：

通过压片包含活性组分、药学上可接受添加剂以及超临界流体-可溶性物质的混合物来制备片剂；以及

通过将片剂和超临界流体接触来萃取超临界流体-可溶性物质来在片剂中产生微小孔。

本发明提供的快速溶解口服片剂是通过将活性成分、药学上可接受添加剂以及超临界流体-可溶解物质的混合物压片后，使其与超临界流体接触来萃取超临界流体-可溶性物质，从而制备得到的。此外，快速溶解口服片剂具有多孔是通过萃取而去除超临界流体-可溶性物质而形成的。由形成多孔性孔的过程制备的快速溶解口服片剂从而具有由于多孔性孔而在口腔中快速溶解的特性。

韩国专利公开号为2003-0076051的文献公开了通过混合升华材料来产生孔的方法，以及在纯化过程中通过与溶剂接触作为产生多孔的方法来产生孔的方法。然而，所述混合升华材料的方法需要提供几十小时的加热来移除升华材料，因此其是一种消耗能量的过程，因此其可以影响药物的稳定性所以加热的温度和速度会受到限制。此外，通过接触溶剂形成孔的方法具有片剂的大小会变得较大的缺点，其归咎于添加剂的膨胀，并且多数溶剂是有机溶剂因此对环境有害。

相比之下，对于通过本发明的超临界流体萃取过程来形成多孔，所述超临界流体的扩散速率快并且超临界流体的表面张力低，因此其能够有效地渗透在粉末之间的微小孔中，并且在溶解超临界流体-可溶性物质之后可以快速的逸出。因此，根据本发明的通过使用超临界流体萃取过程制备的快速溶解口服片剂具有较高的初始投资，但是可以用于批量生产。此外，生产中提取的超临界流体-可溶性物质可以重复使用，并且可以缩短生产的时间，因此其是经济的。另外，片剂在根据本发明的生产快速溶解口服片剂过程中的萃取过程之后的变形很少，因此其是优选的，并且对于环境无害的材料可以用作超临界流体，因此其具有生态友好的优势。此外，所述快速溶解口服片剂可以是节约能量的片剂，因为无需使用过量的加热。

通过压片基于1重量份数的活性成分，可能包括0.1~1000重量份数的药学上可接受添加剂以及0.01~100重量份数的超临界流体-可溶性物质的混合物来生产片剂。上述的重量可能根据活性成分的类型进行合适的调整。所述药学上可接受添加剂包括但不限于赋形剂，粘合剂，润滑剂等等。

所述赋形剂可使用D-甘露醇、山梨醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、葡萄糖、麦芽糖糊精、海藻糖、右旋糖、蔗糖、果糖、麦芽糖、麦芽糖醇、甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、低取代氧化纤维素、羧甲基纤维素、或羧甲基纤维素碱金属盐、卡拉胶、半乳甘露聚糖、黄芪胶（tragacantha）、果胶、壳聚糖、或几丁质衍生物、阿拉伯胶、黄原胶、藻酸盐或海藻酸碱金属、聚甲基丙烯酸酯或其盐类、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、聚据环氧丙烷或其聚合物等等。所述粘合剂可使用聚乙烯吡咯烷酮、低取代羧丙基纤维素、羧丙基纤维素等等，以及润滑剂可使用硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、二氧化硅或滑石粉等等，但本领域技术人员可以适当地选择药剂学领域任一已知的添加剂。

所述超临界流体-可溶性物质可能使用但不限于脂肪酸、脂肪酸酯、挥发性或非挥发性醇或其衍生物、有机酸、低沸点固体或半固体烃类、芳烃醛（aromatic hydrocarbon aldehyde）或它们的组合。例如，薄荷脑、樟脑、麝香草酚、苯甲酸、桉树脑、水杨酸、甲基水杨酸、萘或其衍生物、鲸蜡醇、硬脂酸盐、stearate alcohol、聚乙二醇、香草醛或它们的组合可以被应用。

在用超临界流体形成微小孔的步骤中接触压制的片剂时可以进一步与超临界流体共同使用助溶剂。当使用助溶剂和超临界流体协同使用来萃取超临界流体可溶性物质时，可以提高超临界流体可溶性物质的超临界相的溶解度，或者在低温度下进行萃取从而在药物的化学稳定性方面更优选。所述助溶剂可能包括例如乙醇、甲醇、乙醚、氯仿、丙酮、dimethylchloride、水或它们的组合。

为了形成微小孔，所述超临界流体可能包括超临界二氧化碳、超临界一氧化氮、超临界乙炔、超临界三氟甲烷、超临界丙烷、超临界乙烯、超临界含氯氟烃（supercritical chloro fluorocarbon）或超临界氙等等。接触压制的片剂与超临界流体来萃取超临界流体-可溶性物质的反应可以在10~90℃和30~400bar的条件下进行。

可以应用于根据本发明的快速溶解口服片剂的活性组分可能包括快速溶解口服片剂需要的任一药物，例如可能包括解热镇痛剂、抗溃疡剂、胃肠管运动调节剂、抗菌剂、抗炎剂、驱虫剂、抗病毒剂、抗焦虑药、抗抑郁剂、抗癫痫药、抗精神病药、吗啡衍生物、局部麻醉剂、抗真菌剂、抗凝剂、抗痉挛剂、勃起功能障碍治疗剂、抗组胺剂、解充血剂、止泻剂、利尿剂及它们的组合等等。

