CN102215847A - 碳酸钙片剂的改善的溶出稳定性 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备包含至少50％w/w碳酸钙的片剂的方法，所述方法包括i)提供包含下列物质的颗粒组合物：a)碳酸钙、b)选自山梨醇或异麦芽酮糖醇、或其组合的粘合糖醇、c)选自甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇、或其组合的非粘合糖醇，以及ii)使用装备了至少一对冲头和模具的压片机对所述组合物进行压制，其中在用所述颗粒组合物填充模具之前，使用包含选自硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸、或其组合的润滑剂的组合物喷涂所述冲头和模具对。

Description

碳酸钙片剂的改善的溶出稳定性
技术领域
本发明涉及碳酸钙片剂的制备方法，所述方法所产生的片剂在溶出特征方面具有改善的贮存稳定性。所述方法涉及使用具有粘合性的糖醇，尤其是山梨醇和/或异麦芽酮糖醇；使用不具有粘合性的糖醇，尤其是选自甘露醇、麦芽糖醇、或木糖醇；以及向压片机的冲头和模具进行外部施用润滑剂。在山梨醇的浓度不超过10％w/w的情况下，还可将润滑剂混合至含有下列物质的混合物中：i)碳酸钙，ii)具有粘合性的糖醇，以及iii)不具有粘合性的糖醇。如果，在后一种情况下，使用碱土金属的硬脂酸盐的话，那么浓度应相对低，例如不超过0.35％w/w(基于要被压制成片剂的最终粉末混合物)。
因此，本发明还提供了供选方法用于制备在溶出稳定性方面具有上述优势的碳酸钙片剂。该供选方法涉及使用内部施用的润滑剂，但是需要使用具有粘合性的糖醇，以及另一种不具有显著粘合性的糖醇。而且，具有粘合性的糖醇的浓度一定不要超过整个组合物的10％。
本发明还涉及通过本发明的方法所获得的片剂。
背景技术
钙作为离子钙和复合钙，对于身体中的许多重要功能都是必不可少的(Campell AK.Clin Sci 1987；72：1-10)。细胞行为和生长都通过钙来调节。与肌钙蛋白结合，钙控制了肌肉的收缩和放松(Ebashi S.Proc R Soc Lond 1980；207：259-86)。
选择性钙通道是细胞膜的普遍特征，而且神经组织的电活动以及神经分泌颗粒的释放都是细胞内和细胞外钙水平之间平衡的作用(Burgoyne RD.Biochim Biophys Acta 1984；779：201-16)。激素的分泌以及重要的酶和蛋白质的活性都依赖于钙。最后，钙作为磷酸钙复合物赋予了骨骼坚硬度和强度(Boskey AL.Springer，1988：171-26)。因为骨骼含有超过全身99％的钙，所以骨骼钙还可用作主要的长期钙储库。
钙盐如碳酸钙可用作钙源，对于患有骨质疏松症或具有骨质疏松症风险的患者来说尤其是如此。而且，碳酸钙可用作抗酸药片剂中的酸中和剂。
钙盐如碳酸钙用在片剂中，而且由于所需的钙剂量高，这类片剂经常是咀嚼片的形式。配制含有钙盐的咀嚼片，且所述片剂具有可口的味道及可接受的口感、没有白垩特征性的主导的味道或感觉，是一种挑战。
此外，i)碳酸钙的高剂量(正常为每天两次300-600mg的元素钙，相当于每天两次750-1500mg的碳酸钙)，ii)总的来说碳酸钙在压片特性如紧实性方面的特性固有地差，需要添加一种或多种可药用的赋形剂以便获得合适的紧实性，以及iii)钙盐自身、尤其是有关白垩质的味道或口感极差，使得制备具有合适小尺寸的片剂非常困难，小尺寸片剂小得方便患者通过吞咽或咀嚼来摄取。在制作咀嚼片时，充分地掩盖味道是另一个主要的挑战。
如在WO 2005/117829中所描述的，申请人已发现了简便的方法：通过使用含有含钙化合物的团聚物(agglomerate)的颗粒来生产含有生理上可耐受的含钙化合物的片剂。所述颗粒无需使用任何溶剂(例如水)来获得，而是涉及滚压含钙化合物以形成团聚物的技术，所述团聚物具有合适的特性用于进一步加工成固体剂型如片剂。
碳酸钙片剂在专利文献中有充分的描述，参见例如WO2005/117829，WO 2005/115342，WO 00/028973。从WO 2005/117829中，还了解到含有山梨醇的碳酸钙片剂以及含有山梨醇与麦芽糖醇的碳酸钙片剂。
然而，最近已发现当制造用于吞咽的碳酸钙片剂时，在片剂生产期间或之后立即获得的溶出曲线可以随着时间改变。换句话说，就溶出而言，所述片剂是不稳定的。只要所述改变在可接受的限度(通常为±10％)内，所述片剂就是可接受的。然而，本发明人已观察到一些状况，其中在溶出曲线中有急剧的降低，即钙的释放为i)慢得多，和/或ii)不完全。本发明人处理了这个问题，并提供了它的解决方案。
本发明的详细公开
因此，本发明提供了在溶出方面具有理想稳定性的含碳酸钙片剂的制备方法。而且，本发明涉及在溶出行为方面稳定的新碳酸钙片剂。
如果溶出曲线随着时间改变，那么这通常在制造后的前14天期间看到。
在本文中，溶出曲线中的改变通过绘制具体时间点10分、20分、30分、以及60分的时间t0溶出曲线来测定。为了使该曲线可被接受，20、30、以及60分后所释放的碳酸钙总量必须要超过80％。在约14天后，根据在该时间点上反复的溶出测试，绘制出这类溶出曲线。如果在20、30、以及60分时的值超过80％，则测试片剂就溶出曲线来说是稳定的，条件是测试片剂在25℃和60％的相对湿度下贮存在开放的皮氏培养皿(petri dish)中。通常，所述测试在片剂生产后立即进行，或至少在片剂生产后的第一周内进行。
依照药典规定获得所述溶出曲线。因此，钙的释放是使用欧洲药典设备2(Ph.Eur.apparatus 2)(叶片)、70rpm旋转、1000ml HCl 0.1N、以及37℃的溶出测试，在3片片剂上测量来测试的。所述测试在初始时、以及在25℃和60％的相对湿度(RH)下在开放的皮氏培养皿中贮存了14天后进行。为了就溶出曲线来说测试组合物是否是稳定的，这一测试是普遍适用的。
依照上文，本发明提供了制备包含至少50％w/w的碳酸钙的片剂的方法，所述方法包括
i)提供包含下列物质的颗粒组合物(particulate composition)：a)碳酸钙，b)选自山梨醇或异麦芽酮糖醇、或其组合的粘合糖醇，c)选自甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇、或其组合的非粘合糖醇，和
