CN102215840A - 降低毒性和治疗或预防疾病的化合物、组合物和方法 - Google Patents

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尹熙栋
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Abstract

本发明提供式(I)化合物，

Description

降低毒性和治疗或预防疾病的化合物、组合物和方法
本发明包含被著作权保护的内容。著作权权利人不反对任何人对美国专利商标局存档或记录的该专利文件或专利公开进行复制，但保留所有任何其它著作权。
本发明是在国立卫生研究院(National Institutes of Health)资助的基金号HL25848的政府资助下完成的。政府对本发明拥有某些权利。
本文引用的所有专利、专利申请和出版物均通过引用全文纳入本文。
发明背景
在美国，癌症是仅次于心血管病的第二大死因。美国癌症协会估计，在2006年诊断出一百四十万新癌症病例，且565,000人死于癌症(美国癌症协会，2006年癌症情况和图表(Cancer Facts and Figures 2006)，佐治亚州亚特兰大(Atlanta，GA))。国立癌症研究院估计在2002年1月，大约有一千零一十万健在的美国人有癌症病史。国立卫生研究院估计，每年在癌症上消耗的直接医疗成本超过一千亿美元，因生产力损失所致的间接成本也有一千亿美元-这是所有主要疾病中消耗成本最高的疾病。
癌症是调节细胞生长和分化的控制机制受损，导致无法控制细胞周转和生长的过程。缺乏此种控制可引起肿瘤进行性生长、扩大并占据身体的重要区域。如果肿瘤侵袭到周围组织中并转移到远端部位，可导致个体死亡。
在最大程度降低对正常细胞的有害作用的情况下选择性杀伤癌细胞是癌症治疗所需要达到的目的。治疗癌症常用的疗法包括化疗、放疗、手术和生物治疗(包括基于基因、蛋白质或细胞的治疗和免疫疗法在内的一大类治疗)。尽管可获得各种抗癌剂，但传统化疗有缺点。许多抗癌剂有毒，化疗可引起显著的，常常是有危险的副作用，包括严重的恶心，骨髓抑制，肝、心和肾损伤，以及免疫抑制。此外，接触一种或多种抗癌剂后，许多肿瘤细胞最终出现多药耐药现象。同样，单一药物化疗只对很有限数量的癌症有效。许多化疗药是抗增殖剂，在细胞周期的不同阶段上起作用。由于难以预测肿瘤细胞群对抗癌药的敏感性或者细胞正好所处的细胞周期阶段，常常使用多种药物的方案来治疗癌症。
尽管已将大量研究和资源倾注到开发新抗癌药和改进癌症治疗方法当中，但本领域仍然需要可用于治疗癌症且治疗指数提高或可用于预防癌症的新的化合物、组合物或方法，包括无毒抗癌药和能避免多药耐药的抗癌药。
免疫系统是身体的主要防御方式。免疫系统的细胞能有效协作，以识别和清除患病物质。增强免疫系统可提高身体自身抵御疾病，例如病原体所致疾病和癌症的能力。细胞，包括免疫系统细胞的生长和产生中的关键步骤是DNA和蛋白质合成。
本申请中引用任何参考文献并不是认可这些参考文献是现有技术。
发明概述
本申请提供减轻或防止药物副作用、减轻细胞毒剂如癌症化疗药的毒性作用、治疗或预防癌症或神经营养性疾病、增强免疫系统、治疗炎症和诱导化学保护性第II相酶或者DNA或RNA合成的化合物、组合物和方法。
一方面，本发明提供式(I)的化合物和组合物：
Figure BPA00001358276700021
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
其中：
R1是(R3)(R4)C(R4)-、R5C(O)-、R5OC(O)-、R5NHC(O)-、-C(R3)＝C(R3)(R4)、-OC(R3)(R4)(R4)或含氧的-3至-7元单环杂环；
R2各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或两个R2结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；
R3是-H、-OH、-O-C1-C6烷基、R5C(O)-、R5OC(O)-或R5NHC(O)-、-SH、-NH2、-Cl、-F、-CN、-NO2、-CF3或-CCl3；
R4各自独立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、R5C(O)-、R5OC(O)-或R5NHC(O)-，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基是未取代的或用卤素、芳基、-CN、-N(R5)2、-OR5或-C(O)R5中的一个或多个基团取代的；
R5是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、(C3-C8单环环烷基)-、(C3-C8单环环烯基)-、(5或-6元单环杂芳基)-或(7至10元双环杂芳基)-；
A是-C≡C-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-C≡C-C(R3)(R4)-，
Figure BPA00001358276700031
R6各自独立地是-H、-芳基、-C1-C6烷基、ZC(O)-、ZOC(O)-、-X-Z或-SO2Z；
R7各自独立地是-H、-芳基或-YR4；
Y各自独立地是-NR4-、-O-或-SO2-；
X各自独立地是-C1-C6亚烷基-、-C2-C6亚烯基-或-C2-C6亚炔基-，其中所述C1-C6亚烷基、-C2-C6亚烯基-或-C2-C6亚炔基-可以用一个或多个C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、5-或-6元单环杂芳基、7至10元双环杂芳基、含氧的3至7元单环杂环、芳基、-C1-C6烷基、-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’取代，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基；
Z是-H、-芳基、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-(5或-6元单环杂芳基)、-(7至10元双环杂芳基)或-C1-C6烷基-，它们是用-芳基、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-(5或-6元单环杂芳基)、-(7至10元双环杂芳基)取代的；
m是1至6的整数；和
n是0、1或2。
在一个实施方式中，R3和R4中至少一个不是-H。
在一个实施方式中，本发明提供以下式I的化合物：
Figure BPA00001358276700041
Figure BPA00001358276700051
Figure BPA00001358276700061
Figure BPA00001358276700071
Figure BPA00001358276700081
在一个方面，可用于本发明方法的化合物是人参炔三醇(panaxytriol)。
在另一方面，本发明提供一种包含式(I)化合物和生理上可接受的载体或运载体的组合物。
在另一方面，本发明提供一种包含1)式(I)化合物；和2)微管蛋白结合药的组合物。
在另一方面，本发明提供一种包含1)式(I)化合物；和2)毒剂如细胞毒剂，包括神经毒剂或化疗药的组合物。
在另一方面，本发明提供一种降低药物副作用的方法，包括将权利要求1所述的化合物给予需要的对象。在一个实施方式中，该药物是抗癌药。在另一实施方式中，该药物是微管蛋白结合药。在另一实施方式中，该药物是氟得酮(fludelone)、异氟得酮或紫杉醇。
在另一方面，本发明提供一种治疗或预防癌症的方法，该方法包括给予需要的对象有效量的式(I)化合物；或包含1)式(I)化合物和2)化疗药如微管蛋白结合药的组合物。
另一方面，本发明提供一种治疗神经营养性疾病的方法，该方法包括给予需要的对象有效量的式(I)化合物。
另一方面，本发明提供一种在对象中诱导化学保护性第II相酶的方法，该方法包括给予需要的对象有效量的式(I)化合物。在一个实施方式中，诱导化学保护性第II相酶能预防癌症或降低其发病风险。
另一方面，本发明提供一种在细胞中诱导DNA合成的方法，该方法包括使所述细胞接触有效量的式(I)化合物。在一些实施方式中，所述细胞在体外或体内接触。
另一方面，本发明提供一种在细胞中诱导蛋白质合成的方法，该方法包括使所述细胞接触有效量的式(I)化合物。在一些实施方式中，所述细胞在体外或体内接触。
在另一方面，本发明提供一种减轻或防止毒剂的毒性作用的方法，该方法包括将式(I)化合物给予需要的对象。在一个实施方式中，所述毒性是细胞毒性，所述毒剂是细胞毒剂，例如癌症化疗药。在另一实施方式中，所述毒性是神经毒性，所述毒剂是神经毒剂，例如癌症化疗药。
在另一方面，本发明通过将式(I)化合物给予对象改善或提高对象的总体健康或幸福水平。该对象可能需要改善其总体健康或幸福水平。
在另一方面，本发明通过将有效量的式(I)化合物给予需要的对象在对象中降低物理化学应激或促进损伤愈合。
另一方面，本发明能增强对象的免疫系统，包括将有效量的式(I)化合物给予需要的对象。
一方面，本发明通过将有效量的式(I)化合物给予需要的对象增强对象的免疫系统。在一个实施方式中，通过诱导化学保护性第II相酶增强免疫系统。在一个方面，该式(I)化合物能在对象中诱导化学保护性第II相酶。
另一方面，本发明提供一种制备化合物(G)的方法：
Figure BPA00001358276700101
包括使化合物(C)
Figure BPA00001358276700102
与甲基亲核试剂在足以产生化合物(G)的条件下发生反应。在一些实施方式中，所述甲基亲核试剂是MeLi；ZnMe2，CuMe2，或甲基格氏试剂如MeMgCl、MeMgBr或MeMgI。在其它实施方式中，所述条件包括手性配体。
另一方面，本发明提供一种制备化合物(H)的方法：
Figure BPA00001358276700103
包括使化合物(A)
与甲基亲电子试剂在足以产生化合物(H)的条件下发生反应。在一些实施方式中，所述甲基亲电子试剂是Me3OBF4、MeBr、MeI、MeOTf、SO4Me2或CO3Me2。
另一方面，本发明提供一种制备化合物(J)的方法：
包括在足以产生化合物(J)的条件下用氧化剂氧化下式化合物
Figure BPA00001358276700111
在一些实施方式中，所述氧化剂是TPAP，所述条件包括NMO。
另一方面，本发明提供一种制备化合物(K)的方法：
Figure BPA00001358276700112
包括在Cu(I)存在下，在足以产生化合物(K)的条件下，使具有以下结构的化合物
Figure BPA00001358276700113
与化合物6”发生反应
在一个实施方式中，Cu(I)来自铜盐，例如卤盐如CuCl。在另一实施方式中，Cu(I)由Cu(II)盐如硫酸铜(II)和还原剂如抗坏血酸盐或抗坏血酸原位产生。
另一方面，本发明提供一种制备化合物(L)的方法：
Figure BPA00001358276700115
包括使具有以下结构的化合物
Figure BPA00001358276700121
与氢氧离子在足以产生化合物(L)的条件下发生反应。
在一个实施方式中，所述氢氧离子来自水相。在另一实施方式中，所述水相是含水甲醇配制的NaOMe溶液。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐(“化合物”)以及包含它的组合物可用于在需要的对象中治疗或预防疾病，包括癌症、化疗诱导的毒性或其副作用，例如体重降低、炎症和神经营养性疾病(“病症”)。本文提供的式(I-a)至(I-o)化合物和实施例也应认为是本发明“化合物”。在一个实施方式中，化合物与微管蛋白结合药和其他抗癌药发生协同作用，以治疗或预防癌症。因此，本发明还提供包含化合物和药物，例如细胞毒剂如抗癌剂(包括微管蛋白结合药)的组合物。式(I)化合物也可用于诱导化学保护性第II相酶，例如具有抗氧化剂作用的酶，还可用于诱导DNA和/或蛋白质合成。
本发明还提供包含有效量的化合物和生理上可接受的载体或运载体的组合物。
本发明还提供包含有效量的化合物和微管蛋白结合药，以及生理上可接受的载体或运载体的组合物。
本发明的详情可参见以下所附的详述。本说明书引用的所有文献通过引用全文纳入本文。
附图简要说明
图1A和1B显示通过静脉内注射以不同剂量方案向携带人乳腺癌MX-1异种移植瘤的裸小鼠(乳腺癌体内模型)给予人参炔三醇和化合物(A)的治疗性抗癌作用。X轴下方的不同剂量说明在所示时间段上相应化合物的剂量提高到所示水平。在第8天开始给予所述化合物。在这些实验中，在高剂量下其作用似乎没有明显的剂量依赖性。图1A和1C是相同实验。图1A显示对肿瘤大小的影响，而图1C显示对体重变化的影响。图1B和1D的关系与图1A和1C的关系相同。
在图1A中，与第24天的对照肿瘤大小相比，人参炔三醇在第24天抑制肿瘤52.3％(肿瘤大小变化是最终肿瘤大小减去初始肿瘤大小)。●代表对照(处死，n＝4)；□代表剂量递增的人参炔三醇：30mg/kg Q2Dx3(第8-12天)，50mg/kg Q2Dx3(第14-18天)，75mg/kg Q2Dx5(第20-28天)，n＝3；△代表剂量递增的人参炔三醇：50mg/kg Q2Dx3，75mg/kg Q2Dx3，100mg/kg Q2Dx5，n＝3。所有动物均在第28天处死。
在图1B中，第24天，与对照肿瘤大小相比，化合物(A)抑制肿瘤47.7％。●代表对照(在某天处死)；□代表化合物A 10mg/kg Q2Dx3(第8-12天)、30mg/kg Q2Dx3(第14-18天)、50mg/kgQ2Dx5(第20-28天)，n＝3；△代表化合物A 20mg/kgQ2Dx3(第8-12天)、50mg/kg Q2Dx3(第14-18天)、100mg/kg Q2Dx5(第20-28天)，n＝3。
图1C和1D显示通过静脉内注射给予的各种剂量的人参炔三醇和化合物(D)对携带人乳腺癌MX-1异种移植瘤的裸小鼠(乳腺癌体内模型)体重的影响。没有发现人参炔三醇或化合物A具有毒性的证据。在第8天开始给予所述化合物。在图1C和1D中，根据小鼠总重减去肿瘤重量计算体重。
在图1C中，●代表对照(在第28天处死，n＝4)；□代表人参炔三醇30mg/kg Q2Dx3(第8-12天)，50mg/kg Q2Dx3(第14-18天)，75mg/kg Q2Dx5(第20-28天)，n＝3；和△是人参炔三醇50mg/kg Q2Dx3(第8-12天)，75mg/kg Q2Dx3(第14-18天)，100mg/kg Q2Dx5(第20-28天)，n＝3。
在图1D中，●代表对照(在第28天处死，n＝4)；□代表化合物A 10mg/kg Q2Dx3(第8-12天)，30mg/kg Q2Dx3(第14-18天)，50mg/kg Q2Dx5(第20-28天)，n＝3；△是化合物A 20mg/kg Q2Dx3(第8-12天)，50mg/kg Q2Dx3(第14-18天)，100mg/kg Q2Dx5(第20-28天)，n＝3。
图2显示不同剂量的人参炔三醇和化合物(D)在乳腺癌体内模型中的疗效，所述模型是携带人乳腺癌MX-1异种移植瘤的裸小鼠(静脉内注射；n＝5)：●代表对照；□代表以5mg/kg Q2Dx6静脉内注射化合物D；△代表以15mg/kgQ2Dx2，然后以20mg/kg Q2Dx4静脉内注射化合物D；X代表以60mg/kg Q2Dx5静脉内注射人参炔三醇。在第8天开始给予所述化合物。
图3显示不同剂量的化合物(D)在乳腺癌体内模型中的疗效，所述模型是携带人乳腺癌MX-1异种移植瘤的裸小鼠(静脉内输注；n＝5)：O代表对照；△代表以30mg/kg Q2Dx5静脉内输注化合物D；□代表以15mg/kg Q2Dx1，然后以45mg/kg Q2Dx4静脉内输注化合物D。在第8天开始给予所述化合物。
图4A和4B显示单用和与化合物(D)(静脉内注射)联用时，抗癌药异
Figure BPA00001358276700141
唑氟得酮(静脉内输注)在结肠癌体内实验中的疗效，所述实验采用携带人结肠癌HCT-116异种移植瘤的裸小鼠进行(n＝6)。图4B是将图4A数据的纵坐标放大约20倍获得的图。异
Figure BPA00001358276700142
唑氟得酮是示范性的微管蛋白结合抗癌剂，其与大环内酯类药物的作用机理相同。
在图4A中，●代表对照(未处理，在D27处死)；O代表化合物D 10mg/kg(静脉内注射)Q3Dx3，Q6Dx3；▲代表化合物D 10mg/kg(静脉内注射)Q3Dx3，Q6Dx7+Iso-Flu 25mg/kg(静脉内输注)Q12Dx4，在D23、36、43、45、51、57天6/6CR；和△代表Iso-Flu 25mg/kg(静脉内输注)Q12Dx4，在D36、43、45、51、57天6/6CR。在第9天开始给予所述化合物。
在图4B(图4A的Y轴放大20倍)，▲代表化合物D 10mg/kg(静脉内注射)Q3Dx3，Q6Dx3+Iso-Flu 25mg/kg(静脉内输注)Q12Dx3，在D23、36天2/6CR；和△代表Iso-Flu 25mg/kg(静脉内输注)Q12Dx3，在D36天1/6CR。在第9天开始给予所述化合物。CR指完全缓解，因而2/6CR指治疗导致6例中2例在给定天发生完全肿瘤缓解。结果表明，化合物D能显著提高异
Figure BPA00001358276700143
唑氟得酮的疗效。
图4C相对于各分子的单独作用，比较了联用化合物(D)和异
Figure BPA00001358276700144
唑氟得酮对携带人结肠癌HCT-116异种移植瘤的裸小鼠体重的影响(n＝6)。●代表对照(未处理，在D27处死)；O代表化合物D 10mg/kg(静脉内注射)Q3Dx3，Q6Dx3；▲代表化合物D 10mg/kg(静脉内注射)Q3Dx3，Q6Dx7+Iso-Flu 25mg/kg(静脉内输注)Q12Dx4，在D23、36、43、45、51、57天6/6CR；和△代表Iso-Flu 25mg/kg(静脉内输注)Q12Dx4，在D36、43、45、51、57天6/6CR。从第9天开始给予Iso-Flu和化合物D。CR指完全缓解，因而6/6CR指治疗导致6例中6例在给定天发生完全肿瘤缓解。结果表明，与化合物D联合用药会显著降低异
Figure BPA00001358276700151
唑-氟得酮的毒性。
图5A显示联合使用抗癌药环磷酰胺(示范性的DNA-烷化抗癌剂)与化合物(D)在乳腺癌体内实验中的疗效，所述实验采用携带人乳腺癌MX-1异种移植瘤的裸小鼠进行。●代表对照(未处理，在D21处死，n＝6)；O代表化合物D 10mg/kg(静脉内注射)Q4Dx3，n＝6；▲代表化合物D 10mg/kg(静脉内注射)Q4Dx3，Q6Dx2+环磷酰胺120mg/kg(口服)Q2Dx8，120mg(ip)Q2Dx4，在D21、21、21、23、23、23、25、27天8/8CR(n＝8)；和△代表环磷酰胺120mg/kg(口服)Q2Dx8，120mg(ip)Q2Dx4，在D21、21、21、23、23、23、25、27天8/8CR(n＝8)。在第9天开始给予所述化合物。
图5B相对于各分子的单独作用，联用化合物(D)和环磷酰胺对携带人结肠癌HCT-116异种移植瘤的裸小鼠体重的影响。●代表对照(未处理，在D21处死，n＝6)；O代表化合物D 10mg/kg(静脉内注射)Q4Dx3，n＝6；▲代表化合物D 10mg/kg(静脉内注射)Q4Dx3，Q6Dx2+环磷酰胺120mg/kg(口服)Q2Dx8，120mg(ip)Q2Dx4，在D21、21、21、23、23、23、25、27天8/8CR(n＝8)；和△代表环磷酰胺120mg/kg(口服)Q2Dx8，120mg(ip)Q2Dx4，在D21、21、21、23、23、23、25、27天8/8CR(n＝8)。在第9天开始给予所述化合物。
图6A显示单独或联合使用化合物(D)与5-氟尿嘧啶(5FU，示范性抗代谢抗癌药)在乳腺癌体内实验中的疗效，所述实验采用携带人乳腺癌MX-1异种移植瘤的裸小鼠进行。●代表对照(未处理，在D22处死，n＝6)；O代表化合物D 10mg/kg(静脉内注射)Q4Dx4，n＝6；▲代表化合物D 10mg/kg(静脉内注射)Q4Dx4+5FU 50mg/kg(静脉内注射)QDx5，2/8于D19、20死亡(n＝8)；△代表5FU 50mg/kg(静脉内注射)QDx5，5/8于D18、18、19、20、21死亡(n＝8)。*各自代表小鼠死亡。在第9天开始给予所述化合物。
图6B显示在乳腺癌体内实验中联合使用化合物(D)与5-氟尿嘧啶(5FU)对体重变化的影响，所述实验采用携带人乳腺癌MX-1异种移植瘤的裸小鼠进行。●代表对照(未处理，在D22处死，n＝6)；O代表化合物D 10mg/kg(静脉内注射)Q4Dx4，n＝6；▲代表化合物D 10mg/kg(静脉内注射)Q4Dx4+5FU 50mg/kg(静脉内注射)QDx5，2/8于D19、20死亡(n＝8)；△代表5FU 50mg/kg(静脉内注射)QDx5，5/8于D18、18、19、20、21死亡(n＝8)。*各自代表小鼠死亡。5在第9天开始给予所述化合物。
图7A显示化合物(D)和异唑氟得酮在结肠癌体内模型中的疗效，所述模型是携带人结肠癌HCT-116异种移植瘤的裸小鼠(n＝6)。●代表对照；O代表化合物D 10mg/kg(静脉内注射)Q3Dx2；■代表化合物D 10mg/kg(静脉内注射)Q3Dx2+Iso-Flu 10mg/kg(静脉内注射)Q4Dx1；□代表Iso-Flu 10mg/kg(静脉内注射)Q4Dx1；▲代表化合物D 10mg/kg(静脉内注射)Q3Dx2+Iso-Flu25mg/kg(静脉内输注)Q12Dx1；和△代表Iso-Flu 25mg/kg(静脉内输注)Q12Dx1。
图7B显示在结肠癌体内模型中用化合物(D)和异
Figure BPA00001358276700162
唑氟得酮治疗后的体重改变，所述模型是携带人结肠癌HCT-116异种移植瘤的裸小鼠(n＝6)。●代表对照；O代表化合物D 10mg/kg(静脉内注射)Q3Dx2；■代表化合物D 10mg/kg(静脉内注射)Q3Dx2+Iso-Flu 10mg/kg(静脉内注射)Q4Dx1；□代表Iso-Flu 10mg/kg(静脉内注射)Q4Dx1；▲代表化合物D 10mg/kg(静脉内注射)Q3Dx2+Iso-Flu 25mg/kg(静脉内输注)Q12Dx1；和△代表Iso-Flu 25mg/kg(静脉内输注)Q12Dx1。相对于化合物D 10mg/kg+异氟得酮25mg/kg，*指P＜0.05，**指P＜0.01(△相对于▲)。
图8显示通过放射性标记的胸苷掺入DNA测定DNA合成，评价PHA和不同浓度的本发明化合物在不同时间点对人淋巴细胞培养物增殖的影响。
图8A显示用植物血凝素-M(PHA)刺激图8所示放射性标记的胸苷DNA合成中所用的人PBMC淋巴细胞培养物增殖。利用来自测试细胞培养物的细胞产生图8A-8E所示的实验结果。数据表明，在120小时培育期间细胞健康且状况良好。O代表-PHA(对照)；□代表+PHA(10ug)；△代表+DMSO；和◇代表+PHA+DMSO。
图8B显示通过放射性标记胸苷掺入DNA测定，在人PBMC淋巴细胞培养物中，人参炔三醇对DNA合成刺激(即细胞增殖)的剂量反应曲线。O代表人参炔三醇在24小时时的剂量效应；□代表人参炔三醇在72小时时的剂量效应；△代表人参炔三醇在120小时时的剂量效应。
图8C显示通过放射性标记胸苷掺入DNA测定，在人PBMC淋巴细胞培养物中，化合物D对DNA合成刺激(即细胞增殖)的剂量反应曲线。O代表化合物D在24小时时的剂量效应；□代表化合物D在72小时时的剂量效应；△代表化合物D在120小时时的剂量效应。
图8D是图8B和8C的重叠图。O代表人参炔三醇在24小时时的剂量效应；□代表人参炔三醇在72小时时的剂量效应；△代表人参炔三醇在120小时时的剂量效应；◇代表化合物D在24小时时的剂量效应；■代表化合物D在72小时时的剂量效应；和X代表化合物D在120小时时的剂量效应。
图8E是图8B的逆曲线，显示通过放射性标记的胸苷掺入DNA测定的不同浓度的人生炔三醇在各时间点上对人PBMC淋巴细胞培养物增殖的影响。O代表0.3uM人参炔三醇；□代表1uM人参炔三醇；△代表3uM人参炔三醇；和◇代表10uM人参炔三醇。
图8F是图8C的逆曲线，显示通过放射性标记的胸苷掺入DNA测定的不同浓度的人生炔三醇在各时间点上对人PBMC淋巴细胞培养物增殖的影响。O代表0.3uM化合物D；□代表1uM化合物D；△代表3uM化合物D；和◇代表10uM化合物D。
图8G是图8E和8F的重叠图。O代表0.3uM人参炔三醇；□代表1uM人参炔三醇；△代表3uM人参炔三醇；◇代表10uM人参炔三醇；●代表0.3uM化合物D；■代表1uM化合物D；▲代表3uM化合物D；和◆代表10uM化合物D。