例如，所述解热镇痛剂和抗炎剂包括对乙酰氨基酚、布洛芬、右布洛芬（dexiprophen）、阿司匹林、曲马朵、吲哚美辛、扶他林双氯芬酸、酮基布洛芬、赛来昔塞来考昔或其药学上可接受盐类类等等；所述抗溃疡剂和胃肠管运动调节剂包括西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、罗莎替丁、奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、莫沙必利、胃复安、多潘立酮或其药学上可接受盐类等等；所述抗菌剂和抗炎剂包括beta-内酰胺类抗生素、四环素、氯霉素、硫胺类药剂、氨基糖甙类抗生素、妥布霉素等等；所述勃起功能障碍治疗剂包括西地那非、伐地那非、优地那非（udenafil）等等；所述抗焦虑药镇静剂包括安非他酮、氟西汀或文拉法辛等等；所述抗痉挛剂包括卡马西平、拉莫三嗪或苯妥英等等；所述抗精神病药类包括奥氮平、阿立哌唑、利培酮、氟哌啶醇或氯丙嗪等等。另外，所述抗病毒剂包括阿昔洛韦、泛昔洛韦或伐昔洛韦等等；所述止泻药包括洛哌丁胺等等；所述抗组胺剂包括苯胺、氯雷他定、西替利嗪、做西替利嗪左西替利嗪或非索非那定等等。

根据本发明的快速溶解口服片剂在口中能够在40秒之内溶解，因此其快速溶解特性是极好的。另外，根据本发明的快速溶解口服片剂还可以制成硬度大于7kp，因此其能够在运输和包装过程中充分地抵御振动，而且用手从PTP包装中取出片剂放入口腔中没有观察到损伤。

另外，本发明的另一方面提供了根据本发明的快速溶解口服片剂的制备方法，该方法包括：

通过压片包含活性组分、药学上可接受添加剂以及超临界流体-可溶性物质的混合物来制备片剂；以及

通过将片剂和超临界流体接触来萃取超临界流体-可溶性物质来在片剂中产生微小孔。

发明效果

如上文所述的，按照本发明的方法制备的快速溶解口服片剂具有充分的硬度，还由于通过使用超临界流体萃取过程来在片剂上形成多孔具有快速溶解的特性，并且归因于使用超临界流体萃取过程而可以批量生产。此外，生产过程中提取的超临界流体-可溶性物质可以重复利用，因此其是经济的，并且由于使用对环境无害的材料作为超临界流体，因此其具有生态友好的优势。

附图说明

图1显示了在使用充满水的毛细管的水吸附动力测量装置上测量片剂的安放情况，其中测量装置一般用于测量实验实施例1的片剂的吸水能力。

具体实施方式

下文中，本发明将通过下面的实施例进行更详细的描述。但是，实施例仅用来理解本发明，但本发明的范围某种意义上来讲不受其限制。

比较实施例1

片剂总重为100mg以及硬度为7kp的一般片剂通过使用90mgD-甘露醇作为糖醇、2.5mg PVR k-30作为粘合剂、5mg 鲸蜡醇作为超临界流体-可溶性物质以及2.5mg SiO₂作为润滑剂制成。

实施例1

片剂总重为100mg以及硬度为7kp的一般片剂通过使用90mgD-甘露醇作为糖醇、2.5mg PVR k-30作为粘合剂、5mg 鲸蜡醇作为超临界流体-可溶性物质以及2.5mg SiO₂作为润滑剂制成。并且随后，作为超临界流体-可溶性物质的鲸蜡醇通过将片剂与超临界流体在40℃温度和80bar压力下接触30分钟纯化和萃取来产生具有微小孔的快速溶解片剂。

实施例2

片剂总重为100mg以及硬度为7kp的一般片剂通过使用90mgD-甘露醇作为糖醇、2.5mg PVR k-30作为粘合剂、5mg 鲸蜡醇作为超临界流体-可溶性物质以及2.5mg SiO₂作为润滑剂制成。并且随后，作为超临界流体-可溶性物质的鲸蜡醇通过将片剂与超临界流体在40℃温度和80bar压力下接触30分钟纯化和萃取来产生具有微小孔的快速溶解片剂。所述超临界流体-可溶性物质的提取率为50.4%。

实施例3

使用实施例2相同的方法来生产快速溶解片剂，除了上述实施例2中的一般片剂与超临界流体在40℃温度和80bar压力下接触90分钟。所述超临界流体-可溶性物质的提取率为101.0%。

实施例4

使用实施例2相同的方法来生产快速溶解片剂，除了上述实施例2中的一般片剂与超临界流体在40℃温度和120bar压力下接触30分钟。所述超临界流体-可溶性物质的提取率为97.8%。