ii)使用装备了至少一对冲头和模具的压片机对所述组合物进行压制，其中在向模具中填充所述颗粒组合物之前，使用选自硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸、或其组合的润滑剂喷涂冲头和模具对。
在本文中，术语“具有粘合性的糖醇”或“粘合糖醇”是指当如本文的实施例1中所述使用5kN的压实力压制成片剂时具有20N或以上的抗碎强度、和/或当如本文的实施例1中所述使用10kN的压实力压制成片剂时具有60N或以上的抗碎强度的糖醇。山梨醇与异麦芽酮糖醇是这类糖醇的例子。
当使用压实来制备本发明的片剂时，所用的具有粘合性的糖醇通常具有最大约150μm，例如最大约110μm、最大约100μm、最大约90μm、最大约80μm、最大约70μm、最大约60μm、最大约50μm、最大约40μm、最大约30μm、最大约20μm或10μm的平均粒度。因此，粒度可以具有约5至约150μm范围内的平均粒度，例如约5至约110μm、或约5至约80μm。
特别是，在本文的实施例中使用的合适的山梨醇具有约25至约50μm范围内的平均粒度，例如约35至约45μm、或约30至约45μm。在本文的实施例中使用的另一种合适的山梨醇具有约50至约150μm范围内的平均粒度，例如约75至约125μm、或约100至约120μm、或110μm。
就粒度来说性质适当的异麦芽酮糖是具有约20至约50μm范围内的平均粒度、例如约25至约35μm、或约20至约35μm的异麦芽酮糖醇。另一种适当性质的异麦芽酮糖醇具有约50至约150μm范围内的平均粒度，例如约75至约125μm、或约100至约120μm、或110μm。
而且，在本文中，术语“不具有粘合性的糖醇”、“不具有显著粘合性的糖醇”、或“非粘合糖醇”是指当如上文中所述使用5kN的压实力压制成片剂时具有20N或更低的抗碎强度、和/或当如上文中所述使用10kN的压实力压制成片剂时具有60N或更低的抗碎强度的糖醇。甘露醇、麦芽糖醇、以及木糖醇是这类糖醇的例子。
预期也可以根据本发明使用具有粘合性或不具有这种特性的其它糖醇。这类糖醇典型选自甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、肌醇、以及乳糖醇，及其混合物。例子有分别获自Roquette Freres、Cerestar、以及SPI Polyols公司的山梨醇、Neosorb P100T、Sorbidex P1666B0、以及Sorbogem细晶山梨醇(Sorbogem Fines Crystalline Sorbitol)。获自Roquette Freres的Maltisorb P90(麦芽糖醇)；获自Danisco Sweeteners的木糖醇CM50、Fructofin CM(果糖)、以及乳糖醇CM50；分别获自Palatinit、Arla Foods、以及Roquette，Freres的异麦芽酮糖醇ST-PF、异麦芽酮糖醇DCl00、Gaio塔格糖、以及Manitol。合适的糖基粘合剂/甜味剂的其它例子包括蔗糖、右旋糖。
可以用于测试糖醇粘合性的合适的压片机起码要配备数据采集来测量所施加的压力。
如本文的实施例1中所见，抗碎强度可以通过使用Dr.Schleuniger公司的Schleuniger-2E来适当地测量，并以10片单个片剂抗碎强度的测量平均值来确定。
对于片剂的制备来说，通常需要添加一种或多种可药用的赋形剂(例如润滑剂)以避免所得颗粒(granulate)粘连和/或增加其流动性。因此，所述方法还可以包含将所得的颗粒与一种或多种可药用的赋形剂进行混合的步骤。如下文中所讨论的，本发明人已观察到，为了获得合适的溶出稳定性，在有些情况下从外部添加润滑剂可能是有利的，即直接喷涂在压片机的冲头和模具上，也就是当碳酸钙片剂含有粘合糖醇如山梨醇和/或异麦芽酮糖醇时(注意：可以在内部添加润滑剂，条件是以相对低的浓度使用山梨醇)。
外部施加润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、或硬脂酸是本发明的一个方面的重要特征。如从本文的实施例中所见，如果在压制前将润滑剂添加至颗粒中，则所得的溶出曲线将随着时间而变(在制造后的前14天期间)。然而，如果在压片前通过使用压缩空气将润滑剂喷涂在模具和冲头上，那么本发明人就发现得到了在溶出方面的理想稳定性。
本发明的方法典型包括使用滚压来团聚碳酸钙，尤其是存在一种或多种糖醇的情况下。本申请人以前就发现将碳酸钙与例如山梨醇一起滚压会产生可易于制成片剂的团聚物。然而，预计除滚压之外的其它相关方法也可以产生合适的结果，例如重击(slugging)。
因此，在根据本发明的方法中，通过下列步骤来制备上述步骤i)中的颗粒组合物：
i)对碳酸钙和选自山梨醇或异麦芽酮糖醇、或其组合的粘合糖醇以及选自甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇、或其组合的非粘合糖醇进行滚压，以获得滚压颗粒，和
ii)如果合适，在混合器中混合一种或多种所述可药用的赋形剂。
根据在最终粉末混合物中山梨醇的浓度，可将润滑剂添加至通过滚压或相关工艺所得的颗粒组合物中(例如，如果山梨醇的浓度不超过10％w/w的话)，或从外部添加至压片设备中(与山梨醇的浓度无关)。
滚压工艺使粉末材料在个体微粒之间能够建立粘合力，即观察到了平均粒度的增加。当制备片剂时，为了确保组成片剂的组分的颗粒(或团聚物)中适当的流动性和固着(fixation)，颗粒(或凝聚物)的建立是重要的。如果情况不是这样的话，就会在制造期间出现组分分裂的重大风险，这通常会导致在关于质量变动和剂量变动的药典规定方面不令人满意的特性。
如前所述，滚压粉末的工艺可用作已知的制粒或团聚方法的替代方法，所述已知方法即湿法制粒(wet granulation)或——当制备片剂时——使用干燥粘合剂直接压制。本发明人已发现滚压工艺不会破坏获得具有可接受的口感、同时又没有主导的白垩样味道或感觉的产品的可能性。通常，使用滚压是为了增加颗粒物质或组合物的体积密度，例如为了将体积大的材料转变为易于在药物组合物的制造中使用的体积较小的材料，这在目标主要是为了团聚材料的情况下，不是主要的目的。
碳酸钙以相对高的量给药，因此，重要的是载药量(drug load)相对要高以避免片剂的尺寸太大。如果片剂计划用于吞咽的话，这通常有最大的意义，但是即使在咀嚼片的情况下，患者也偏好大小不太大的片剂。因此，为了能够生产片剂，使用的赋形剂通常应保持在相对低的浓度。