图9A和9B分别显示根据实际细胞计数测定，不同剂量的人参炔三醇和化合物D在24(■)、72(●)和120(▲)小时对人PBMC淋巴细胞存活的影响。在两种情况下，较低量的化合物能提高细胞增殖。图9A显示人参炔三醇在24小时时具有最大激活作用，而图9B显示化合物D在24和75小时时具有最大激活作用。不含活性剂的对照中细胞计数为：24小时：75.4％；72小时：93.0％；120小时：85.7％。图9与图8的实验平行，但使用不同方法来确定细胞存活；图9所用的方法是使用血球计数板和显微镜进行实际细胞计数。分开细胞样品并用图8或图9所述方法进行分析，相应结果显示于相应附图中。
图10显示通过放射性胸苷掺入细胞DNA测定DNA合成，评价对照和不同浓度的本发明化合物在不同时间点对小鼠脾细胞培养物增殖的影响。
图10A显示用植物血凝素-M(PHA)刺激CD-1小鼠脾细胞培养物的增殖。将相同细胞培养物的细胞用于图10的实验。该实验显示，图10实验中所用的CD-1小鼠脾细胞培养物在良好条件下培育至少72小时。●代表对照；O代表在终体积200μl中+PHA(3ug)；□代表+DMSO；和△代表+PHA+DMSO。
图10B显示通过放射性标记的胸苷掺入DNA检测的不同浓度的人参炔三醇在不同时间点对CD-1小鼠脾细胞培养物增殖的影响。O代表0.01uM人参炔三醇；□代表0.03uM人参炔三醇；△代表0.1uM人参炔三醇；◇代表0.3uM人参炔三醇；+代表1uM人参炔三醇；和X代表3uM人参炔三醇。
图10C显示通过放射性标记的胸苷掺入DNA检测的不同浓度的化合物D在不同时间点对CD-1小鼠脾细胞培养物增殖的影响。O代表0.01uM化合物D；□代表0.03uM化合物D；△代表0.1uM化合物D；◇代表0.3uM化合物D；■代表1uM化合物D；和X代表3uM化合物D。
图10D是图10B的逆曲线，显示人参炔三醇刺激CD-1小鼠脾细胞培养物的DNA合成(即细胞增殖)的剂量反应曲线，它是使用不同剂量的人参炔三醇在24(O)、48(□)和72(△)小时测定的。
图10E是图10C的逆曲线，显示化合物D刺激CD-1小鼠脾细胞培养物的DNA合成(即细胞增殖)的剂量反应曲线，它是使用不同剂量的化合物D在24(O)、48(□)和72(△)小时测定的。
图10F是使用不同剂量的人参炔三醇在24(O)、48(□)和72(△)小时测定，使用不同剂量的化合物D在24(◇)、48(+)和72(■)小时测定的图10D和10E的重叠图
图11显示通过放射性胸苷掺入DNA测定DNA合成，评价对照和不同浓度的本发明化合物在不同时间点对小鼠脾细胞培养物增殖的影响。
图11A显示用植物血凝素-M(PHA 3μg，终体积200μl)刺激CD-1小鼠脾细胞培养物增殖。将相同细胞培养物的细胞用于图12的实验。●代表对照；O代表+PHA；□代表+DMSO；和△代表+PHA+DMSO。
图11B显示通过放射性标记的胸苷掺入DNA检测的不同浓度的人参炔三醇在不同时间点对CD-1小鼠脾细胞培养物增殖的影响。O代表0.03uM人参炔三醇；□代表0.1uM人参炔三醇；△代表0.3uM人参炔三醇；◇代表1uM人参炔三醇；■代表3uM人参炔三醇；X代表10uM人参炔三醇。
图11C显示通过放射性标记的胸苷掺入DNA检测的不同浓度的化合物D在不同时间点对CD-1小鼠脾细胞培养物增殖的影响。O代表0.001uM化合物D；□代表0.003uM化合物D；△代表0.01uM化合物D；◇代表0.03uM化合物D；■代表0.1uM化合物D；和X代表0.3uM化合物D。
图11D是图11B的逆曲线，显示人参炔三醇刺激CD-1小鼠脾细胞培养物的DNA合成(即细胞增殖)的剂量反应曲线，它是使用不同剂量的人参炔三醇在24(O)、48(□)、72(△)和96(◇)小时测定的。
图11E是图11C的逆曲线，显示化合物D刺激CD-1小鼠脾细胞培养物的DNA合成(即细胞增殖)的剂量反应曲线，它是使用不同剂量的化合物D在24(O)、48(□)、72(△)和96(◇)小时测定的。
图12显示给予或不给予人参炔三醇时神经突长出的照片。
图13比较了高丽红参提取物、原人参萜三醇和人参炔三醇对醌还原酶(NQO1)的诱导。(+)代表人参炔三醇(分子量267)，(△)代表原人参萜三醇(分子量461)，(O)代表高丽红参提取物。
图14显示通过静脉内注射长时间给予的高剂量的紫杉醇(泰素(TAXOL))和化合物K对携带人乳腺癌MX-1异种移植瘤的裸小鼠(乳腺癌体内模型)体重的影响。●代表对照，未处理小鼠在第25天处死。O代表化合物K 30mg/kg(静脉内注射)Q4Dx5，在图片顶部箭头标出的日期给予。▲代表化合物K 30mg/kg(静脉内注射)Q4Dx14+紫杉醇25mg/kg(静脉内注射)Q2Dx8(10/10CR)。△代表紫杉醇25mg/kg(静脉内注射)Q2Dx8，在图片底部箭头标出的日期给予。给予紫杉醇或联合用药的小鼠显示10/10CR，这意味着10只小鼠全部出现完全肿瘤缓解。图14所用实验步骤与图1所用类似。*指P＜0.1，**指P＜0.05。如图1和4-7所述计算体重。
图15显示给予异德得酮(Isodehydelone)(即异
Figure BPA00001358276700191
唑德得酮(iso-oxazole-dehydelone))(6小时-静脉内输注)、化合物(D)(PXTAI)(口服)或联合口服给予化合物(D)和6小时静脉内输注异德得酮时，携带人结肠癌HCT-116异种移植瘤的裸小鼠(n＝7)(结肠癌实验)的体重改变。如图1、4-7和14所述计算体重。结果表明，口服给予化合物(D)能降低单用异德得酮的毒性。*指P＜0.1，**指P＜0.05。该实验的方法与图4和7类似，不同指出是口服给予化合物(D)。
图16显示长时间高剂量的紫杉醇(泰素(TAXOL))和口服给予的化合物K对携带人乳腺癌MX-1异种移植瘤的裸小鼠(乳腺癌体内模型)体重的影响。结果表明，口服化合物K能有效降低紫杉醇的毒性和提高治疗后的恢复。如图14所示进行该实验，其中口服给予化合物(K)。在附图顶部箭头所示的日期给予化合物K，在附图底部箭头所示的日期给予紫杉醇。如图1、4-7、14和15所述计算体重。*指P＜0.1，**指P＜0.05。
图17比较了化合物(D)、乙酰基水杨酸(阿司匹林)和LIDEX对角叉菜胶诱导的CD小鼠爪水肿的抗炎作用。化合物(D)显示出适度的缓慢起效的抗炎作用。各组中第一个竖条是对照。各组中第二个竖条是乙酰基水杨酸(200mg/kg，口服)。各组中第三个竖条是口服给予的LIDEX乳膏剂，各组中第四个竖条是化合物(D)(10mg/kg静脉内注射)，各组中第五个竖条是化合物(D)(15mg/kg静脉内注射)，各组中第六个竖条是化合物(D)(20mg/kg静脉内注射)。在时间＝0时给予1％角叉菜胶(20μL，i.m.，直接注射到CD小鼠的爪中，以产生爪水肿)。在注射角叉菜胶前24小时，注射角叉菜胶前1小时和注射角叉菜胶后6小时给予化合物(D)。在注射角叉菜胶前1小时和注射角叉菜胶后6小时给予乙酰基水杨酸。在注射角叉菜胶前1小时和注射角叉菜胶后6小时给予LIDEX乳膏剂。*指P＜0.05，**指P＜0.01。
用于产生该图的实验步骤可参见本文，例如实施例。
发明详述
定义和缩写
本发明中使用了以下定义；
“微管蛋白结合药”指微管蛋白的配体或能够结合α或β-微管蛋白单体或其寡聚体、αβ-微管蛋白异源二聚体或其寡聚体、或者多聚化微管的化合物。
示范性微管蛋白结合药包括但不限于：
a)考布他汀或其他芪类似物(Pettit等，Can.J.Chem.，1982；Pettit等，J.Org.Chem.，1985；Pettit等，J.Nat.Prod.，1987；Lin等，Biochemistry，1989；Singh等，J.Org.Chem.，1989；Cushman等，J.Med.Chem.，1991；Getahun等，J.Med.Chem.，1992；Andres等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1993；Mannila，Liebigs.Ann.Chem.，1993；Shirai等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1994；Medarde等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1995；Pettit等，J.Med.Chem.，1995；Wood等，Br.J.Cancer，1995；Bedford等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1996；Dorr等，Invest.New Drugs，1996；Joanalagadda等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1996；Shirai等，Heterocycles，1997；Aleksandrzak K，Anticancer Drugs，1998；Chen等，Biochem.Pharmacol.，1998；Ducki等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998；Hatanaka等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998；Medarde，Eur.J.Med.Chem.，1998；Medina等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998；Ohsumi等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998；Ohsumi等，J.Med.Chem.，1998；Pettit GR等，J.Med.Chem.，1998；Shirai等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998；Banwell等，Aust.J.Chem.，1999；Medarde等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999；Shan等，PNAS，1999；Combeau等，Mol.Pharmacol，2000；Pettit等，J.Med Chem，2000；Pettit等，Anticancer Drug Design，2000；Pinney等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2000；Flynn等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001；Gwaltney等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001；Lawrence等，2001；Nguyen-Hai等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001；Xia等，J.Med.Chem.，2001；Tahir等，Cancer Res.，2001；Wu-Wong等，Cancer Res.，2001；Janik等，Biooorg.Med.Chem.Lett.，2002；Kim等，Bioorg Med Chem Lett.，2002；Li等，Biooorg.Med.Chem.Lett.，2002；Nam等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002；Wang等，J.Med.Chem.2002；Hsieh等，Biooorg.Med.Chem.Lett.，2003；Hadimani等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003；Mu等，J.Med.Chem，2003；Nam，Curr.Med.Chem.，2003；Pettit等，J.Med.Chem.，2003；WO02/50007、WO02/22626、WO02/14329、WO01/81355、WO01/12579、WO01/09103、WO01/81288、WO01/84929、WO00/48591、WO00/48590、WO00/73264、WO00/06556、WO00/35865、WO00/48590、WO99/51246、WO99/34788、WO99/35150、WO99/48495、WO92/16486，美国专利6,433,012、6,201,001、6,150,407、6,169,104、5,731,353、5,674,906、5,569,786、5,561,122、5,430,062、5,409,953、5,525,632、4,996,237和4,940,726，以及美国专利申请序列号10/281,528)；
b)2，3-取代的苯并[b]噻吩(Pinney等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999；Chen等，J.Org.Chem.，2000；美国专利5,886,025；6,162,930，和6,350,777；WO 98/39323)；
c)2，3-双取代的苯并[b]呋喃(WO 98/39323，WO 02/060872)；
d)双取代的吲哚(Gastpar R，J.Med.Chem.，1998；Bacher等，Cancer Res.，2001；Flynn等，Bioorg.Med.Chem.Lett，2001；WO 99/51224，WO 01/19794，WO 01/92224，WO 01/22954；WO 02/060872，WO 02/12228，WO 02/22576，和美国专利6,232,327)；
e)2-芳酰基吲哚(Mahboobi等，J.Med.Chem.，2001；Gastpar等，J.Med.Chem.，1998；WO 01/82909)；
f)2，3-双取代的二氢萘(WO 01/68654，WO 02/060872)；
g)苯并咪唑(WO 00/41669)；
h)查耳酮(Lawrence等，Anti-Cancer Drug Des，2000；WO 02/47604)；
i)秋水仙素、异秋水仙素、硫秋水仙素(Thiocolcichine)、软海绵素B和秋水仙素衍生物(WO 99/02166，WO 00/40529，WO 02/04434，WO 02/08213，美国专利5,423,753、6,423,753)，特别是N-乙酰基秋水仙醇(colchinol)前药ZD-6126；
j)麻疯树毒蛋白(curacin)A和其衍生物(Gerwick等，J.Org.Chem.，1994，Blokhin等，Mol.Pharnacol.，1995；Verdier-Pinard，Arch.Biochem.Biophys.，1999；WO 02/06267)；
k)多拉司他汀如多拉司他汀-10、多拉司他汀-15和其类似物(Pettit等，J.Am.Chem.Soc.，1987；Bai等，Mol.Pharmacol，1995；Pettit等，Anti-Cancer Drug Des.，1998；Poncet，Curr.Pharm.Design，1999；WO 99/35164；WO 01/40268；美国专利5,985,837)；
1)大环内酯如大环内酯A、B、C、D以及脱羟大环内酯A和B，氟得酮(Chou等Cancer Res.65：9445-9454，2005)、9，10-脱氢-脱羟大环内酯B(德得酮)、异
Figure BPA00001358276700221
唑-德得酮(17-异
Figure BPA00001358276700222
唑-德得酮)、氟得酮、异
Figure BPA00001358276700223
唑-氟得酮(17-异
Figure BPA00001358276700224
唑-氟得酮)(Danishefsky等，PNAS，v.105，35：13157-62，2008；WO 99/02514，美国专利6,262,094，Nicolau等，Nature，1997，公开号US2005/0143429)；
m)英纳酮(Inadones)(Leoni等，J.Natl.Cancer Inst.，2000；美国专利6,162,810)；
n)薰草菌素A和其衍生物(Mu F等，J.Med.Chem.，2003)；
o)2-甲氧基雌二醇和其衍生物(Fotsis等，Nature，1994；Schumacher等，Clin.Cancer Res.，1999；Cushman等，J.Med.Chem.，1997；Verdier-Pinard等，Mol.Pharmacol，2000；Wang等，J.Med.Chem.，2000；WO 95/04535、WO 01/30803、WO 00/26229、WO 02/42319和美国专利6,528,676、6,271,220、5,892,069、5,661,143和5,504,074)；
p)单四氢呋喃(“COBRA”；Uckun，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2000；美国专利6,329,420)；
q)苯基甲胺乙吡啶(Phenylhistin)和其衍生物(Kanoh等，J.Antibiot.，1999；Kano等，Bioorg.Med.Chem.，1999；美国专利6,358,957)；
r)鬼臼毒素如表叶毒素(Hammonds等，J.Med.Microbiol，1996；Coretese等，J.Biol.Chem.，1977)；
s)根霉素(Nakada等，Tetrahedron Lett.，1993；Boger等，J.Org.Chem.，1992；Rao等，Tetrahedron Lett.，1992；Kobayashi等，Pure Appl.Chem.，1992；Kobayashi等，Indian J.Chem.，1993；Rao等，Tetrahedron Lett.，1993)；
t)2-苯乙烯基喹唑啉-4(3H)-酮(2-strylquinazolin-4(3H)-ones，″SQO″，Jiang等，J.Med.Chem.，1990)；
u)软海绵素(spongistatin)和合成螺缩酮吡喃(“SPIKET”；Pettit等，J.Org.Chem.，1993；Uckun等，Bioorgn.Med.Chem.Lett.，2000；美国专利6,335,364，WO 00/00514)；
v)紫杉烷如紫杉醇(紫杉醇TM)、多西他赛(紫杉特尔TM)和紫杉醇衍生物(美国专利5,646,176，WIPO公开号WO 94/14787，Kingston，J.Nat.Prod.，1990；Schiff等，Nature，1979；Swindell等，J.Cell Biol.，1981)；
x)长春花生物碱如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨(诺维本TM)(Owellen等，Cancer Res.，1976；Lavielle等，J.Med.Chem.，1991；Holwell等，Br.J.Cancer，2001)；和
y)威韦他汀(Zhang等，Molecular Pharmacology，1996)。
微管蛋白结合药的具体例子包括但不限于：别秋水仙素(allocolchicine)、安非西尼(amphethinile)、白屈菜碱、去甲秋水仙素(colchicide)、秋水仙素、考布他汀A1、考布他汀A4、磷酸考布他汀A4、考布他汀3、考布他汀4、自念珠藻环肽、麻疯树毒蛋白A、去氧-多拉司他汀10(deo-dolastatin 10)、脱羟大环内酯A、脱羟大环内酯B、二羟基-五甲氧基柚皮素(flananone)、多西他赛、多拉司他汀10、多拉司他汀15、表叶毒素、大环内酯A、大环内酯B、大环内酯C、大环内酯D、依托泊甙、9，10-脱氢-脱羟大环内酯B(德得酮)、异
Figure BPA00001358276700241
唑-德得酮(dehydelone)(17-异
Figure BPA00001358276700242
唑-德得酮)、氟得酮(fludelone)、异唑-氟得酮(17-异
Figure BPA00001358276700244
唑-氟得酮)、灰黄霉素、软海绵素B、异秋水仙素、薰草菌素A、甲基-3，5-二碘-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯甲酸酯、N-乙酰基秋水仙醇、N-乙酰基秋水仙醇-O-磷酸、N-[2-[(4-羟基苯基)氨基]-3-吡啶基]-4-甲氧基苯磺酰胺、诺考达唑、紫杉醇、苯他汀(phenstatin)、苯基甲胺乙吡啶、云杉新甙、鬼臼毒素、白藜芦醇、根霉素、血根碱、海绵他汀1、五加前胡素、紫杉醇、替尼泊苷、硫代秋水仙素、长春新碱、长春碱、威韦他汀、(Z)-2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基胺、(Z)-3，5，4′-三甲氧基芪(R3)、2-芳基-1，8-萘啶-4(1H)-酮、2-(4′-甲氧基苯基)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯甲酰)-6-甲氧基苯并[b]噻吩、2-甲氧基雌二醇、2-苯乙烯基喹唑啉-4(3H)-酮、5，6-二氢吲哚(2，1-a)异喹啉和10-脱乙酰基浆果赤霉素III。
“对象”是哺乳动物，如人、小鼠、大鼠、豚鼠、犬、猫、马、牛、猪或非人灵长动物，如猴、黑猩猩、狒狒。在一个实施方式中，猴是猕猴。在一个实施方式中，所述对象是人。
本文所用术语“药学上可接受的盐”是酸和碱形成的盐，例如某分子的酸盐或碱盐。所述盐中的分子可以是本发明化合物或微管蛋白结合药。在一种情况下，术语“药学上可接受的盐”指酸和分子的碱性含氮基团形成的盐。由酸和分子的碱性含氮基团形成的盐的例子包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐和扑酸盐(即1，1’-亚甲基-双(2-OH-3-萘甲酸盐))盐。术语“药学上可接受的盐”也指具有酸性官能团的分子和药学上可接受的无机或有机碱的盐。由碱和分子的酸性官能团形成的示范性盐包括但不限于：钠、钾、锂、钙、镁、铝、锌、铵；和有机胺如伯、仲、叔或季有机胺形成的盐，有机胺的例子包括未取代的或羟基取代的单-、二-或三-烷基胺，二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基，N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-OH-低级烷基胺)，如单-、双-或三-(2-羟乙基)胺，三-(羟甲基)甲胺或2-羟基-叔丁基胺，或N，N-二低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-OH-乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等。合适的碱包括但不限于：碱金属如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属如钙和镁的氢氧化物；其他金属如铝和锌的氢氧化物；氨水和有机胺，如伯、仲、叔有机胺，其例子包括未取代或羟基取代的单-、二-或三-烷基胺，二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基，N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-、二-或三-(2-OH-低级烷基胺)，如单-、二-或三-(2-羟乙基)胺、三-(羟甲基)甲胺或2-羟基-叔丁基胺，或N，N-二低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-OH-乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等。
本文所用术语“溶剂合物”是化合物和有机溶剂的复合物。有机溶剂可以是药学上可接受的有机溶剂，例如乙醇。可用于本发明的有机溶剂的非限制性例子包括醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或异丁醇；THF；二氯甲烷；氯仿；乙腈；乙酸酯如乙酸乙酯或乙酸异丙酯；醚如乙醚或MTBE；酮如丙酮或甲乙酮；戊烷；己烷；DMSO和NMP。对给定应用而言，本领域技术人员明显了解其他合适溶剂。
与本发明化合物或微管蛋白结合药一起使用时，“有效量”是单独或与另一种本发明化合物联合给药时，能有效治疗或预防病症的单独或联合给予的本发明化合物或微管蛋白结合药的用量。