实施例5

使用实施例2相同的方法来生产快速溶解片剂，除了上述实施例2中的一般片剂与超临界流体在40℃温度和160bar压力下接触30分钟。所述超临界流体-可溶性物质的提取率为100.0%，但是可以确定片剂的表面的部分以及可溶性物质破损丢失。

比较实施例2

一般片剂通过同质混合325mg醋氨酚作为活性成分、52mgD-甘露醇作为糖醇、5mg PVR k-30作为粘合剂、1.5mg SiO₂作为润滑剂、5mg硬脂酰醇富马酸钠（sodium stearyl fumarate）以每片来生产，并且随后压片混合粉末形成每片总重为20mg和硬度为9kp的片剂。

比较实施例3

使用与上述比较实施例2相同的方法来制备一般片剂，除了甲基纤维素替代D-甘露醇作为糖醇。

实施例6

一般片剂通过同质混合325mg醋氨酚作为活性成分、52mg D-甘露醇作为糖醇，5mg PVR k-30作为粘合剂、1.5mg SiO₂作为润滑剂、5mg硬脂酰醇富马酸钠以每片来生产，并且随后压片混合粉末形成每片总重为420mg和硬度为9kp的片剂。

并且随后，作为超临界流体-可溶性物质的鲸蜡醇通过将片剂与超临界流体在40℃温度和80bar压力下接触90分钟纯化和萃取来产生具有微小孔的快速溶解片剂。

实施例7

一般片剂使用上述实施例6相同的方法来制备，除了甲基纤维素替代D-甘露醇作为糖醇。

实验实施例1：水吸收能力检测

在萃取上述比较实施例1中生产的超临界流体-可溶性物质之前的一般片剂以及实施例2至5生产的萃取超临界流体-可溶性物质之后的快速溶解片剂，其上述两种片剂的每单位时间的水吸收能力通过使用如图1所示的利用填充水的毛细管的水吸收能力测量仪器来进行测量。每单位时间填充毛细管的水的流动数量用mL/秒的单位来计量根据放置在玻璃纤维上的片剂的水吸收能力。

上述实验结果在下表1中所示。

表1

	比较实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
						水吸收能力（mL/秒）	0.002	0.0032	0.0054	0.0047	0.0050
溶解时间	60秒	55秒	10秒	30秒	25秒

如上述表1所示，可以知道根据本发明的快速溶解片剂的水吸收能力与使用超临界流体萃取超临界流体-可溶性物质之前的片剂相比提高了大约2-3倍。

实验实施例2：溶解检测

对于在萃取上述比较实施例2和3中生产的超临界流体-可溶性物质之前的一般片剂，以及实施例6和7生产的萃取过超临界流体-可溶性物质之后的快速溶解片剂，测量在填充有一定量的水的测试管中用于完全溶解的时间。

表2

	比较实施例2	实施例6	比较实施例3	实施例7
					硬度（kp）	9	9	9	9
容量%	99.7	99.12	99.8	99.06
					提取率%	-	100.26	-	100.53
溶解时间（秒）	75	32	70	30

如上述表2所示，可以知道根据本发明的快速溶解片剂的特征在于溶解时间在约30秒之内，即使其包含高剂量的药物，并且超临界流体-可溶性物质的溶解时间与使用超临界流体萃取超临界流体-可溶性物质之前的片剂相比有了显著的减少。

Claims (8)

1. 一种快速溶解口服片剂，其通过包括如下步骤的方法制备：

通过将包含活性成分、药学上可接受的添加剂以及超临界流体-可溶性物质的混合物压片来制备片剂；以及

通过将片剂与超临界流体接触来萃取超临界流体-可溶性物质在片剂中形成微小孔。

2. 如权利要求1所述的快速溶解口服片剂，其特征在于，所述超临界流体-可溶性物质为脂肪酸、脂肪酸酯、挥发性或不挥发性乙醇或其衍生物、有机酸、低沸点固体或半固体烃类、芳烃醛或它们的组合。

3. 如权利要求1所述的快速溶解口服片剂，其特征在于，所述其中超临界流体-可溶性物质为薄荷脑、樟脑、麝香草酚、苯甲酸、桉叶脑桉树脑、水杨酸、甲基水杨酸、萘或其衍生物、鲸蜡醇、硬酯酸盐、stearate alcohol、聚乙二醇、香草醛或其组合。

4. 如权利要求1所述的快速溶解口服片剂，其特征在于，所述形成微小孔的步骤进一步使用了共溶剂与超临界流体一起使用。

5. 如权利要求1的快速溶解口服片剂，其特征在于，所述共溶剂为乙醇、甲醇、乙醚、氯仿、丙酮、dimethylchloride、水或它们的组合。

6. 如权利要求1的快速溶解口服片剂，其特征在于，所述形成微小孔的步骤在10~90 ℃下进行。

7. 如权利要求1的快速溶解口服片剂，其特征在于，所述形成微小孔的步骤在30~400 bar下进行。

8. 生产如权利要求1至7中任一项所述的快速溶解口服片剂的方法，其包括：

通过将包含活性成分、药学上可接受添加剂以及超临界流体-可溶性物质的混合物压片来制备片剂；以及

通过将片剂与超临界流体接触来萃取超临界流体-可溶性物质在片剂中形成微小孔。

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