存在于片剂组合物中的糖醇总浓度为约15％至35％w/w，例如约20％至约25％w/w。这样的浓度使生产具有至少50％w/w的碳酸钙浓度的碳酸钙片剂成为可能。如从本文的实施例中所见，高得多的载药量是可能的，例如至少60％w/w、至少65％w/w、或至少70％w/w。
除了粘合糖醇，本文的实施例显示将非粘合糖醇与粘合糖醇掺和在一起会产生理想的溶出稳定性。本发明的片剂中非粘合糖醇的总浓度为至少1％w/w，例如至少2％w/w、至少3％w/w、或至少4％w/w。如从本文的实施例中所见，粘合糖醇与非粘合糖醇的适当组合典型为：
Figure BPA00001372322400081
通过应用上述方法，使用外部施用的润滑剂，获得了具有下列组成的片剂：
重要的是强调，如果钙片中山梨醇的含量没有超过10％w/w，则润滑剂如碱土硬脂酸盐可以在约0.26％w/w-0.44％w/w的总浓度、例如约0.3％w/w-0.4％w/w下使用。在优选实施方案中，碱土硬脂酸盐以约0.35％w/w的浓度使用。下文中提到的非常低的浓度相当于在压制期间通过使用含有润滑剂的分散液/溶液喷涂压制工具所施加的润滑剂的量。然而，本技术领域中的专业人员将根据本公开理解到如果山梨醇的浓度低，那么也——或者——可能在压制前使润滑剂混合至颗粒材料中，但是所述浓度应为低于通常使用的浓度，即低于5％w/w。在本文的实施例中，显示最高0.35％w/w的浓度给出了合适的结果。
含有下列物质的碳酸钙片剂：
70-75％w/w的碳酸钙，
4-25％w/w的一种或多种粘合糖醇，
4-25％w/w的一种或多种非粘合糖醇，
2-10％w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，
0-2％w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，
0.001-0.01％w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，
条件是总量相当于100％w/w。
含有下列物质的碳酸钙片剂：
70-75％w/w的碳酸钙，
4-25％w/w的山梨醇，
4-25％w/w的一种或多种甘露醇、麦芽糖醇、或木糖醇，
2-10％w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，
0-2％w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，
0.001-0.01％w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，
条件是总量相当于100％w/w。
含有下列物质的碳酸钙片剂：
70-75％w/w的碳酸钙，
4-25％w/w的异麦芽酮糖醇，
4-25％w/w的一种或多种甘露醇、麦芽糖醇、或木糖醇，
2-10％w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，
0-2％w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，和
0.001-0.01％w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，
条件是总量相当于100％w/w。
含有下列物质的碳酸钙片剂：
70-75％w/w的碳酸钙，
10-25％w/w的一种或多种粘合糖醇，
4-15％w/w的一种或多种非粘合糖醇，
2-10％w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，
0-2％w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，
0.001-0.01％w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，
条件是总量相当于100％w/w。
而且，本发明人已观察到在溶出方面的适当稳定性还可以通过制备包含至少70％w/w的碳酸钙的片剂的方法来获得，所述方法包括
i)对a)碳酸钙，b)选自山梨醇或异麦芽酮糖醇、或其组合的粘合糖醇，以及c)选自甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇、或其组合的非粘合糖醇进行滚压，以获得滚压颗粒，
ii)在混合器中混合润滑剂与任选的一种或多种所述可药用的赋形剂，和
iii)使用压片机压制所述组合物，
条件是在片剂组合物中山梨醇的浓度不超过10％w/w。
因此，在这种情况下，在压制前已经将润滑剂在内部添加至颗粒中了。当从外部施加润滑剂时，关于溶出稳定性、异麦芽酮糖醇的浓度(如果存在的话)、非粘合糖的浓度等的细节与上文中所述的相同。唯一的不同是关于存在于片剂中的山梨醇的最大含量以及润滑剂的浓度，在这种情况下要比通过外部施加润滑剂所制备的片剂略高。如从本文的实施例中所见，合适的润滑剂是以0.35％w/w的浓度使用的硬脂酸镁(基于片剂的总重量)。以0.45％w/w的浓度使用的硬脂酸镁导致片剂具有不令人满意的溶出曲线(钙释放得过慢)，而且当以0.25％w/w的浓度使用硬脂酸镁时，观察到了与冲头和模具的粘附。
通过内部施加润滑剂制备的合适的片剂为：
含有下列物质的碳酸钙片剂：
70-75％w/w的碳酸钙，
2-10％w/w的一种或多种粘合糖醇，
4-25％w/w的一种或多种非粘合糖醇，
2-10％w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，
0-2％w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，
0.26-0.44％w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，
条件是总量相当于100％w/w。
含有下列物质的碳酸钙片剂：
70-75％w/w的碳酸钙，
2-10％w/w的一种或多种粘合糖醇，
4-25％w/w的一种或多种非粘合糖醇，
2-10％w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，
0-2％w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，