术语“联合”包括在相同组合物中给药和单独给药。在后一种情况下，微管蛋白结合药是在本发明化合物行使其预防或治疗效果时给予的，反之亦然。
在一个实施方式中，单独给药时，在给予本发明化合物之前给予微管蛋白结合药。在另一实施方式中，在给予本发明化合物之后给予微管蛋白结合药。在另一实施方式中，微管蛋白结合药和本发明化合物同时给药。
本文所用术语“偶联剂”是，例如，通过将酸和胺或醇分别偶联，形成酰胺键或酯键的试剂。在一种情况下，“偶联剂”也可称为肽偶联剂或试剂。本领域技术人员熟知并且可购得合适的偶联剂。示范性偶联剂包括但不限于：DCC、二甲基丙基-乙基碳二亚胺(EDC)或羰基二咪唑(CDI)。本领域技术人员明显了解其他合适的偶联试剂。偶联剂也可与催化剂如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)联用。
本文所用术语“C1-C6烷基”是含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃。代表性C1-C6烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基和新己基。在一个实施方式中，用以下一种或多种基团取代所述C1-C6烷基：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基。除非另有说明，所述C1-C6烷基是未取代的。
本文所用术语“C2-C6烯基”是含有2-6个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃。代表性C2-C6烯基包括但不限于：乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯、仲丁烯、1-戊烯、2-戊烯、异戊烯、1-己烯、2-己烯、3-己烯和异己烯。在一个实施方式中，用以下一种或多种基团取代所述C2-C6烯基：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基。除非另有说明，所述C2-C6烯基是未取代的。
本文所用术语“C2-C6炔基”是含有2-6个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃。代表性C2-C6炔基包括但不限于：乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、异丁炔、仲丁炔、1-戊炔、2-戊炔、异戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔和异己炔。在一个实施方式中，用以下一种或多种基团取代所述C2-C6炔基：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基。除非另有说明，所述C2-C6炔基是未取代的。
本文所用的“C1-C6亚烷基”是C1-C6烷基，其中C1-C6烷基的氢原子之一被键代替。代表性C1-C6亚烷基包括但不限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚叔丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚己基、亚异己基和亚新己基。在一个实施方式中，用以下一种或多种基团取代所述C1-C6亚烷基：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基。在另一实施方式中，用C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、5-或-6元单环杂芳基、7至10元双环杂芳基、含氧的3至7元单环杂环或芳基取代所述C1-C6亚烷基。
本文所用的“C2-C6亚烯基”是C2-C6烯基，其中C2-C6烯基的氢原子之一被键代替。代表性C2-C6亚烯基包括但不限于：亚乙烯、亚丙烯、亚1-丁烯、亚2-丁烯、亚异丁烯、亚仲丁烯、亚1-戊烯、亚2-戊烯、亚异戊烯、亚1-己烯、亚2-己烯、亚3-己烯和亚异己烯。在一个实施方式中，用以下一种或多种基团取代所述C1-C6亚烯基：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基。在另一实施方式中，用C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、5-或-6元单环杂芳基、7至10元双环杂芳基、含氧的3至7元单环杂环或芳基取代所述C1-C6亚烷基。
本文所用的“C2-C6亚炔基”是C2-C6炔基，其中C2-C6炔基的氢原子之一被键代替。代表性C2-C6亚炔基包括但不限于：亚乙炔、亚丙炔、亚1-丁炔、亚2-丁炔、亚异丁炔、亚仲丁炔、亚1-戊炔、亚2-戊炔、亚异戊炔、亚1-己炔、亚2-己炔、亚3-己炔和亚异己炔。在一个实施方式中，用以下一种或多种基团取代所述C1-C6亚炔基：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基。在另一实施方式中，用C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、5-或-6元单环杂芳基、7至10元双环杂芳基、含氧的3至7元单环杂环或芳基取代所述C1-C6亚烷基。
“卤素”指-F、-Cl、-Br或-I。
“C3-C8单环环烷基”是含有3-8个碳原子的非芳族饱和烃环。代表性C3-C8单环环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一个实施方式中，用以下一种或多种基团取代所述C3-C8单环环烷基：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基。除非另有说明，所述C3-C8单环环烷基是未取代的。
“C3-C8单环环烯基”是含有3-8个碳原子且具有至少一个环内双键的非芳族烃环。代表性C3-C8单环环烯基包括但不限于：环丙烯基、环丁烯基、1，3-环丁间二烯基、环戊烯基、1，3-环戊二烯基、环己烯基、1，3-环己二烯基、环庚烯基、1，3-环庚二烯基、1，4-环庚二烯基、1，3，5-环庚三烯基、环辛烯基、1，3-环辛二烯基、1，4-环辛二烯基、1，3，5-环辛三烯基。在一个实施方式中，用以下一种或多种基团取代所述C3-C8单环环烯基：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基。除非另有说明，所述C3-C8单环环烯基是未取代的。
本文所用术语“5-或-6元单环杂芳基”是5-或6元芳族单环环烷基，其中1-4个环碳原子被N、O或S原子独立地取代。所述5或6元单环杂芳基通过环碳原子连接。5-或-6元单环杂芳基的代表性例子包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异
Figure BPA00001358276700281
唑基、
Figure BPA00001358276700282
二唑基、
Figure BPA00001358276700283
唑烷基、
Figure BPA00001358276700284
唑基、
Figure BPA00001358276700285
唑烷基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、苯硫基、三嗪基和三唑基。在一个实施方式中，用以下一种或多种基团取代所述5或6元单环杂芳基：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基。除非另有说明，所述5-或-6元单环杂芳基是未取代的。
本文所用术语“7至10元双环杂芳基”是双环7至10元芳族双环环烷基，其中所述双环环系统的一个或两个环中1-4个环碳原子被N、O或S原子独立地取代。7至10元双环杂芳基是通过环碳原子连接。7至10元双环杂芳基的例子包括但不限于：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并
Figure BPA00001358276700286
唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、噌啉基、十氢喹啉基、1H-吲唑基、假吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲唑基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基和呫吨基。在一个实施方式中，用以下一种或多种基团取代7至10元双环杂芳基的各个环：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基。除非另有说明，所述7-或10元双环杂芳基是未取代的。
本文所用的“含氧的3至7元单环杂环”是：(i)3元或4元非芳族单环环烷基，其中1个环碳原子被氧原子替换；或(ii)5元、6元或7元芳族或非芳族单环环烷基，其中一个环碳原子被氧原子替换，且其余环碳原子中至多2个被N、O或S原子独立地替换。含氧的3至7元非芳族单环杂环可通过环上的氮、硫或氧原子连接。含氧的3至7元芳族单环杂环是通过环碳原子连接。含氧的3至7元单环杂环的代表性例子包括但不限于：呋喃基、吡喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，3-二氧戊环基、
Figure BPA00001358276700291
唑基、异
Figure BPA00001358276700292
唑基、1，2，3-
Figure BPA00001358276700293
二唑基、1，4-二
Figure BPA00001358276700294
烷和吗啉基。在一个实施方式中，用以下一种或多种基团取代所述含氧的3至7元单环杂环基团：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基。除非另有说明，所述含氧的3至7元单环杂环基团是未取代的。
“芳基”是苯基或萘基。在一个实施方式中，用以下一种或多种基团取代所述芳基：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)X、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基。除非另有说明，所述芳基是未取代的。
“(对)-亚苯基”如下所示：
“(对)-亚联苯基”如下所示：
Figure BPA00001358276700301
“足够条件”是给定反应进行得到给定产物的反应条件。反应条件包括溶剂，如有机溶剂、无水有机溶剂、水性溶剂或无溶剂(即纯)；温度；气氛，如干燥或惰性气氛，例如在氩气或氮气的正压力下；配体；助催化剂；水清除剂；酸清除剂(即碱)；碱清除剂(即酸)；和自由基清除剂。有机溶剂的例子包括例如：醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或异丁醇；THF；二氯甲烷；氯仿；乙腈；乙酸酯如乙酸乙酯或乙酸异丙酯；醚如乙醚或MTBE；酮如丙酮或甲乙酮；戊烷；己烷；DMSO和NMP。本领域技术人员明显了解足够完成给定反应的合适反应条件。
本文使用以下缩写，它们的定义如下：CBS是2-甲基-
Figure BPA00001358276700302
唑硼烷(oxazaborolidine)，DCC是二环己基碳二亚胺，DIBAL是二异丁基氢化铝，DMAP是N，N-二甲基氨基吡啶，EDA是乙二胺，EtNH2是乙胺，HMPA是六甲基磷酰胺，Me是甲基，MeOH是甲醇，NaH是氢化钠，NBS是N-溴琥珀酰亚胺，TBAF是四丁基氟化铵，TBDPS是叔丁基二苯基甲硅烷基，TBDPSC1是叔丁基二苯基甲硅烷基氯，MTPA-Cl是摩氏酰基氯(Mosher’s acid chloride)，Tf是三氟甲磺酸酯，THF是四氢呋喃，对-TsOH是对甲苯磺酸，HRMS是高分辨率质谱，Rf是保留因子，Q2D×3指每隔一天给予三个剂量。
人参炔三醇的来源
人参是一种落叶多年生植物，属于五加科(Araliaceae)。人参品种包括人参(Panax ginseng)、西洋参(Panax quinquefolius L.)(花旗参)、竹节参(Panax japonicus)(日本参)、三七(Panax notoginseng、Sanchiginseng)、三叶参(Panax trifolius L.)(矮人参)、越南人参(Panax vietnamensis)和参三七(Panax pseudoginseng)。
人参在栽培2-6年后收获，根据其加工方式的不同可用三种方式进行分类：(a)新鲜参(参龄小于4年并且可以新鲜状态直接使用)；(b)白参(参龄为4-6年，剥皮后干燥处理)；和(c)红参(参龄六年以上，然后经过蒸和干燥处理)。
收获后，可将人参制成不同制品：例如，新鲜切片的人参、汁液、提取物(药酒或煮沸提取物)、粉末、茶、片剂和胶囊。
已经分离了红参的若干种组分，并评价了它们的抗癌特性，包括人参炔三醇：
式(I)化合物
在一个实施方式中，本发明提供本文所定义的式(I)化合物，和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。在另一实施方式中，式(I)化合物是式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)和(I-o)的化合物；化合物(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)、(W)、(X)、(Y)、(Z)、(AA)、(BB)、(CC)、(DD)、(EE)、(FF)、(GG)、(HH)、(1)、(2)、(3)、(4)和(5)；和本文其他地方所述的化合物。在一个具体实施方式中，本发明化合物不包括人参炔三醇。
在一个实施方式中，本发明化合物具有以下立体化学结构：
Figure BPA00001358276700312
在另一个实施方式中，本发明化合物具有以下立体化学结构：
Figure BPA00001358276700313
式(I-a)化合物
在一个实施方式中，本发明提供式(I-a)化合物：
Figure BPA00001358276700314
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
其中：
R1是(R3)(R4)C(H)-、R5OC(O)-、R5NHC(O)-或含氧的-3至-7元单环杂环；
R2各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或两个R2结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；
R3是-SH、-NH2、-Cl、-F、-CN、-NO2、-CF3或-CCl3；
R4是-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基；
R5是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基；
A是-C≡C-C≡C-或-(对)-亚苯基-；
X各自独立地是-C1-C6亚烷基-、-C2-C6亚烯基-或-C2-C6亚炔基-；
Z是-H、-芳基、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-(5或-6元单环杂芳基)或-(7至10元双环杂芳基)；
m是1至6的整数；和
n是0、1或2。
在一个实施方式中，R1是(R3)(R4)C(H)-。
在另一实施方式中，R1是R5OC(O)-。
在又一实施方式中，R1是R5NHC(O)-。
在另一实施方式中，R1是含氧的3至7元单环杂环。
在一个实施方式中，R2是-H。
在另一实施方式中，R2是-C1-C6烷基。
在又一实施方式中，R2是-C(O)R5。
在另一实施方式中，两个R2基团结合形成-C(O)-。
在另一实施方式中，两个R2基团结合形成-C(CH3)2-。
在一个实施方式中，R3是-F。
在另一实施方式中，R3是-SH。
在又一实施方式中，R3是-NH2。
在另一实施方式中，R3是-CN。
在另一实施方式中，R3是-NO2。
在又一实施方式中，R3是-CF3。
在另一实施方式中，R3是-CCl3。
在一个实施方式中，R4是-C1-C6烷基。
在另一实施方式中，R4是-C2-C6烯基。
在又一实施方式中，R4是-C2-C6炔基。
在另一实施方式中，R4是-CH＝CH2。
在一个实施方式中，A是-C≡C-C≡C-。
在另一实施方式中，A是-(对)-亚苯基-。
在一个实施方式中，R6各自独立地是-H或烷基。
在另一实施方式中，X是-C1-C6亚烷基-，n是1和Z是-H。
在又一实施方式中，X是-(CH2)6-，n是1和Z是-H。
在一个实施方式中，m是1。
在一个实施方式中，R1是(R3)(R4)C(H)-，每个出现的R2是-H。
在另一实施方式中，R1是(R3)(R4)C(H)-，每个出现的R2是-H，X是-C1-C6亚烷基-，n是1和Z是-H。
在一个实施方式中，R3是-F和R4是-C2-C6烯基。
在另一实施方式中，R3是-CN和R4是-C2-C6烯基。
在另一实施方式中，R3是-SH和R4是-C2-C6烯基。
在又一实施方式中，R3是-NH2且R4是-C2-C6烯基。
在另一实施方式中，R3是-NO2且R4是-C2-C6烯基。
在另一实施方式中，R3是-CF3且R4是-C2-C6烯基。
在又一实施方式中，R3是-Cl且R4是-C2-C6烯基。
在另一实施方式中，R3是-CCl3且R4是-C2-C6烯基。
在一个实施方式中，R3是-F，R4是-C2-C6烯基，且R2各自是-H。
在另一实施方式中，R3是-CN，R4是-C2-C6烯基，且R2各自是-H。
在另一实施方式中，R3是-SH，R4是-C2-C6烯基，且R2各自是-H。
在又一实施方式中，R3是-NH2，R4是-C2-C6烯基，且R2各自是-H。
在另一实施方式中，R3是-NO2，R4是-C2-C6烯基，且R2各自是-H。
在另一实施方式中，R3是-CF3，R4是-C2-C6烯基，且R2各自是-H。
在又一实施方式中，R3是-Cl，R4是-C2-C6烯基，且R2各自是-H。
在另一实施方式中，R3是-CCl3，R4是-C2-C6烯基，X是-(CH2)6-，n是1，且Z是-H。
在一个实施方式中，R3是-F，R4是-C2-C6烯基，X是-(CH2)6-，n是1，且Z是-H。
在另一实施方式中，R3是-CN，R4是-C2-C6烯基，X是-(CH2)6-，n是1，且Z是-H。
在另一实施方式中，R3是-SH，R4是-C2-C6烯基，X是-(CH2)6-，n是1，且Z是-H。
在又一实施方式中，R3是-NH2，R4是-C2-C6烯基，X是-(CH2)6-，n是1，且Z是-H。
在另一实施方式中，R3是-NO2，R4是-C2-C6烯基，X是-(CH2)6-，n是1，且Z是-H。
在另一实施方式中，R3是-CF3，R4是-C2-C6烯基，X是-(CH2)6-，n是1，且Z是-H。
在又一实施方式中，R3是-Cl，R4是-C2-C6烯基，X是-(CH2)6-，n是1，且Z是-H。
在另一实施方式中，R3是-CCl3，R4是-C2-C6烯基，X是-(CH2)6-，n是1，且Z是-H。
在一个实施方式中，当R1是-C(O)OR5、-C(O)NHR5或含氧的3至7元单环杂环时，式(I-a)化合物以一种立体异构体，例如，下式所列任何一种立体异构体的形式存在：
Figure BPA00001358276700341
其中R1、R2、A、X、Z、m和n的定义如上文对式(I-a)化合物的定义。
在另一实施方式中，当R1是(R3)(R4)C(H)-时，式(I-a)化合物可以一种立体异构体，例如，下式所列任何一种立体异构体的形式存在：
Figure BPA00001358276700351
其中R2、R3、R4、A、X、Z、m和n的定义如上文对式(I-a)化合物的定义。
式(I-A)化合物的示范性例子包括如下所列的式(I-a’)化合物：
Figure BPA00001358276700352
  化合物  R3   R4   (X)n   Z
  Ia’-1  -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia’-2  -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia’-3  -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia’-4  -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia’-5  -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia’-6  -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia’-7  -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia’-8  -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-A)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-a”)化合物：
Figure BPA00001358276700353
  化合物   R3   R4   (X)n   Z
  Ia”-1   -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia”-2   -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia”-3   -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia”-4   -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia”-5   -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia”-6   -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia”-7   -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia”-8   -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-A)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-a”’)化合物：
Figure BPA00001358276700361
  化合物   R3   R4   (X)n   Z
  Ia”’-1   -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia”’-2   -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia”’-3   -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia”’-4   -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia”’-5   -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia”’-6   -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia”’-7   -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia”’-8   -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-A)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-a””)化合物：
Figure BPA00001358276700362
  化合物  R3   R4   (X)n   Z