0.3-0.4％w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，
条件是总量相当于100％w/w。
含有下列物质的碳酸钙片剂：
70-75％w/w的碳酸钙，
2-10％w/w的一种或多种粘合糖醇，
4-25％w/w的一种或多种非粘合糖醇，
2-10％w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，
0-2％w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，
0.35％w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，
条件是总量相当于100％w/w。
碳酸钙
如前所述，在哺乳动物体内特别是人体内，钙具有许多重要功能。
钙盐如碳酸钙被用于片剂中，而且由于所需的钙剂量高，这类片剂经常为咀嚼片的形式。制作例如含有钙盐的咀嚼片，且所述片剂具有可口的味道及可接受的口感、没有白垩特征性的主导的味道或感觉，是一种挑战。
在本发明中碳酸钙被用作活性物质。它可以与其它钙盐组合使用，条件是所得的片剂在溶出稳定性方面具有理想的特性。
与碳酸钙组合使用的合适的其它钙盐可以是二甘氨酸钙(bisglycino calcium)、乙酸钙、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、柠檬酸-苹果酸钙、玉米油酸钙(calcium cornate)、氟化钙、葡乳醛酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、磷酸氢钙、羟基磷灰石钙、乳酸钙、乳糖酸钙、乳糖葡萄糖酸钙(calcium lactogluconate)、磷酸钙、氧脯氨酸钙、硬脂酸钙、以及磷酸三钙。
通常，根据本发明制造的片剂含有的含钙化合物的量相当于约100至约1000mg Ca，例如约150至约800mg、约200至约700mg、约200至约600mg、或约200至约500mg Ca。
碳酸钙可以为三种不同的晶体结构：方解石、霰石、以及球霰石。在矿物学上，这些是特别的矿物相，其涉及钙、碳、以及氧原子在晶体结构中的不同排列。这些不同的相影响了晶形的形状和对称性。例如，可以获得四种不同形状的方解石：偏三角面体的、棱柱形的、球形的、以及斜方六面体的，而且可以获得作为例如离散的或聚簇的针状形的霰石晶体。也可获得其它形状，例如立方形(来自Scora的Soralite)。
如本文的实施例中所示，性质特别适当的碳酸钙是具有60μm或更低平均粒度、例如50μm或更低或40μm或更低的碳酸钙。
此外，碳酸钙令人感兴趣的性质是具有低于2g/mL的体积密度。
碳酸钙2064Merck(获自Merck，Darmstadt，德国)，具有10-30μm的平均粒度、0.4至0.7g/mL的表观体积密度、以及0.3m2/g的比表面积；
碳酸钙2069Merck(获自Merck，Darmstadt，德国)，具有约3.9μm的平均粒度、0.4至0.7g/mL的表观体积密度；
Scoralite 1A(获自Scora Watrigant SA，法国)，具有5-20μm的平均粒度、0.7至1.0g/mL的表观体积密度、以及0.6m2/g的比表面积；
Scoralite 1B(获自Scora Watrigant SA，法国)，具有10-25μm的平均粒度、0.9至1.2g/mL的表观体积密度、以及0.4至0.6m2/g的比表面积；
Scoralite 1A+B(获自Scora Watrigant SA，法国)，具有7-25μm的平均粒度、0.7至1.2g/mL的表观体积密度、以及0.35至0.8m2/g的比表面积；
Pharmacarb LL(获自Chr.Hansen，Mahawah，新泽西州(New Jersie))L，具有12-16μm的平均粒度、1.0至1.5g/mL的表观体积密度、以及0.7m2/g的比表面积；
Sturcal H具有约4μm的平均粒度、0.48至0.61g/mL的表观体积密度；
Sturcal F具有约2.5μm的平均粒度、0.32至0.43g/mL的表观体积密度；
Sturcal M具有7μm的平均粒度、0.7至1.0g/mL的表观体积密度、以及1.0m2/g的比表面积；
Mikhart 10、SPL、15、40、以及65(获自Provencale，Provencale，法国)；
Mikhart 10具有10μm的平均粒度，
Mikhart SPL具有20μm的平均粒度，
Mikhart 15具有17μm的平均粒度，
Mikhart 40具有30μm的平均粒度、1.1至1.5g/mL的表观体积密度；
Mikhart 65具有60μm的平均粒度、1.25至1.7g/mL的表观体积密度；
Omyapure 35(获自Omya S.A.S，Paris，法国)，具有5-30μm的平均粒度、以及2.9m2/g的比表面积；
Socal P2PHV(获自Solvay，Brussels，比利时)，具有1.5μm的平均粒度、0.28g/mL的表观体积密度、以及7.0m2/g的比表面积；
Calci Pure 250 Heavy、Calci Pure 250 Extra Heavy、以及Calci Pure GCC HD 212具有10-30μm的平均粒度、0.9-1.2g/mL的表观体积密度、以及0.7m2/g的比表面积(获自Particle Dynamic公司，St.Louis，蒙大拿州(Montana))。
根据本发明制造的片剂中含钙化合物的含量在约50％至约90％w/w的范围内，例如约55％至约90％w/w、约60％至约85％w/w、约65％至约80％w/w、或约70％至约75％w/w。
通常，用于治疗或预防目的的钙的剂量为每日约350mg(例如新生儿)至约1200mg(哺乳期妇女)。可对片剂中的含钙化合物的量进行调整，使得片剂适于每日给药1-4次、优选每日一或两次。
本技术领域中的专业人员将了解如何调整组合物以及各种工艺参数，以便获得理想的含钙产品。
在期望包含含钙化合物以外的其它活性物质的情况下，所述方法还可以包含向所得的颗粒中添加一种或多种治疗上、预防上、和/或诊断上的活性物质的步骤。
这样的物质包括一种或多种营养物，例如一种或多种维生素或矿物质。在具体的实施方案中，其它的活性物质是维生素D如维生素D3、维生素D2、或其衍生物。
维生素D或其它活性物质
颗粒材料以及根据本发明所得的片剂可以包含其它治疗上和/或预防上的活性物质。特别感兴趣的是一种或多种维生素D化合物。非限制性的例子是获自DSM的干燥维生素D3，100CWS，以及获自BASF的干燥维生素D3 100GFP。
根据本发明制造的颗粒材料或片剂可以包含其它治疗上和/或预防上的活性物质，或它可含有一种或多种营养物，例如一种或多种维生素或矿物质。特别感兴趣的是例如维生素B、维生素C、维生素D、和/或维生素K，以及矿物质如锌、镁、硒等。
特别感兴趣的是一种或多种维生素D化合物，例如维生素D2(麦角钙化醇)和维生素D3(胆钙化醇)，包括获自DSM的干燥维生素D3，100CWS，以及获自BASF的干燥维生素D3100GFP。
除了在钙和骨骼稳态上的作用以外，维生素D还参与了体内几种主要系统的调节。通过由主要在肾脏中产生的1，25-(OH)2维生素D与维生素D受体(VDR)所形成的复合物，将维生素D的作用施加(medicate)在基因组上。所述维生素D受体广泛分布于许多细胞类型中。所述1，25-(OH)2维生素D/VDR复合物在细胞分化和免疫系统中具有重要的调节作用。这些作用中的一些可能依赖于肾脏之外的某些组织局部产生1，25-(OH)2维生素D的能力，并起到旁分泌的作用(Adams JS等《内分泌学》(Endocrinology)1996；137：4514-7)。
在人类中，维生素D的缺乏会导致儿童的佝偻病和成人的骨软化。基本的异常是当成骨细胞产生类骨质时，类骨质的矿化速率延迟(Peacock M.London Livingstone，1993：83-118)。尚不清楚是否这种延迟是由于成骨细胞中依赖1，25-(OH)2维生素D的机制失效，还是由于继发于吸收障碍的钙和磷酸盐供应的减少，还是二者的结合。与矿化延迟相伴的，有钙和磷酸盐供应减少、伴有低钙血症和低磷酸盐血症的严重继发性甲状旁腺功能亢进、以及增加的骨转换。
维生素D不足是维生素D缺乏症的临床前期，也引起钙供应减少与继发性甲状旁腺功能亢进，尽管其程度比缺乏症中发现的要轻。如果这种状态长期保持，则会导致骨质减少。引起钙不足这一状态的生化过程可能是由于1，25-(OH)2维生素D的底物25-OHD减少所致的1，25-(OH)2维生素D的水平不当(Francis RM等Eur J Clin Invest 1983；13：391-6)。维生素D不足的状态最普遍见于老年人中。随着年龄的增长，由于接触阳光减少，而且可能由于皮肤合成的减少，所以导致了血清25-OH维生素D的减少。此外，在老年人中，钙摄入的减少以及钙吸收的反而降低加重了所述病况。肾功能随着年龄的增长而降低所引起的肾脏1，25-(OH)2维生素D产生的降低可能是影响因素。有许多补充维生素D对于老年人骨质流失的影响的研究。一些人没有补充钙，其他人补充钙。从研究中显示，虽然维生素D的补充对于逆转缺乏和不足来说是必需的，但是就骨骼来说提供钙的补充更为重要，因为主要的骨骼缺陷是钙缺乏。在基于临床试验的文献中，最近的研究结果显示有针对老年患者需要较高剂量的维生素D的趋势(Compston JE.BMJ1998；317：1466-67)。每年注射150.000-300.000IU的维生素D(相当于约400-800IU/天)的开放性半随机研究(quasi-randomised study)显示，在受治疗的患者中，总骨折率显著降低，但是髋部骨折率不是这样(Heikinheimo RJ等Calcif Tissue Int 1992；51：105-110)。
如上文中所示，钙与维生素D的组合是有意义的。钙与维生素D3的推荐日摄取量(RDA)如下(欧洲委员会。关于欧洲共同体中骨质疏松症的报告。预防行动。欧洲共同体的官方出版物办公室，卢森堡1998(European Commission.Report on osteoporosis in the European Community.Action for prevention.Office for official Publications of the European Communities，Luxembourg 1998))：
Figure BPA00001372322400161
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*钙的RDA因国家不同而异，而且在许多国家中都正在被重新评估。
可药用的赋形剂
在本文中，术语“可药用的赋形剂”是指在本身基本不具有任何治疗和/或预防效应的意义方面为惰性的任何材料。为了使获得具有可接受的技术特性的药物组合物成为可能，可以向活性药物物质中添加可药用的赋形剂。虽然可药用的赋形剂可以对活性药物物质的释放有一些影响，但是用于获得释放改变的材料不包括在这个定义中。
含钙化合物(在本文中：碳酸钙)和糖醇在滚压之前或之后可与一种或多种可药用的赋形剂混合。这样的赋形剂包括在固体剂型配方中通常使用的那些，例如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、调味剂、着色剂，包括甜味剂、pH调节剂、稳定剂等。
典型地，崩解剂选自：交联羧甲基纤维素纳(羧甲基纤维素钠的交联聚合物)、交联聚维酮、淀粉NF；波拉克林钠或钾(polacrilin sodium or potassium)、以及羧甲淀粉钠。在本技术领域中的专业人员将理解，压制片剂在30分钟内崩解是理想的、更理想在10分内、最理想在5分内；因此，所用的崩解剂优选导致片剂在30分钟内崩解、更优选在10分内、最优选在5分内。
可用的崩解剂的例子是，例如纤维素衍生物，包括微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素(例如LH22、LH21、LH20、LH32、LH31、LH30)；淀粉，包括马铃薯淀粉；交联羧甲基纤维素钠(即交联羧甲基纤维素钠盐；例如Ac-Di-Sol
Figure BPA00001372322400181
)；藻酸或藻酸盐；不溶性聚乙烯吡咯烷酮(例如聚维酮
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CL(Polyvidon
Figure BPA00001372322400183
CL)、聚维酮
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CL-M、科利当
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CL(Kollidon