  Ia””-1  -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia””-2  -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia””-3  -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia””-4  -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia””-5  -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia””-6  -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia””-7  -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ia””-8  -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-A)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-aa)化合物：
(I-aa)
  化合物  R3   R4   (X)n   Z
  Iaa-1  -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa-2  -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa-3  -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa-4  -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa-5  -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa-6  -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa-7  -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa-8  -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-A)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-aa’)化合物：
  化合物   R3   R4   (X)n   Z
  Iaa’-1   -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa’-2   -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa’-3   -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa’-4   -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa’-5   -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa’-6   -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa’-7   -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa’-8   -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-a)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-aa”)化合物：
Figure BPA00001358276700372
  化合物   R3   R4   (X)n   Z
  Iaa”-1   -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa”-2   -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa”-3   -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa”-4   -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa”-5   -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa”-6   -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa”-7   -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa”-8   -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-a)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-aa”’)化合物：
Figure BPA00001358276700381
  化合物   R3   R4   (X)n   Z
  Iaa”’-1   -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa”’-2   -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa”’-3   -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa”’-4   -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa”’-5   -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa”’-6   -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa”’-7   -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iaa”’-8   -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-a)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-ab)化合物：
  化合物   R3   R4   (X)n   Z
  Iab-1   -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab-2   -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab-3   -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab-4   -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab-5   -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab-6   -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab-7   -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab-8   -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-a)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-ab’)化合物：
Figure BPA00001358276700383
  化合物   R3 R4   (X)n   Z
  Iab’-1   -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab’-2   -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab’-3   -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab’-4   -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab’-5   -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab’-6   -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab’-7   -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab’-8   -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-a)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-ab”)化合物：
Figure BPA00001358276700391
  化合物   R3   R4   (X)n   Z
  Iab”-1   -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab”-2   -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab”-3   -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab”-4   -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab”-5   -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab”-6   -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab”-7   -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab”-8   -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-a)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-ab”’)化合物：
  化合物   R3   R4   (X)n   Z
  Iab”’-1   -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab”’-2   -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab”’-3   -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab”’-4   -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab”’-5   -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab”’-6   -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab”’-7   -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iab”’-8   -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-a)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-abb)化合物：
Figure BPA00001358276700401
  化合物  R3   R4   (X)n   Z
  Iabb-1  -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb-2  -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb-3  -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb-4  -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb-5  -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb-6  -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb-7  -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb-8  -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-a)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-abb’)化合物：
Figure BPA00001358276700402
  化合物   R3   R4   (X)n   Z
  Iabb’-1   -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb’-2   -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb’-3   -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb’-4   -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb’-5   -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb’-6   -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb’-7   -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb’-8   -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-a)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-abb”)化合物：
Figure BPA00001358276700403
  化合物  R3   R4   (X)n   Z
  Iabb”-1  -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb”-2  -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb”-3  -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb”-4  -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb”-5  -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb”-6  -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb”-7  -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb”-8  -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-a)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-abb”’)化合物：
  化合物   R3   R4   (X)n   Z
  Iabb”’-1   -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb”’-2   -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb”’-3   -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb”’-4   -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb”’-5   -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb”’-6   -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb”’-7   -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iabb”’-8   -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-a)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-ac)化合物：
Figure BPA00001358276700412
  化合物   R1   (X)n   Z
  Iac-1   -C(O)OCH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iac-2   -C(O)OCH2CH3   -(CH2)6-   -H
  Iac-3   -C(O)NHCH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iac-4   -C(O)NHCH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-a)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-ac’)化合物：
Figure BPA00001358276700413
(I-ac’)
  化合物 R1   (X)n   Z
  Iac’-1 -C(O)OCH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iac’-2 -C(O)OCH2CH3   -(CH2)6-   -H
  Iac’-3 -C(O)NHCH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iac’-4 -C(O)NHCH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-a)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-ac”)化合物：
Figure BPA00001358276700421
  化合物 R1   (X)n   Z
  Iac”-1 -C(O)OCH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iac”-2 -C(O)OCH2CH3   -(CH2)6-   -H
  Iac”-3 -C(O)NHCH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iac”-4 -C(O)NHCH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-a)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-ac”’)化合物：
Figure BPA00001358276700422
  化合物   R1   (X)n   Z
  Iac”’-1   -C(O)OCH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iac”’-2   -C(O)OCH2CH3   -(CH2)6-   -H
  Iac”’-3   -C(O)NHCH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iac”’-4   -C(O)NHCH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-a)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-ad)化合物：
  化合物 R1   (X)n   Z
  Iad-1 -C(O)OCH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iad-2 -C(O)OCH2CH3   -(CH2)6-   -H
  Iad-3 -C(O)NHCH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iad-4   -C(O)NHCH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-a)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-ad’)化合物：
Figure BPA00001358276700431
  化合物   R1   (X)n   Z
  Iad’-1   -C(O)OCH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iad’-2   -C(O)OCH2CH3   -(CH2)6-   -H
  Iad’-3   -C(O)NHCH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iad’-4   -C(O)NHCH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-a)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-ad”)化合物：
Figure BPA00001358276700432
  化合物   R1   (X)n   Z
  Iad”-1   -C(O)OCH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iad”-2   -C(O)OCH2CH3   -(CH2)6-   -H
  Iad”-3   -C(O)NHCH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iad”-4   -C(O)NHCH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-a)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-ad”’)化合物：
Figure BPA00001358276700433
  化合物   R1   (X)n   Z
  Iad”’-1   -C(O)OCH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iad”’-2   -C(O)OCH2CH3   -(CH2)6-   -H
  Iad”’-3   -C(O)NHCH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iad”’-4   -C(O)NHCH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-b)化合物
本发明提供如下所示的式(I-b)的化合物：
Figure BPA00001358276700441
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物；