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CL)、交联聚维酮
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XL(Polyplasdone
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XL)、交联聚维酮
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XL-10)；羧甲基淀粉钠(例如Primogel
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以及Explotab
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)。
可掺入填充剂/稀释剂/粘合剂，例如多元醇、蔗糖、山梨醇、甘露醇、赤藓糖醇
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塔格糖乳糖(例如喷雾干燥乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose
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各种级别的药用乳糖
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(Pharmatose
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)、微乳糖(Microtose)、或Fast-Floc
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)、微晶纤维素(例如各种级别的Avicel例如Avicel
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PH101、Avicel
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PH102、或Avicel
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PH105、Elcema
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P100、Emcocel
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Vivacel
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Ming Tai
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以及Solka-Floc
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)、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素(低取代的)(例如L-HPC-CH31、L-HPC-LH11、LH22、LH21、LH20、LH32、LH31、LH30)、糊精、麦芽糖糊精(例如Lodex
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5和Lodex
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10)、淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、以及大米淀粉)、氯化钠、磷酸钠、硫酸钙、碳酸钙。
在根据本发明制造的药物组合物中，尤其是微晶纤维素、L-羟丙基纤维素、糊精、麦芽糖糊精、淀粉、以及改性淀粉已被证实是非常适用的。
在本发明的具体实施方案中，可将含钙化合物与一种或多种可药用的粘合剂一起滚压，或者可在滚压后加入粘合剂。合适的粘合剂包括在制药领域内通常使用的那些，但是在湿法制粒工艺中通常使用的粘合剂所起的作用不太可能会达到相同的程度，因为在团聚过程中基本上没有液体存在。
更具体来说，例子包括
纤维素衍生物，包括甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC、L-HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、微晶纤维素(MCC)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC)等；
单-、二-、寡-、多糖，包括右旋糖、果糖、葡萄糖、异麦芽酮糖醇、乳糖、麦芽糖、蔗糖、塔格糖、海藻糖、菊粉、以及麦芽糖糊精；
多元醇，包括糖醇，如乳糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、以及肌醇；
聚乙烯吡咯烷酮，包括科利当K30、科利当90F、或科利当VA64、以及
蛋白质，包括酪蛋白。
可以使用表面活性剂，例如非离子的(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯21、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯81、聚山梨醇酯85、聚山梨醇酯120、脱水山梨醇单异硬脂酸酯(sorbitane monoisostearate)、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯(sorbitan sesquioleate)、脱水山梨醇三油酸酯、甘油单油酸酯、以及聚乙烯醇(polyvinylalkohol))、阴离子的(例如多库酯钠和十二烷基硫酸钠)、以及阳离子的(例如苯扎氯铵、苄索氯铵、以及溴棕三甲铵)、或其混合物。
其它合适的可药用的赋形剂可包括着色剂、调味剂、以及缓冲剂。