式中，R1是(C1-C6烷基)-、(C2-C6烯基)-或(C2-C6炔基)-；
R2各自独立地是-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-CH2-；
X各自独立地是-C1-C6亚烷基-、-C2-C6亚烯基-或-C2-C6亚炔基-；
Z是-H、-芳基、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-(5或-6元单环杂芳基)或-(7至10元双环杂芳基)；
m是1至6的整数；和
n是0、1或2。
在一个实施方式中，R1是-C1-C6烷基。
在另一实施方式中，R1是-C2-C6烯基。
在又一实施方式中，R1是-C2-C6炔基。
在另一实施方式中，R1是-CH＝CH2。
在另一实施方式中，R2是-C1-C6烷基。
在又一实施方式中，R2是-C(O)-C1-C6烷基。
在另一实施方式中，两个R2基团结合形成-C(O)-。
在另一实施方式中，两个R2基团结合形成-CH2-。
在另一实施方式中，X是-C1-C6亚烷基，n是1和Z是-H。
在又一实施方式中，X是-(CH2)6-，n是1和Z是-H。
在一个实施方式中，m是1。
在一个实施方式中，R1是-C1-C6烷基且R2是-C1-C6烷基。
在另一实施方式中，R1是-C2-C6烯基且R2是-C1-C6烷基。
在又一实施方式中，R1是-C2-C6炔基且R2是-C1-C6烷基。
在一个实施方式中，R1是-C1-C6烷基且两个R2基团结合形成-CH2-。
在另一实施方式中，R1是-C2-C6烯基且两个R2基团结合形成-CH2-。
在又一实施方式中，R1是-C2-C6炔基且两个R2基团结合形成-CH2-。
在一个实施方式中，R1是-C1-C6烷基，X是-C1-C6烷基，n是1且Z是-H。
在另一实施方式中，R1是-C2-C6烯基，X是-C1-C6烷基，n是1且Z是-H。
在又一实施方式中，R1是-C2-C6炔基，X是-C1-C6烷基，n是1且Z是-H。
式(I-b)化合物可以作为一种立体异构体的形式，例如，下式中任何一项所列形式存在：
Figure BPA00001358276700451
式中R1、R2、X、Z、m和n的定义如上文对式(I-b)化合物的定义。
式(I-b)化合物的示范性例子包括如下所列的式(I-ba)化合物：
Figure BPA00001358276700452
  化合物   R1   (X)n   Z
  Iba-1   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iba-2   -CH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-b)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-ba’)化合物：
Figure BPA00001358276700453
(I-ba’)
  化合物   R1   (X)n   Z
  Iba’-1   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iba’-2   -CH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-b)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-ba”)化合物：
Figure BPA00001358276700461
  化合物   R1   (X)n   Z
  Iba”-1   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iba”-2   -CH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-b)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-ba”’)化合物：
Figure BPA00001358276700462
  化合物   R1   (X)n   Z
  Iba”’-1   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iba”’-2   -CH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-b)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-baa)化合物：
Figure BPA00001358276700463
  化合物   R1   (X)n   Z
  Ibaa-1   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ibaa-2   -CH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-b)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-baa’)化合物：
Figure BPA00001358276700471
  化合物   R1   (X)n   Z
  Iba’-1   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Iba’-2   -CH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-b)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-baa”)化合物：
Figure BPA00001358276700472
  化合物   R1   (X)n   Z
  Ibaa”-1   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ibaa”-2   -CH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-b)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-baa”’)化合物：
  化合物 R1   (X)n   Z
  Ibaa”’-1 -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ibaa”’-2 -CH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-b)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-bb)化合物：
Figure BPA00001358276700481
  化合物   R1   (X)n   Z
  Ibb-1   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ibb-2   -CH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-b)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-bb’)化合物：
Figure BPA00001358276700482
  化合物   R1   (X)n   Z
  Ibb’-1   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ibb’-2   -CH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-b)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-bb”)化合物：
Figure BPA00001358276700483
  化合物   R1   (X)n   Z
  Ibb”-1   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ibb”-2   -CH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-b)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-bb”’)化合物：
  化合物   R1   (X)n   Z
  Ibb”’-1   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ibb”’-2   -CH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-b)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-bbb)化合物：
Figure BPA00001358276700492
  化合物   R1   (X)n   Z
  Ibbb-1   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ibbb-2   -CH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-b)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-bbb’)化合物：
Figure BPA00001358276700493
  化合物   R1   (X)n   Z
  Ibbb’-1   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ibbb’-2   -CH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-b)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-bbb”)化合物：
Figure BPA00001358276700501
  化合物   R1   (X)n   Z
  Ibbb”-1   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ibbb”-2   -CH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-b)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-bbb”’)化合物：
Figure BPA00001358276700502
  化合物 R1   (X)n   Z
  Ibbb”’-1 -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ibbb”’-2 -CH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-c)化合物
本发明提供式(I-c)的化合物：
Figure BPA00001358276700503
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物，
式中：R1是(R3)(R4)C(H)-、R5C(O)-、R5OC(O)-、R5NHC(O)-或含氧的-3至-7元单环杂环；
R2各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；
R3是-SH、-NH2、-Cl、-F、-CN、-NO2、-CF3或-CCl3；
R4是-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基；
R5是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基；
A是-(对)-亚联苯基-；
X各自独立地是-C1-C6亚烷基-、-C2-C6亚烯基-或-C2-C6亚炔基-；
Z是-H、-芳基、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-(5或-6元单环杂芳基)或-(7至10元双环杂芳基)；
m是1至6的整数；和
n是0、1或2。
在一个实施方式中，R1是CH(R3)-R4。
在另一实施方式中，R1是-C(O)-C2-C6炔基。
在又一实施方式中，R1是-C(O)NHR5。
在另一实施方式中，R1是-C(O)OR5。
在另一实施方式中，R1是含氧的3至7元单环杂环。
在一个实施方式中，R2是-H。
在另一实施方式中，R2是-C1-C6烷基。
在又一实施方式中，R2是-C(O)-C1-C6烷基。
在另一实施方式中，两个R2基团结合形成-C(O)-。
在另一实施方式中，两个R2基团结合形成-C(CH3)2-。
在一个实施方式中，R3是-F。
在另一实施方式中，R3是-SH。
在又一实施方式中，R3是-NH2。
在另一实施方式中，R3是-CN。
在一个实施方式中，R4是-C1-C6烷基。
在另一实施方式中，R4是-C2-C6烯基。
在又一实施方式中，R4是-C2-C6炔基。
在另一实施方式中，R4是-CH＝CH2。
在另一实施方式中，X是-C1-C6亚烷基，n是1且Z是-H。
在又一实施方式中，X是-(CH2)6-，n是1且Z是-H。
在一个实施方式中，m是1。
在一个实施方式中，R3是-F且R4是-C2-C6烯基。
在另一实施方式中，R3是-CN且R4是-C2-C6烯基。
在另一实施方式中，R3是-SH且R4是-C2-C6烯基。
在又一实施方式中，R3是-NH2且R4是-C2-C6烯基。
在另一实施方式中，R3是-NO2且R4是-C2-C6烯基。
在另一实施方式中，R3是-CF3且R4是-C2-C6烯基。
在又一实施方式中，R3是-Cl且R4是-C2-C6烯基。
在另一实施方式中，R3是-CCl3且R4是-C2-C6烯基。
在另一实施方式中，当R1是-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5或含氧的3至7元单环杂环时，式(I-c)化合物可以一种立体异构体的形式，例如下式中任何一项所列形式存在：
Figure BPA00001358276700521
式中R1、R2、A、X、Z、m和n的定义如上文对式(I-c)化合物的定义。
在另一实施方式中，当R1是(R3)(R4)C(H)-时，式(I-c)化合物可以作为一种立体异构体的形式，例如下式中任何一项所列形式存在：
Figure BPA00001358276700531
式中R2、R3、R4、A、X、Z、m和n的定义如上文对式(I-c)化合物的定义。
式(I-c)化合物的示范性例子包括如下所列的式(I-ca)化合物：
Figure BPA00001358276700532
  化合物   R3   R4   (X)n   Z
  Ica-1   -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica-2   -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica-3   -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica-4   -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica-5   -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica-6   -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica-7   -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica-8   -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-c)化合物的示范性例子包括如下所列的式(I-ca’)化合物：
Figure BPA00001358276700533
  化合物   R3   R4   (X)n   Z
  Ica’-1   -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica’-2   -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica’-3   -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica’-4   -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica’-5   -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica’-6   -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica’-7   -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica’-8   -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-c)化合物的示范性例子包括如下所列的式(I-ca”)化合物：
Figure BPA00001358276700541
  化合物   R3   R4   (X)n   Z
  Ica”-1   -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica”-2   -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica”-3   -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica”-4   -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica”-5   -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica”-6   -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica”-7   -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica”-8   -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-c)化合物的示范性例子包括如下所列的式(I-ca”’)化合物：
Figure BPA00001358276700542
  化合物  R3   R4   (X)n   Z
  Ica”’-1  -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica”’-2  -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica”’-3  -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica”’-4  -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica”’-5  -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica”’-6  -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica”’-7  -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Ica”’-8  -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-c)化合物的示范性例子包括如下所列的式(I-caa)化合物：
Figure BPA00001358276700551
  化合物  R3   R4   (X)n   Z
  Icaa-1  -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa-2  -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa-3  -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa-4  -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa-5  -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa-6  -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa-7  -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa-8  -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-c)化合物的示范性例子包括如下所列的式(I-caa’)化合物：
Figure BPA00001358276700552
  化合物   R3   R4   (X)n   Z
  Icaa’-1   -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa’-2   -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa’-3   -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa’-4   -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa’-5   -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa’-6   -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa’-7   -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa’-8   -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-c)化合物的示范性例子包括如下所列的式(I-caa”)化合物：
  化合物   R3   R4   (X)n   Z
  Icaa”-1   -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa”-2   -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa”-3   -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa”-4   -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa”-5   -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa”-6   -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa”-7   -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa”-8   -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-c)化合物的示范性例子包括如下所列的式(I-caa”’)化合物：
Figure BPA00001358276700561
  化合物   R3   R4   (X)n   Z
  Icaa”’-1   -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa”’-2   -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa”’-3   -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa”’-4   -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa”’-5   -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa”’-6   -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa”’-7   -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icaa”’-8   -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-c)化合物的示范性例子包括如下所列的式(I-cb)化合物：
Figure BPA00001358276700562
  化合物   R3   R4   (X)n   Z
  Icb1   -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb-2   -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb-3   -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb-4   -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb-5   -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb-6   -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb-7   -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb-8   -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-c)化合物的示范性例子包括如下所列的式(I-cb’)化合物：
Figure BPA00001358276700571
  化合物  R3   R4   (X)n   Z
  Icb’-1  -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb’-2  -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb’-3  -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb’-4  -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb’-5  -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb’-6  -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb’-7  -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb’-8  -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-c)化合物的示范性例子包括如下所列的式(I-cb”)化合物：
Figure BPA00001358276700572
  化合物   R3   R4   (X)n   Z
  Ic”b1   -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb”-2   -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb”-3   -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb”-4   -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb”-5   -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb”-6   -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb”-7   -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb”-8   -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-c)化合物的示范性例子包括如下所列的式(I-cb”’)化合物：
Figure BPA00001358276700581
  化合物  R3   R4   (X)n   Z
  Icb”’-1  -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb”’-2  -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb”’-3  -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb”’-4  -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb”’-5  -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb”’-6  -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb”’-7  -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icb”’-8  -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-c)化合物的示范性例子包括如下所列的式(I-cbb)化合物：
Figure BPA00001358276700582
  化合物   R3   R4   (X)n   Z
  Icbb1   -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb-2   -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb-3   -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb-4   -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb-5   -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb-6   -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb-7   -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb-8   -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-c)化合物的示范性例子包括如下所列的式(I-cbb’)化合物：
Figure BPA00001358276700583
  化合物   R3   R4   (X)n   Z
  Icbb’-1   -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb’-2   -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb’-3  -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb’-4  -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb’-5  -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb’-6  -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb’-7  -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb’-8  -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-c)化合物的示范性例子包括如下所列的式(I-cbb”)化合物：
Figure BPA00001358276700591
  化合物   R3   R4   (X)n   Z
  Icbb”-1   -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb”-2   -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb”-3   -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb”-4   -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb”-5   -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb”-6   -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb”-7   -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb”-8   -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-c)化合物的示范性例子包括如下所列的式(I-cbb”’)化合物：
Figure BPA00001358276700592
  化合物  R3   R4   (X)n   Z
  Icbb”’-1  -F   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb”’-2  -Cl   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb”’-3  -NH2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb”’-4  -CN   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb”’-5  -SH   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb”’-6  -NO2   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb”’-7  -CF3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Icbb”’-8  -CCl3   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-d)化合物
本发明提供如下所示的式(I-d)的化合物：
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物，
式中：
R1是(C2-C6炔基)-、(C3-C8单环环烷基)-、(C3-C8单环环烯基)-、(5或-6元单环杂芳基)-或(7至10元双环杂芳基)-；
R2各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；
A是-C≡C-C≡C-或-(对)-亚苯基-；
X各自独立地是-C1-C6亚烷基-、-C2-C6亚烯基-或-C2-C6亚炔基-；
Z是-H、-芳基、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-(5或-6元单环杂芳基)或-(7至10元双环杂芳基)；
m是1至6的整数；和
n是0、1或2。
在一个实施方式中，R1是-C2-C6炔基。
在另一实施方式中，R1是-C3-C8单环环烷基。
在另一实施方式中，R1是-C3-C8单环环烯基。
在又一实施方式中，R1是-(5或-6元单环杂芳基)。
在另一实施方式中，R1是-7至10元双环杂芳基。
在一个实施方式中，R2是-H。
在另一实施方式中，R2是-C1-C6烷基。
在又一实施方式中，R2是-C(O)R5。
在另一实施方式中，两个R2基团结合形成-C(O)-。
在另一实施方式中，两个R2基团结合形成-C(CH3)2-。
在一个实施方式中，A是-C≡C-C≡C-。
在另一实施方式中，A是-(对)-亚苯基-。
在另一实施方式中，X是-C1-C6亚烷基，n是1且Z是-H。
在又一实施方式中，X是-(CH2)6-，n是1且Z是-H。
在一个实施方式中，m是1。
在一个实施方式中，R1是-C2-C6炔基且R2是-H。
在另一实施方式中，R1是-C3-C8单环环烷基且R2是-H。
在另一实施方式中，R1是-C3-C8单环环烯基且R2是-H。
在又一实施方式中，R1是-(5或-6元单环杂芳基)且R2是-H。
在另一实施方式中，R1是-7至10元双环杂芳基且R2是-H。
在一个实施方式中，R1是-C2-C6炔基，X是-(CH2)6-，n是1且Z是-H。
在另一实施方式中，R1是-C3-C8单环环烷基，X是-(CH2)6-，n是1且Z是-H。
在另一实施方式中，R1是-C3-C8单环环烯基，X是-(CH2)6-，n是1且Z是-H。
在又一实施方式中，R1是-(5或-6元单环杂芳基)，X是-(CH2)6-，n是1且Z是-H。
在另一实施方式中，R1是7至10元双环杂芳基，X是-(CH2)-，n是1且Z是-H。
在一个实施方式中，式(I-d)化合物可以作为一种立体异构体的形式，例如，下式中任何一项所列形式存在：
Figure BPA00001358276700611
式中R1、R2、A、X、Z、m和n的定义如上文对式(I-d)化合物的定义。
式(I-d)化合物的示范性例子包括如下所列的式(I-da)化合物：
Figure BPA00001358276700612
  化合物   R1   (X)n   Z
  Ida-1   -C≡CH   -(CH2)6-   -H
  Ida-2   -呋喃-2-基   -(CH2)6-   -H
  Ida-3   -环戊基   -(CH2)6-   -H
  Ida-4   -环己基   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-d)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-da’)化合物：
  化合物   R1   (X)n   Z
  Ida’-1   -C≡CH   -(CH2)6-   -H
  Ida’-2   -呋喃-2-基   -(CH2)6-   -H
  Ida’-3   -环戊基   -(CH2)6-   -H
  Ida’-4   -环己基   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-d)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-da”)化合物：
Figure BPA00001358276700622
  化合物   R1   (X)n   Z
  Ida”-1   -C≡CH   -(CH2)6-   -H
  Ida”-2   -呋喃-2-基   -(CH2)6-   -H
  Ida”-3   -环戊基   -(CH2)6-   -H
  Ida”-4   -环己基   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-d)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-da”’)化合物：
Figure BPA00001358276700623
  化合物   R1   (X)n   Z
  Ida”’-1   -C≡CH   -(CH2)6-   -H
  Ida”’-2   -呋喃-2-基   -(CH2)6-   -H
  Ida”’-3   -环戊基   -(CH2)6-   -H
  Ida”’-4   -环己基   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-d)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-db)化合物：
Figure BPA00001358276700631
  化合物   R1   (X)n   Z
  Idb-1   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Idb-2   -CH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-d)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-db’)化合物：
Figure BPA00001358276700632
  化合物   R1   (X)n   Z
  Idb’-1   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Idb’-2   -CH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-d)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-db”)化合物：
Figure BPA00001358276700633
  化合物   R1   (X)n   Z
  Idb”-1   -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Idb”-2   -CH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-d)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-db”’)化合物：
Figure BPA00001358276700641
  化合物 R1   (X)n   Z
  Idb”’-1 -CH＝CH2   -(CH2)6-   -H
  Idb”’-2 -CH2CH3   -(CH2)6-   -H
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-e)化合物
本发明提供如下所示的式(I-e)的化合物：
Figure BPA00001358276700642
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物，
式中：
R1是-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基；
R2各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；和
Z是-C1-C10烷基。
在一个实施方式中，R1是-CH＝CH2。
在一个实施方式中，R1是-CH2CH3。
在一个实施方式中，R2是-H。
在另一实施方式中，R2是-C1-C6烷基。
在又一实施方式中，R2是-C(O)R5。
在另一实施方式中，两个R2基团结合形成-C(O)-。
在另一实施方式中，两个R2基团结合形成-C(CH3)2-。
在另一实施方式中，R5是-C1-C6烷基。
在另一实施方式中，Z是-C7烷基。
在一个实施方式中，式(I-e)化合物不是人参酮炔醇(panaxacol)。
式(I-e)化合物的示范性例子是：
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-f)化合物
本发明提供如下所示的式(I-f)的化合物：
Figure BPA00001358276700652
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式中：
R1各自独立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基，只要两个R1不相同；
R2各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；
R3是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基或-C(O)R5；
R5是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6亚烷基-芳基或-C2-C6亚烯基-芳基；和
Z是-C1-C10烷基。
在一个实施方式中，一个R1是-CH＝CH2，另一个R1是-H。
在一个实施方式中，一个R1是-CH＝CH2，另一个R1是-C1-C6烷基。
在一个实施方式中，一个R1是-CH＝CH2，另一个R1是甲基。
在一个实施方式中，星号碳的手性是(R)。
在另一实施方式中，星号碳的手性是(S)。
在一个实施方式中，一个R1是-CH2CH3，另一个R1是-H。
在一个实施方式中，R2是H。
在另一实施方式中，R2是-C1-C6烷基。
在又一实施方式中，R2是-C(O)R5。
在一个实施方式中，R2不是乙酰基或甲基。
在另一实施方式中，两个R2基团结合形成-C(O)-。
在另一实施方式中，两个R2基团结合形成-C(CH3)2-。
在一个实施方式中，R3是-H、-C1-C6烷基或-C(O)R5。
在一个实施方式中，R3是H。
在另一实施方式中，R3是-C1-C6烷基。
在另一实施方式中，R3是甲基。
在另一实施方式中，R3是-C(O)R5。
在另一实施方式中，R5是-C1-C6烷基、-芳基、-C1-C6亚烷基-芳基或-C2-C6亚烯基-芳基。
在一个实施方式中，R5是-C1-C6烷基。
在一个实施方式中，R5是甲基。
在一个实施方式中，R5是-芳基。
在一个实施方式中，R5是-苯基。
在一个实施方式中，R5是-C1-C6亚烷基-芳基。
在一个实施方式中，R5是-C2-C6亚烯基-芳基。
在另一实施方式中，Z是-C7烷基。
在一个实施方式中，式(I-f)化合物不是人参炔三醇、二氢人参酮炔醇、或者乙酰化或甲基化的人参炔三醇。
在一个实施方式中，式(I-f)化合物是
Figure BPA00001358276700671
在另一实施方式中，式(I-f)化合物是
式(I-f)化合物的示范性例子是：
Figure BPA00001358276700673
Figure BPA00001358276700681
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
在一个实施方式中，化合物(G)的立体化学结构是
Figure BPA00001358276700682
在另一实施方式中，化合物(G)的立体化学结构是
在一个实施方式中，式(I-f)化合物不包括二氢人参酮炔醇或人参炔三醇。
式(I-g)化合物
本发明提供式(I-g)的化合物：
Figure BPA00001358276700691
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物，
式中：
R1独立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基；
R2各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；
R7各自独立地是-H、-芳基或-XR5；
X各自独立地是-NR5-、-O-或-SO2-；
R4各自是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C(O)-C1-C6烷基；
R5各自独立地是-H、-C1-C6烷基或芳基；
A是-C(O)-或-CHOR4-；和
Z是-C1-C10烷基。
在一个实施方式中，R1是-CH＝CH2。
在一个实施方式中，星号碳的手性是(R)。
在另一实施方式中，星号碳的手性是(S)。