片剂可包含选自下列的甜味剂：右旋糖、果糖、甘油、葡萄糖、乳糖醇、乳糖、麦芽糖、蔗糖、塔格糖、海藻糖、阿力甜、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、环己氨基磺酸、环己氨基磺酸盐(例如环己氨基磺酸钙、环己氨基磺酸钠)、三氯蔗糖、新橙皮苷二氢查耳酮(neohesperidine dihydrochalcone)、索马甜、糖精、糖精盐(例如糖精铵、糖精钙、糖精钾、糖精钠)、及其混合物。
通过本发明的方法所得的片剂可以具有包衣，条件是所述包衣基本上不延迟活性药物物质从组合物中的释放。典型地，可以使用薄膜包衣。
如果需要，可以向组合物中添加已知的调味剂和已知的FD&C着色剂。
在下面的实施例中对本发明进行了示例性说明，且没有将本发明局限于此。
实施例
实施例1(参比)
不同糖醇的紧实性测试
在仪表化的Fette Exacta 1/F单冲头压片机上对包含NeosorbP100T、Sorbidex P1666BO、Isomalt ST-PF、Maltisorb P90、Mannitol 60、或Xylitol CM50的片剂进行压制，只记录上冲头上的最大压制力。
在对每个片剂进行压制之前，使用硬脂酸镁在丙酮中的5％的悬浮液润滑冲头顶端和模具孔(die bore)。在压制片剂之前，使丙酮挥发。
对糖醇进行称重，并将其转移至模具孔，然后进行压制，参见表1。片剂在脱模后立即测试其抗碎强度。
表1
Figure BPA00001372322400211
假设糖醇所得片剂的抗碎强度与粒度无关，并使用具有两种不同的平均粒度：38μm和110μm的山梨醇对此进行测试。从图1(每个点都是三次测量的平均值)可以看出所述假设是正确的。因此，对于其它糖醇不再重复粒度的测试。
从图1可以看出山梨醇具有最好的紧实性，其导致压制力和抗碎强度之间相关性(correlation)的斜率最陡。山梨醇之后是异麦芽酮糖醇。麦芽糖醇、甘露醇、以及木糖醇具有非常差的紧实性。
在使用的压片机上起码配备了数据采集来测量所施加的压实力。然而，可以使用任何压片机，只要可对所施加的压实力进行测量即可。
抗碎强度通过使用Dr.Schleuniger公司的Schleuniger-2E来测量，并以10片单个片剂抗碎强度的测量平均值来确定。
实施例2
对于与内部或外部润滑组合的粘合和非粘合糖醇混合物的溶出稳定性的影响
在这个实施例中，选择了山梨醇作为粘合糖醇，以及麦芽糖醇作为非粘合糖醇。
表2：片剂的组成[％]
Figure BPA00001372322400221
基于约20kg的批料规模，以下列方法来制造根据表3的片剂：
使用Quadro Comill粉碎山梨醇和甘露醇。之后，使用滚筒混合器将这些材料与碳酸钙混合。使用Gerteis 3W-Polygran滚压机，基于下列参数：缝隙尺寸(gap size)约3.5mm、压实力(固定的)12kN/cm、辊速5rpm、筛眼孔径1.5mm，对该混合物进行滚压。使用滚筒混合器将剩余的赋形剂混合至由此获得的颗粒中。使用Fette 2090旋转式压片机、胶囊形冲头设计(18.9mm×9.4mm)、以11kP的抗碎强度为目标的压制力，将该最终混合物压制成片剂，片剂质量为1728mg。硬脂酸镁通过使用将硬脂酸镁喷涂在片剂冲头上的PKB2硬脂酸镁喷涂系统进行外部添加。
通过使用欧洲药典(Ph.Eur.)设备2(叶片)、旋转70rpm、HCl 0.1N、以及37℃的溶出测试，对钙的释放进行了测试，测试了3片片剂。这已在初始时，以及在25℃和60％的相对湿度(RH)下在开放的皮氏培养皿中贮存了14天后进行。为了就溶出曲线来说测试组合物是否是稳定的，这一测试是普遍适用的。
溶出测试的结果显示于图2中
从该图可以看出，对于外部添加硬脂酸镁来说，溶出没有因储存受到山梨醇/麦芽糖醇之间的测试关系的影响。
实施例3
对于与内部或外部润滑组合的粘合和非粘合糖醇混合物的溶出稳定性的影响
在这个实施例中，选择了山梨醇作为粘合糖醇，以及甘露醇作为非粘合糖醇。
表3：片剂的组成[％]
Figure BPA00001372322400231
基于表3中的组成，根据实施例2来生产片剂。
然而，对于实验1-5中的片剂来说，已在内部添加了硬脂酸镁，从而产生1728mg的片剂质量；而对于实验6-10来说，通过使用将硬脂酸镁喷涂在片剂冲头上的PKB2硬脂酸镁喷涂系统对硬脂酸镁进行外部添加，产生1722mg的片剂质量。
在实验1-5中，硬脂酸镁的含量为约6mg/片，相当于约0.35％w/w。在实验6-10中，在压制期间有约30-50μg的硬脂酸镁被沉积在片剂的表面上。
根据实施例2进行了溶出测试。
所得的溶出曲线可见于图3和4中。
从这些图中可以看出，当(在片剂配方中)在内部添加硬脂酸镁时，溶出曲线，图2，最初未受到配方中的山梨醇量的影响。然而，14天后山梨醇的量表现出是导致实验1-3不令人满意的溶出曲线的关键。然而，如果从外部添加硬脂酸镁的话，则山梨醇的量对溶出的稳定性无影响，图3。
实施例2和3示例性说明了，如果在内部添加硬脂酸镁，那么溶出曲线即使在初始时可被接受，但在贮存时也将受到粘合和非粘合糖醇之间关系的影响。如果从外部添加硬脂酸镁的话，则这种关系对于贮存后从片剂的溶出没有影响。
实施例4
对于与内部或外部润滑剂组合的两种粘合糖醇混合物的溶出稳定性的影响
在这个实施例中，选择了山梨醇和异麦芽酮糖醇作为粘合糖醇。
表4：片剂的组成[％]
Figure BPA00001372322400241
基于表4中的组成，根据实施例2来生产片剂。
然而，对于实验11-16中的片剂来说，已在内部添加了硬脂酸镁，从而产生1728mg的片剂质量；而对于实验17-22来说，通过使用将硬脂酸镁喷涂在片剂冲头上的PKB2硬脂酸镁喷涂系统，对硬脂酸镁进行外部添加，从而产生1722mg的片剂质量。
根据实施例2进行了溶出测试。所得的溶出曲线可见于图5和6中。
从这些图中可以看出，当(在片剂配方中)在内部添加硬脂酸镁时，溶出曲线，图5，最初未受到配方中山梨醇和异麦芽酮糖醇之间比率的影响。然而，在25℃和60％RH下在开放的皮氏培养皿中贮存了14天后，山梨醇的量表现出是导致所有实验不令人满意的溶出曲线的关键。此外，即使将山梨醇完全从配方中除去，贮存也导致了未达最佳的溶出曲线，尽管降低山梨醇的量确实降低了影响。
与实施例3中所见的相反，对于外部添加硬脂酸镁来说，只有低量的山梨醇所产生的溶出曲线未受到在25℃和60RH下在开放的皮氏培养皿中贮存片剂的影响，图6。

Claims (20)

1.制备包含至少50％w/w的碳酸钙的片剂的方法，所述方法包括