在一个实施方式中，一个R1是-CH2CH3。
在一个实施方式中，R2是H。
在另一实施方式中，R2是-C1-C6烷基。
在又一实施方式中，R2是-C(O)R5。
在另一实施方式中，两个R2基团结合形成-C(O)-。
在另一实施方式中，两个R2基团结合形成-C(CH3)2-。
在一个实施方式中，R4是H。
在一个实施方式中，R4是-C1-C6烷基。
在一个实施方式中，R4是-C(O)-C1-C6烷基。
在一个实施方式中，R5是-C1-C6烷基。
在一个实施方式中，R7是H。
在一个实施方式中，A是-C(O)-。
在一个实施方式中，A是-CHOR4-。
在一个实施方式中，A是-CHOR4-且R4是-H。
在另一实施方式中，Z是-C7烷基。
在一个实施方式中，式(I-g)化合物是
Figure BPA00001358276700701
在另一实施方式中，式(I-g)化合物是
Figure BPA00001358276700702
在另一实施方式中，式(I-g)化合物是
Figure BPA00001358276700703
式(I-g)化合物的示范性例子是：
Figure BPA00001358276700711
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-h)化合物
本发明提供式(I-h)的化合物：
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物，
式中：
R1独立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基；
R2各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；
R6各自独立地是-H、-C1-C6烷基、芳基或-SO2R5；
R4是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C(O)-C1-C6烷基；
R5各自独立地是-H、-芳基、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-(5或-6元单环杂芳基)或-(7至10元双环杂芳基)；
A是-C(O)-或-CHOR4-；和
Z是-C1-C10烷基。
在一个实施方式中，R1是-CH＝CH2。
在一个实施方式中，R1是-CH2CH3。
在一个实施方式中，R2是H。
在另一实施方式中，R2是-C1-C6烷基。
在又一实施方式中，R2是-C(O)R5。
在另一实施方式中，两个R2基团结合形成-C(O)-。
在另一实施方式中，两个R2基团结合形成-C(CH3)2-。
在一个实施方式中，R6是H。
在另一实施方式中，R6是-C1-C6烷基。
在另一实施方式中，R6是甲基。
在另一实施方式中，R5是-C1-C6烷基。
在一个实施方式中，A是-C(O)-。
在一个实施方式中，A是-CHOR4-。
在一个实施方式中，A是-CHOR4-且R4是-H。
在另一实施方式中，Z是-C7烷基。
在一个实施方式中，R5是-C1-C6烷基。
在另一实施方式中，Z是-C7烷基。
在一个实施方式中，式(I-h)化合物是
在另一实施方式中，式(I-h)化合物是
式(I-h)化合物的示范性例子是：
Figure BPA00001358276700732
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-i)化合物
本发明提供式(I-i)的化合物：
Figure BPA00001358276700733
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物，
式中：
R1是用卤素、-CN、-N(R3)2或-(CH2)nOR3中一种或多种取代的-C1-C6烷基或-C2-C6烯基；
R2各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；
R3是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基或芳基；
Z是-C1-C10烷基；和
n是0-6。
在一个实施方式中，R1是-(CH2)nOR3。
在一个实施方式中，n是0。
在另一实施方式中，n是1。
在一个实施方式中，R3是H。
在另一实施方式中，R2是-C1-C6烷基。
在又一实施方式中，R2是-C(O)R5。
在另一实施方式中，两个R2基团结合形成-C(O)-。
在另一实施方式中，两个R2基团结合形成-C(CH3)2-。
在另一实施方式中，Z是-C7烷基。
式(I-i)化合物的示范性例子是：
Figure BPA00001358276700741
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
式(I-j)化合物
本发明提供式(I-j)的化合物：
Figure BPA00001358276700751
和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物，
式中：
R1是-H、-C1-C6烷基或-C2-C6烯基；
R2各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；
R7各自独立地是-H、-芳基或-YR3；
Y各自独立地是-NR3、-O-或-SO2-；
R3各自独立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基或-C(O)-C1-C6烷基；
A是-C(O)-、-CHORb-、-C(O)-(对亚苯基)-或-CHORb-(对亚苯基)-，其中Rb是-H、-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6芳基且所述对亚苯基可被1-4个R7取代；和
Z是-C1-C10烷基。
在一个实施方式中，R1是-C1-C6烷基。
在一个具体实施方式中，R1是乙基。
在一个实施方式中，R1是-C2-C6烯基。
在一个具体实施方式中，R1是-CH＝CH2。
在另一个具体实施方式中，R1是-H。
在一个实施方式中，R2各自是-C(O)-C1-C6烷基。
在一个具体实施方式中，R2各自是乙酰基。
在另一实施方式中，两个R2基团结合形成结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基。
在另一实施方式中，两个R2基团结合形成结合形成-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H或-C1-C6烷基。
在一个具体实施方式中，两个R2基团结合形成结合形成-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H。
在另一实施方式中，两个R2基团结合形成结合形成-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-C1-C6烷基。
在一个具体实施方式中，两个R2基团结合形成结合形成-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-CH3。
在一个具体实施方式中，两个R2基团是-H。
在一个实施方式中，至少一个R7是-H。
在另一实施方式中，所有R7均为-H。
在一个实施方式中，A是-C(O)-。
在另一实施方式中，A是-CHORb-。
在又一实施方式中，A是-CHORb-且Rb是H。
在一个实施方式中，A是-CHORb-且A的碳为(S)手性。
在另一实施方式中，A是-CHORb-且A的碳为(R)手性。
在一个实施方式中，A是-CHORb-，A的碳为(S)手性，且Rb是H。
在另一实施方式中，A是-CHORb-，A的碳为(R)手性，且Rb是H。
在一个实施方式中，A是-C(O)-(对亚苯基)-或-CHORb-(对亚苯基)-。
在一个实施方式中，A是-C(O)-(对亚苯基)-或-CHORb-(对亚苯基)-，且R7是-H。
在一个实施方式中，A是-C(O)-(对亚苯基)-。
在一个实施方式中，A是-CHORb-(对亚苯基)-。
在一个实施方式中，A是-CHORb-(对亚苯基)-，其中Rb是-H。
在一个具体实施方式中，Z是己基。
在另一个具体实施方式中，Z是庚基。
在另一个具体实施方式中，Z是辛基。
在一个实施方式中，R7各自是-H。
在另一实施方式中，至少一个R7是-H。
在一个实施方式中，至少一个R7是YR3。
在一个实施方式中，至少一个R7是YR3，其中Y是NR3。
在一个实施方式中，至少一个R7是YR3，其中Y是O。
在一个实施方式中，至少一个R7是YR3其中Y是NR3且R3各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基。
在一个实施方式中，至少一个R7是YR3，其中Y是O且R3是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基。
在一个实施方式中，R3是H。
在另一实施方式中，R3是甲基。
在又一实施方式中，R3是乙酰基。
式(I-j)化合物的示范性例子包括如下所列的式(I-j’)化合物：
Figure BPA00001358276700771
式中R1、R2和Z的定义如上文对式(I-j)的定义。
式(I-j’)化合物的示范性例子包括：
式(I-j)化合物的其他示范性例子包括如下所列的式(I-j”)化合物：
Figure BPA00001358276700782
式中R1、R2和Z的定义如上文对式(I-j)的定义。
式(I-j”)化合物的示范性例子包括：
Figure BPA00001358276700783
式(I-j”)化合物的其他示范性例子包括：
Figure BPA00001358276700791
式(I-k)化合物
本发明提供式(I-k)的化合物：
Figure BPA00001358276700801
和其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
式中：
n是0-7；
Z1是C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、5-或-6元单环杂芳基、7至10元双环杂芳基、含氧的3至7元单环杂环或芳基；
R1和R2各自独立地是-H、C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、5-或-6元单环杂芳基、7至10元双环杂芳基、含氧的3至7元单环杂环、芳基、-C1-C6烷基、-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基；
R3各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；和
R4是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C(O)-C1-C6烷基或-C(O)-芳基。
在一个实施方式中，n是0。
在一个实施方式中，n是1。
在一个实施方式中，n是2。
在一个实施方式中，n是6。
在一个实施方式中，R1和R2都是H。
在一个实施方式中，一个或多个R1是-C1-C6烷基。
在另一实施方式中，一个R1是-C1-C6烷基。
在一个实施方式中，R1连接的碳具有S立体化学特性。
在一个实施方式中，R1连接的碳具有R立体化学特性。
在一个实施方式中，R2连接的碳具有S立体化学特性。
在一个实施方式中，R2连接的碳具有R立体化学特性。
在另一实施方式中，R1是H，且一个或多个R2是-C1-C6烷基、-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基。
在另一实施方式中，R1是H，且一个R2是-C1-C6烷基、-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基。
在一个实施方式中，两个R3都是H。
在一个实施方式中，两个R3都是-C1-C6烷基，如甲基。
在另一实施方式中，两个R3都是-C(O)R5。
在另一实施方式中，两个R3基团结合形成-C(O)-。
在另一实施方式中，两个R3基团结合形成-C(CH3)2-。
在一个实施方式中，R4是H。
在一个实施方式中，Z1是C3-C8单环环烷基。
在一个实施方式中，Z1是5-或-6元单环杂芳基。
在一个实施方式中，Z1是7至10元双环杂芳基。
在一个实施方式中，Z1是含氧的3至7元单环杂环。
在一个实施方式中，Z1是芳基。
在一个实施方式中，Z1是环丙基。
在另一实施方式中，Z1是环戊基。
在另一实施方式中，Z1是环己基。
在另一实施方式中，Z1是苯基。
式(I-k)化合物的示范性例子包括如下所列的式(I-k’)化合物。
Figure BPA00001358276700811
式中n、R1-R2和Z1的定义如上文对式(I-k)的定义。
式(I-k)化合物的示范性例子包括如下所列的式(I-k”)化合物。
式中n、R1-R2和Z1的定义如上文对式(I-k)的定义。
式(I-k)化合物的示范性例子包括如下所列的式(I-k”’)化合物。
Figure BPA00001358276700822
式中n、R1-R2和Z1的定义如上文对式(I-k)的定义。
式(I-k)化合物的示范性例子包括如下所列的式(I-k””)化合物。
式中n、R1-R2和Z1的定义如上文对式(I-k)的定义。
示范性的式Ik化合物是：
Figure BPA00001358276700824
Figure BPA00001358276700831
本发明提供式(I-l)的化合物：
Figure BPA00001358276700841
和其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
式中：
n是0-6；
Z1是C1-C6烷基；
R1和R2各自独立地是-H、C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、5-或-6元单环杂芳基、7至10元双环杂芳基、含氧的3至7元单环杂环、芳基、-C1-C6烷基、-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基；
或者相邻碳上的两个R1基团结合形成C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、5-或-6元单环杂芳基、7至10元双环杂芳基、含氧的3至7元单环杂环或芳基；
R3各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；和
R4是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C(O)-C1-C6烷基或-C(O)-芳基。
在一个实施方式中，n是0。
在一个实施方式中，n是1。
在一个实施方式中，n是2。
在一个实施方式中，n是6。
在一个实施方式中，R1和R2都是H。
在一个实施方式中，一个或多个R1是-C1-C6烷基。
在另一实施方式中，一个R1是-C1-C6烷基。
在一个实施方式中，R1连接的碳具有S立体化学特性。
在一个实施方式中，R1连接的碳具有R立体化学特性。
在一个实施方式中，R2连接的碳具有S立体化学特性。
在一个实施方式中，R2连接的碳具有R立体化学特性。
在另一实施方式中，R1是H，且一个或多个R2是-C1-C6烷基、-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基。
在另一实施方式中，R1是H，且一个R2是-C1-C6烷基、-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基。
在另一实施方式中，R1和R2结合形成C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、5-或-6元单环杂芳基、7至10元双环杂芳基、含氧的3至7元单环杂环或芳基。
在一个实施方式中，R1和R2结合形成C3-C8单环环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在另一实施方式中，R1和R2结合形成环丙基。
在一个实施方式中，两个R3都是H。
在一个实施方式中，两个R3都是-C1-C6烷基，如甲基。
在另一实施方式中，两个R3都是-C(O)R5。
在另一实施方式中，两个R3基团结合形成-C(O)-。
在另一实施方式中，两个R3基团结合形成-C(CH3)2-。
在一个实施方式中，R4是H。
在一个实施方式中，Z1是甲基。
在一个实施方式中，Z1是乙基。
在一个实施方式中，Z1是丙基。
在一个实施方式中，Z1是丁基。
在一个实施方式中，Z1是仲丁基。
在一个实施方式中，Z1是戊基。
示范性的式I-l化合物是：
Figure BPA00001358276700861
式(I-m)化合物
本发明提供式(I-m)的化合物：
Figure BPA00001358276700862
和其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
式中：
n是0-7；
Z1是C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、5-或-6元单环杂芳基、7至10元双环杂芳基、含氧的3至7元单环杂环或芳基；
R1和R2各自独立地是-H、C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、5-或-6元单环杂芳基、7至10元双环杂芳基、含氧的3至7元单环杂环、芳基、-C1-C6烷基、-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基；
R3各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；
R6和R7各自独立地是-H、-芳基、-C1-C6烷基、ZC(O)-、ZOC(O)-、-X-Z或-SO2Z；
X各自独立地是-C1-C6亚烷基-、-C2-C6亚烯基-或-C2-C6亚炔基-，其中所述C1-C6亚烷基、-C2-C6亚烯基-或-C2-C6亚炔基-可以用一个或多个C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、5-或-6元单环杂芳基、7至10元双环杂芳基、含氧的3至7元单环杂环、芳基、-C1-C6烷基、-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’取代，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基；和
Z是-H、-芳基、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-(5或-6元单环杂芳基)或-(7至10元双环杂芳基)。
在一个实施方式中，n是1。
在一个实施方式中，n是2。
在一个实施方式中，n是6。
在一个实施方式中，n是7。
在一个实施方式中，R1和R2都是H。
在一个实施方式中，一个或多个R1是-C1-C6烷基。
在另一实施方式中，一个R1是-C1-C6烷基。
在一个实施方式中，R1连接的碳具有S立体化学特性。
在一个实施方式中，R1连接的碳具有R立体化学特性。
在一个实施方式中，R2连接的碳具有S立体化学特性。
在一个实施方式中，R2连接的碳具有R立体化学特性。
在另一实施方式中，R1是H，且一个或多个R2是-C1-C6烷基、-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基。
在另一实施方式中，R1是H，且一个R2是-C1-C6烷基、-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基。
在一个实施方式中，两个R3都是H。
在一个实施方式中，两个R3都是-C1-C6烷基，如甲基。
在另一实施方式中，两个R3都是-C(O)R5。
在另一实施方式中，两个R3基团结合形成-C(O)-。
在另一实施方式中，两个R3基团结合形成-C(CH3)2-。
在一个实施方式中，R6和R7都是H。
在一个实施方式中，R6是苄基。
在另一实施方式中，R7是-H。
在又一实施方式中，R7是丙基。
在又一实施方式中，R7是OH取代的丙基。
在一个实施方式中，X是任选取代的亚丙基，Z是H。
在另一实施方式中，X是OH取代的亚丙基，Z是H。
在一个实施方式中，Z1是甲基。
在一个实施方式中，Z1是乙基。
在一个实施方式中，Z1是丙基。
在一个实施方式中，Z1是丁基。
在一个实施方式中，Z1是仲丁基。
在一个实施方式中，Z1是戊基。
示范性的式(I-m)化合物包括：
Figure BPA00001358276700881
式(I-n)化合物
本发明提供式(I-n)的化合物：
Figure BPA00001358276700882
(I-n)
和其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
式中：
n是0-7；
Z1是C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、5-或-6元单环杂芳基、7至10元双环杂芳基、含氧的3至7元单环杂环或芳基；
R1和R2各自独立地是-H、C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、5-或-6元单环杂芳基、7至10元双环杂芳基、含氧的3至7元单环杂环、芳基、-C1-C6烷基、-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基；
R3各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；
R4是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C(O)-C1-C6烷基或-C(O)-芳基。
在一个实施方式中，n是1。
在一个实施方式中，n是2。
在一个实施方式中，n是6。
在一个实施方式中，n是7。
在一个实施方式中，R1和R2都是H。
在一个实施方式中，两个R3都是H。
在一个实施方式中，两个R3都是-C1-C6烷基，如甲基。
在另一实施方式中，两个R3都是-C(O)CH3。
在另一实施方式中，两个R3基团结合形成-C(O)-。
在另一实施方式中，两个R3基团结合形成-C(CH3)2-。
在一个实施方式中，R4是H。
示范性的式(I-n)化合物是
Figure BPA00001358276700891
在一个实施方式中，本发明化合物包括式(I-o)的化合物：
Figure BPA00001358276700901
和其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
式中：
X是-C1-C6亚烷基-、-C2-C6亚烯基-或-C2-C6亚炔基-；
Z1是C1-C6烷基；
R3各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；
R4是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C(O)-C1-C6烷基或-C(O)-芳基；
R5是任选取代的芳基。
在一个实施方式中，X是-C1-C6亚烷基-。
在一个实施方式中，X是亚己基。
在一个实施方式中，X是亚戊基。
在一个实施方式中，Z是甲基。
在一个实施方式中，两个R3都是H。
在一个实施方式中，两个R3都是-C1-C6烷基，如甲基。
在另一实施方式中，两个R3都是-C(O)CH3。
在另一实施方式中，两个R3基团结合形成-C(O)-。
在另一实施方式中，两个R3基团结合形成-C(CH3)2-。
在一个实施方式中，R4是H。
在另一实施方式中，R4是甲基。
在一个实施方式中，R5是苯基。
示范性的式(I-o)化合物包括：
Figure BPA00001358276700902
Figure BPA00001358276700911
在一个实施方式中，本发明化合物，例如式(I)中任何一种或者式(I-a)至(I-o)的化合物不包括人参炔三醇、
Figure BPA00001358276700912
或其任何组合。
在另一实施方式中，本发明化合物，例如式(I)中任何一种或者式(I-a)至(I-o)的化合物不包括人参炔三醇、
Figure BPA00001358276700913
Figure BPA00001358276700921
或其任何组合。