i)提供包含下列物质的颗粒组合物：a)碳酸钙、b)选自山梨醇或异麦芽酮糖醇、或其组合的粘合糖醇、c)选自甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇、或其组合的非粘合糖醇，和
ii)使用装备至少一对冲头和模具的压片机对所述组合物进行压制，其中在用所述颗粒组合物填充模具之前，使用包含选自硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸、或其组合的润滑剂的组合物喷涂所述冲头和模具对。
2.根据权利要求1的方法，其中所述颗粒组合物包含一种或多种可药用的赋形剂。
3.根据权利要求1或2的方法，其中如果存在山梨醇，山梨醇的浓度不超过10％w/w。
4.根据权利要求2或3的方法，其中所述可药用的赋形剂是浓度为0.35％w/w或更低的硬脂酸镁。
5.根据权利要求2的方法，其中所述可药用的赋形剂不是硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，
6.根据前面的权利要求中任何一项的方法，其中所述颗粒组合物通过下列步骤来制备：
i)对所述碳酸钙以及所述粘合糖醇和所述非粘合糖醇进行滚压以获得滚压颗粒，和
ii)如果相关，在混合器中混合一种或多种所述可药用的赋形剂。
7.根据权利要求1-2、4-6中任何一项的方法，其中存在于片剂组合物中的糖醇的总浓度为约15％w/w至约35％w/w。
8.根据权利要求1-2、4-7中任何一项的方法，其中存在于片剂组合物中的糖醇的总浓度为约20％w/w至约25％w/w。
9.根据前面的权利要求中任何一项的方法，其中非粘合糖醇的总浓度为至少1％w/w，例如至少2％w/w、至少3％w/w或至少4％w/w。
10.通过权利要求1-9中任何一项所述的方法获得的碳酸钙片剂。
11.含有至少50％w/w的碳酸钙的碳酸钙片剂，其中选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸的润滑剂仅存在于片剂的最外面(外部的)表面上。
12.含有下列物质的碳酸钙片剂：
70-75％w/w的碳酸钙，
4-25％w/w的一种或多种粘合糖醇，
4-25％w/w的一种或多种非粘合糖醇，
2-10％w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，
0-2％w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，
0.01-0.001％w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，
条件是总量相当于100％w/w。
13.含有下列物质的碳酸钙片剂：
70-75％w/w的碳酸钙，
4-25％w/w的山梨醇，
4-25％w/w的一种或多种甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇，
2-10％w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，
0-2％w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，
0.01-0.001％w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，
条件是总量相当于100％w/w。
14.含有下列物质的碳酸钙片剂：
70-75％w/w的碳酸钙，
4-25％w/w的异麦芽酮糖醇，
4-25％w/w的一种或多种甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇，
2-10％w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，
0-2％w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，和
0.01-0.001％w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，
条件是总量相当于100％w/w。
15.含有下列物质的碳酸钙片剂：
70-75％w/w的碳酸钙，
10-25％w/w的一种或多种粘合糖醇，
4-15％w/w的一种或多种非粘合糖醇，
2-10％w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，
0-2％w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，
0.01-0.001％w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，
条件是总量相当于100％w/w。
16.根据权利要求12-15中任何一项的碳酸钙片剂，其中硬脂酸镁、硬脂酸钙、和/或硬脂酸的含量仅存在于片剂的最外面(外部的)表面上。
17.根据权利要求12-16中任何一项的碳酸钙片剂，其通过如权利要求1-9中任何一项所述的方法制备。
18.制备包含至少70％w/w的碳酸钙的片剂的方法，所述方法包括
i)对a)碳酸钙、b)选自山梨醇或异麦芽酮糖醇的粘合糖醇、以及c)选自甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇的非粘合糖醇进行滚压，以获得滚压颗粒，
ii)在混合器中混合润滑剂和任选的一种或多种所述可药用的赋形剂，和
iii)使用压片机对所述组合物进行压制，
条件是在片剂组合物中山梨醇的浓度不超过10％w/w。
19.通过如权利要求18所述的方法获得的碳酸钙片剂。
20.含有下列物质的碳酸钙片剂：
70-75％w/w的碳酸钙，
2-10％w/w的一种或多种粘合糖醇，
4-25％w/w的一种或多种非粘合糖醇，
2-10％w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，
0-2％w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，
0.35％w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，
条件是总量相当于100％w/w。
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