在另一实施方式中，本发明化合物，例如式(I)中任何一种或者式(I-a)至(I-o)的化合物不包括人参酮炔醇、二氢人参酮炔醇或10-乙酰基人参炔三醇。
制备化合物的方法
式(I)化合物
方案1列出了可用于制备式(I)化合物的方法，其中A是-C≡C-C≡C-且m是1。
方案1
Figure BPA00001358276700931
式中R1、R2、X、Z和n的定义如上文对式(I)化合物的定义，A是-C≡C-C≡C-，m是1。
式1化合物的双键可以被二羟基化，然后伯醇以TBDPS醚的形式保护，以提供式2的二醇。对二醇进行缩酮保护后，可除去TBDPS基团，并将所得的伯羟基转化成碘化物，以提供式3化合物。除去3的缩酮基团并由所得的碘二醇形成环氧化物后，形成环氧化物4，其与乙炔化锂EDA络合物反应后，可转化为式5的炔基化合物。式5的末端炔基与式R1-C≡C-Br的炔基溴偶联得到式6的二炔基化合物，其中该化合物的R2是-H。可以用有机化学领域技术人员已知的方法衍生式6化合物，得到式(I)化合物，其中A是-C≡C-C≡C-，m是1，且R2是-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基。或者，化合物3中的I可以是Br。
利用维蒂希反应，使式Z-(X)n-CHO化合物与(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦反应(参见March，《高级有机化学：反应、机制和结构》(Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure)，第4版，约翰韦利森出版社(John Wiley & Sons)，1992，第956-963页)，然后用(例如)DIBAL还原所得产物的乙酯基，以提供式1化合物。
可以在硝酸银存在下使式R1-C≡CH的末端乙炔与NBS反应得到式R1-C≡C-Br化合物。
方案2列出了可用于制备式(I)化合物的方法，其中A是-C≡C-C≡C-且m是2至6的整数。
方案2
Figure BPA00001358276700941
式中R1、R2、X、Z和n的定义如上文对式(I)化合物的定义，A是-C≡C-C≡C-，m是2至6的整数。
式7化合物的双键可以被二羟基化，然后伯醇以TBDPS醚的形式保护，以提供式8的二醇。对二醇进行缩酮保护后，可除去TBDPS基团，并将所得的羟基转化成碘化物，以提供式9化合物。然后，式9化合物可与乙炔化锂EDA络合物发生反应，得到式10的炔基化合物。式10与式R1-C≡C-Br的炔基溴偶联得到式11的二炔基化合物，其中式(I)化合物的R2是-H。可以用有机化学领域技术人员已知的方法衍生式11化合物，得到式(I)化合物，其中A是-C≡C-C≡C-，m是2至6的整数，且R2是-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基。
利用维蒂希反应，使式Z-(X)n-CHO化合物与式EtOC(O)-(CH2)m-CH2PPh3化合物反应(参见March，第956-963页)，然后用(例如)DIBAL还原所得产物的乙酯基，以提供式7化合物。
方案3列出了用于制备式(I)化合物，式中A是-(对)-亚苯基-且R1是(R3)(R4)C(H)-或含氧的-3至-7元单环杂环，以及用于制备式(I-j)化合物的方法。
方案3
Figure BPA00001358276700951
其中R2、X、Z、m和n的定义如上文对式(I)化合物的定义，R1是(R3)(R4)C(H)-或含氧的-3至-7元单环杂环。
可利用如Zapf等，《用于有机合成的过渡金属》(Transition Metals for Organic Synthesis)，211-229(第2版，2004)所述的铃木偶联方法(Suzuki coupling methodology)，将式9的含碘化合物与式12的苯基硼酸化合物偶联。随后去除缩酮基团得到式13的二醇化合物，其中式(I)化合物的R2是-H。可利用有机化学领域技术人员已知的方法衍生式13化合物得到式(I)化合物，其中A是-(对)-亚苯基-，R1是(R3)(R4)C(H)-或含氧的-3至-7元单环杂环；R2是-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基。
式12的苯基硼酸化合物可从商业途径购得，或者，可通过以下方法制备：首先将相应的苯基卤化物与锂或镁反应得到锂或格氏试剂。然后将所述锂或格氏试剂与硼酸三甲酯反应形成硼酸酯，然后用(例如)HCl水解该硼酸酯，得到式12的硼酸化合物。
或者，可利用B-烷基铃木-宫浦(Suzuki-Miyaura)偶联反应进行方案3所示的苯基-烷基偶联。因此，硼酸酯基连接于携带1，2-二醇的烷基链，然后用钯催化剂，如四-三苯膦钯偶联于氯、溴或碘取代的芳基。
方案3A列出了可用于制备式(I-j)化合物的方法。
方案3A
Figure BPA00001358276700961
可将式12A的含溴化合物锂化，并利用铜催化剂打开环氧基，如Zapf等，《用于有机合成的过渡金属》(Transition Metals for Organic Synthesis)，211-229(第2版，2004)所述。例如，用锂碱，例如烷基锂，如正丁基锂(nBuLi)锂化4-溴苯缩醛，如4-溴苯甲醛二甲基缩醛。接下来，加入铜盐，例如氰化铜，然后加入环氧化物，例如(R)-1-((R)-环氧乙烷-2-基)-辛-1-醇。可利用标准技术，例如TLC或HPLC监测该反应，然后淬灭该反应，并纯化产物。例如，所述二醇可以缩酮形式进行保护。可将醛脱保护，然后利用(例如)格氏试剂将其烷基化，产生醛位上的仲醇。该反应可以在较低温度，例如约-78℃至约-30℃下进行，和/或可以升温至室温附近。可以利用该环氧化物的合适的立体异构体制备特定的立体异构体。可通过手性色谱或利用手性辅助和纯化衍生产物，来分离纯的对映异构体。或者，可以在任选地保护二醇的情况下立体选择性还原产物醛或氧化产物仲醇形成酮，然后立体选择性还原酮形成对映体特异性产物仲醇，以制备对映异构纯的产物。可利用如本文所所或或如March编，《高级有机化学》第4版，韦利出版社(Wiley)，(1992)第1158-1238页所述的方法进行所述氧化和立体选择性还原。可利用本文所述和Green等编，《有机合成中的格林保护基》(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis)，第4版，韦利出版社，(2007)第299-366页所述的方法进行二醇的保护。可利用方案3A所述方法产生化合物(M)、(N)、(O)和(P)。
式(I-b)和(I-k)化合物
方案4列出可用于制备式(I-b)或(I-k)化合物的方法，其中m是1。
方案4
Figure BPA00001358276700971
式中R1、R2、X、Z、m和n的定义如上文对式(I-b)化合物的定义，且m是1。
式5的末端炔可与式14的炔基溴偶联，以产生式15的二炔基化合物。式15化合物的二醇基可以作为缩酮衍生物进行保护，以提供式16化合物，其对应于式(I-b)或(I-k)的化合物，其中m是1且两个R2基团结合形成-CH2-。或者，可将式16化合物的炔丙基羟基作为其苄基醚的形式保护起来，然后用HCl去除缩酮基团，所得二醇衍生后得到苄基保护的式17的中间体化合物。然后，可将式17化合物与SnCl4发生反应，以去除苄基保护基并提供式(I-b)或(I-k)化合物，其中m是1且R2不是两个R2基团结合形成-CH2-的形式。
式14化合物可通过以下方法制备：将式R1-CHO的醛与HC≡C-MgBr反应，然后在硝酸银存在下用NBS使所得的格氏加合物溴化。
方案5列出可用于制备式(I-b)或(I-k)化合物的方法，其中m是2至6的整数。
方案5
Figure BPA00001358276700981
式中R1、R2、X、Z和n的定义如上文对式(I-b)或(I-k)化合物的定义，m是2至6的整数。
式10的末端炔可与式14的炔基溴偶联，以产生式18的二炔基化合物。可利用有机化学领域技术人员已知的方法衍生式18化合物的二醇基，以得到式(I-b)或(I-k)的化合物，其中m是2至6的整数。
式(I-c)和(I-g)化合物
方案6列出了可用于制备式(I-c)化合物的方法。
方案6
Figure BPA00001358276700991
式中R1、R2、X、Z、m和n的定义如上文对式(I-c)或(I-g)化合物的定义。
可利用铃木偶联方法将式9的含碘化合物与式19的联苯基硼酸化合物偶联，然后去除缩酮基团得到式20的二醇化合物，所述化合物的R2是-H。可利用有机化学领域技术人员已知的方法衍生式20化合物得到式(I-c)化合物，其中R1是(R3)(R4)C(H)-或含氧的-3至-7元单环杂环；R2是-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基。
式19化合物可从商业途径购得，如果不能购得，可通过铃木偶联法偶联两种适当取代的苯基化合物来制备，如Miyaura等，Synth.Commun.，11：513(1981)所述。
式(I-d)和(I-e)化合物
方案7列出了可用于制备式(I-d)化合物的方法，其中A是-C≡C-C≡C-且m是1。
方案7
式中R1、R2、X、Z、m和n的定义如上文对式(I-d)化合物的定义，且m是1。该方法可用于形成本发明的3-酮化合物，包括式(I-e)。
可用二氧化锰氧化式15化合物(可以用方案1所述方法制备)，以提供式21的二醇，其中所述化合物的R2是-H。可以用有机化学领域技术人员已知的方法衍生式21化合物，得到式(I-d)化合物，其中A是-C≡C-C≡C-，m是1，且R2是-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基。
方案8列出了可用于制备式(I-d)化合物的方法，其中A是-C≡C-C≡C-且m是2至6的整数。
方案8
Figure BPA00001358276701011
式中R1、R2、X、Z和n的定义如上文对式(I-d)化合物的定义，m是2至6的整数。
可用二氧化锰氧化式18化合物，得到式22的二醇，其中所述化合物的R2是-H。可以用有机化学领域技术人员已知的方法衍生式22化合物，得到式(I-d)化合物，其中A是-C≡C-C≡C-，m是2至6的整数，且R2是-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基。
方案9列出了可用于制备式(I-c)化合物的方法，其中A是-(对)-亚苯基-。
方案9
Figure BPA00001358276701012
式中R1、R2、X、Z、m和n的定义如上文对式(I-d)化合物的定义。
可利用铃木偶联方法将式9的含碘化合物与式23的联苯基硼酸化合物偶联，然后在酸介导条件下去除缩酮基团，得到式24的二醇。二醇24保持不变，或者用有机化学领域技术人员已知的方法进行衍生，得到式(I-d)化合物的其余化合物，其中A是-(对)-亚苯基-。
或者，可利用B-烷基铃木-宫浦偶联反应进行方案3所示的苯基-烷基偶联。因此，硼酸酯基连接于携带1，2-二醇的烷基链，然后用钯催化剂，如四-三苯膦钯偶联于氯、溴或碘取代的芳基。
方案10列出可用于制备手性炔丙基碳原子为(R)和(S)构型的式(I-b)或(I-k)化合物，或者式(I)和(I-c)化合物的方法，式中R1是(R3)(R4)C(H)-且A是-C≡C-C≡C-。
方案10
Figure BPA00001358276701021
例如，式5的末端炔基中间体可与式25或式26的手性炔基溴发生反应，分别提供式27和28的化合物。需要说明的是，将式5化合物描述为方案10的原料只是示例。方案10所述的整体方法也可应用于末端炔基中间体10，以提供炔丙基立体异构体为R和S的式(I-b)或(I-k)化合物，或者式(I)和(I-c)化合物，式中R1是(R3)(R4)C(H)-和A是-C≡C-C≡C-。
方案11列出可用于制备式25和26的手性炔基溴中间体的方法。
方案11
Figure BPA00001358276701031
也可用二氧化锰氧化式29的炔丙醇(可利用上述合成化合物14的方法制备)，以提供式30化合物。然后可利用(R)或(S)-CBS选择性还原式30的羰基，以提供式31或32的手性炔丙醇。可利用有机合成领域技术人员已知方法衍生式31或32的羟基，以提供式25和26的中间体，其中R3是-SH、-NH2、-Cl、-F、-CN、-NO2、-CF3或-CCl3。例如，可通过光信反应(Mitsunobu reaction)，如“光信反应简化手册.二-对-氯苄基偶氮二羧酸酯：新的偶氮二羧酸酯”(Simplification of the Mitsunobu Reaction.Di-p-chlorobenzyl Azodicarboxylate：A New Azodicarboxylate)(B.H.Lipshutz，D.W.Chung，B.Rich，R.Corral.Org.Lett.，2006，8，5069-5072，通过引用全文纳入本文)所述，将本发明化合物，包括化合物31和32转化为其它本发明化合物，包括化合物26和25。
这些方案没有说明二醇立体化学时，所述二醇化合物的四种可能的立体异构体，即(R，S)、(R，R)、(S，R)和(S，S)立体异构体可利用如Sharpless等，J.Org.Chem.，57：2768(1992)和March，第822-825页所述的二羟化方法制备。远离二醇的叔或仲羟基的两种可能的立体异构体(R，S)也可通过不对称方法制备，例如March，第920-929页所述的方法。这些引用文献的揭示以其全部内容纳入本文作为参考。应理解，可使用对映异构纯的原料产生所述产物的特定对映异构体。
人参炔三醇
可采用(例如)乙酸乙酯由红参提取人参炔三醇，并用硅胶柱色谱纯化，如Matsunaga等，Chem.Pharm.Bull.37：1279-1291(1989)所述。本文方案中总结了可用于制备这些化合物的合成路径的例子。
人参炔三醇的合成路径如下。利用维蒂希反应，使正辛醛与(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦反应(参见例如，March，《高级有机化学：反应、机制和结构》，956-963(第4版，1992)，然后用(例如)DIBAL还原所得产物的乙酯基，以制备化合物1。方案12和13列出可用于制备人参炔三醇的方法。
方案12
Figure BPA00001358276701041
使化合物1’发生Sharpless不对称二羟化(Kolb等，Chem.Rev.94：2483(1994))，然后对伯醇进行TBDPS保护，得到二醇2’。对二醇2’进行缩酮保护后，去除TBDPS基团，将所得的伯醇转化成碘化物，以提供碘化物3’。使碘化物3’脱保护，并用K2CO3处理得到环氧化物4’。例如，利用乙炔化锂使环氧化物4’烷基化，得到末端炔5’。
方案13
Figure BPA00001358276701051
在氯化亚酮存在下使炔基溴6’(按照实施例所述制备)和末端炔5’偶联，得到人参炔三醇。本文所述的这些炔偶联反应中也可使用其它Cu(I)来源。该方法也可参见Chodkiewicz，W.Ann.Chim.Paris，2：819(1957)；Randsma，L.制备中的乙炔化学(Preparative Acetylenic Chemistry)，第2版，Elsevier(1988)；也参见Siemsen等，Angew.Chem.Int.Ed.，39：2632(2000)，通过引用将其全文纳入本文。
方案14列出例如在制备化合物如(A)过程中可用于连接缩酮的方法。
方案14
Figure BPA00001358276701052
可以在诸如THF等溶剂中使人参炔三醇与2，2-二甲氧基丙烷和质子酸反应，得到化合物(A)。质子酸的例子包括但不限于：对-甲苯磺酸(对-TsOH或对甲苯磺酸)、PPTS(对-甲苯磺酸吡啶
Figure BPA00001358276701061
)、HCl和HBr。在一个实施方式中，所述质子酸是无水酸。使用HCl或HBr时，可通过鼓泡通入反应混合物中。在一个实施方式中，所述质子酸的用量是催化量。在一个实施方式中，所述质子酸的用量约为每1摩尔人参炔三醇0.01摩尔当量至5摩尔当量。
方案15列出可用于制备化合物如(B)的方法。
方案15
氧化人参炔三醇的烯丙基羟基得到化合物(B)。合适的氧化剂的例子包括但不限于：MnO2和戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin Periodinane Reagent)(参见Dess和Martin(1983)，J.Org.Soc.，48：4155)。在一个实施方式中，每1摩尔人参炔三醇使用约0.5摩尔当量至10摩尔当量的氧化剂，以进行该反应。
方案16列出可用于制备化合物如(C)的方法。
方案16
Figure BPA00001358276701071
在氢氧化物羟基上氧化化合物(A)或其对映异构体的烯丙基羟基，得到化合物(C)。合适的氧化剂包括用于将人参炔三醇氧化成化合物(B)的上述试剂。
方案17列出可用于制备化合物如(D)的方法。
方案17
Figure BPA00001358276701072
在氯化亚酮存在下将炔基溴7’(如下述实施例7所述制备)和末端炔6”偶联(Chodkiewicz，W.Ann.Chim.Paris，2：819(1957)；Randsma，L.制备中的乙炔化学，第2版，Elsevier(1988)；也参见Siemsen等，Angew.Chem.Iht.Ed.，39：2632(2000))得到化合物D。在制备化合物(A)的条件下，使化合物5与纯的或溶剂如THF中的2，2-二甲氧基丙烷和质子酸反应制得化合物6，以制得末端炔6”。
方案18列出可用于制备化合物如(E)的方法。
方案18
Figure BPA00001358276701081
在偶联剂如DCC、EDC或CDI存在下，任选在催化剂如DMAP和/或碱如叔胺碱，如三乙胺或胡尼碱存在下，将化合物(A)与反式-肉桂酸偶联，得到化合物(E)。
方案19列出可用于制备化合物如(F)的方法。
方案19
Figure BPA00001358276701082
在碱如吡啶或叔胺碱存在下，任选在催化剂如DMAP存在下，用酰基来源如乙酸酐或乙酰氯使化合物(A)乙酰化，得到化合物(F)。
有用的合成方法也可参见Yun等“直接合成人参炔三醇：红参的活性成分”(Straightforward Synthesis of Panaxytriol：An Active Component of Red Ginseng)J.Org.Chem.2003，68：4519-4522；和Yun等“全合成作为药物发现的来源：首次体内评价人参炔三醇和其衍生物”(Total Synthesis as a Resource in Drug Discovery：The First In Vivo Evaluation of Panaxytriol and Its Derivatives)J.Org.Chem.2005，70：10375-10380；通过引用将其全文纳入本文。
方案20列出可用于制备化合物如(G)的方法。
方案20
Figure BPA00001358276701091
可利用烷基亲核试剂烷基化化合物(C)得到本发明化合物，其中一个R4是-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基。方案9-1中的“M”可以是阳离子，例如包括金属。合适的亲核试剂的非限制性例子包括格氏试剂，-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基的硼酸盐、铜酸盐、锂酸盐或锌酸盐。可使用本领域技术人员已知和March，第4版，第920-929页所述的手性配体如手性氨基醇实现立体特异性加成。R4是甲基时，通过上述方法制备化合物(G)。在一个实施方式中，R4M是甲基锂。
方案21列出可用于制备化合物如(H)和本发明化合物的酯的方法。
方案21
化合物(A)可与亲电子试剂反应，其中R3是-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基或-C(O)R5且X是离去基团，如卤素(如Cl、Br或I)或磺酸基团(如OTf、OTs、OMs)。烷化试剂的其它例子包括(R3)3OBF4，如Me3OBF4。该反应中常常存在碱。合适碱的例子包括本领域技术人员已知的质子海绵、叔胺碱、NaH、KH等，这取决于所用的亲电子试剂和条件。R3是甲基时制备化合物H。
方案22列出可用于制备化合物如(J)的方法。
方案22
Figure BPA00001358276701093
可以在有机溶剂中，用四丙基铵过钌酸盐(TPAP)和N-甲基-吗啉N-氧化物(NMO)、MnO2、PCC或者Swern氧化来氧化化合物33，得到化合物(J)。化合物33可具有确定的立体化学结构，如化合物(K)。可利用催化量、化学计量量或过量的氧化剂，例如约0.02-20当量(如约0.02至0.5当量，0.1当量，或5-10当量)氧化剂。可通过过滤，例如硅藻土短柱过滤去除盐，纯化反应混合物得到化合物(J)。在一个实施方式中，氧化剂是TPAP/NMO，相对于底物，TPAP约0.1当量，NMO约为2当量。在一个实施方式中，溶剂是无水溶剂。在一个实施方式中，溶剂是THF。
方案23列出可用于制备化合物如(K)的方法。
方案23
Figure BPA00001358276701101
可根据方案13的教导，利用方案11的化合物31合成R4是烷基的化合物，如化合物(K)。R4是乙基时产生化合物(K)。
方案24列出了利用克里克化学(Click chemistry)制备式(I-h)化合物的方法。
方案24
Figure BPA00001358276701102
在催化性铜(I)存在下，化合物34或其立体异构体如人参炔三醇可与官能化的叠氮化物反应，得到式(I-h)化合物。铜(I)可直接添加，例如作为CuCl添加，也可原位产生，例如由CuSO4和抗坏血酸或抗坏血酸盐产生。为了最大程度降低溶解度的问题，可使用水和溶剂如DMSO或NMP的混合物。
方案25列出了可用于制备式(I-i)化合物，如化合物(L)的方法。
方案25
Figure BPA00001358276701111
可根据本文所述包括方案23的教导和Cadiot-Chodkewicz反应将7”与6”偶联。R1是
Figure BPA00001358276701112
时产生化合物(L)。
方案26列出可用于制备化合物如(Q)的方法。方案1也列出可用于制备化合物如(Q)的方法。
方案26
可以如O′Connor，E.J.；Brandt，S.；Helquist，P.Journal of American Chemical Society 1987，109，第3739-3747页所述制备起始的溴化物39，通过引用纳入本文。可将溴化物39与炔基亲核试剂如化合物40偶联，以产生化合物41，可利用Red-Al将其部分还原成化合物42。可将化合物42二羟基化，例如通过Sharpless不对称二羟化方法用AD-混合物-β进行二羟化(如Sharpless等，J.Org.Chem.，第57卷，第10期，1992所述，通过引用纳入本文)，得到化合物43。化合物43可以缩酮形式进行保护，去除TBS基团，将醇转化成离去基团，例如化合物44中的溴。缩酮的酸性脱保护和后续取代产生环氧化物45，通过亲核性炔如乙炔化锂的攻击可将其转化成炔46。可根据方案23或通过Cadiot-Chodkewitz，将炔46偶联到式7’，产生化合物47，可用缩酮形式进行保护，得到化合物(Q)。
可以根据方案27所述，将化合物36与48偶联，制备化合物(Q)的更饱和的衍生物如(Q’)，如方案1或23所示。
方案27
方案28列出可用于制备化合物如(R)的方法。
方案28
Figure BPA00001358276701141
可以方案26所述的类似方式，利用方案28所述材料从化合物50开始制备化合物R，化合物50的制备方法如Pasto，M.；Castejon，P.；Moyano，A.；Pericas，M.A.；Riera，A.Journal of Organic Chemistry，1996，61，第6033-6037页(通过引用纳入本文)所述。
可以根据方案29所述，将化合物36与55偶联，制备化合物(R)的更饱和的衍生物如(R’)，如方案1或23所示。
方案29
Figure BPA00001358276701151
方案28列出可用于制备化合物如(S)的方法。
方案28
Figure BPA00001358276701152
可以如Fernandes，R.A.Tetrahedron：Asymmetry，2008，19，第15-18页所述制备起始的环氧化物58，通过引用全文纳入本文。可利用乙炔化物打开环氧化物58，得到化合物59。根据方案23或通过Cadiot-Chodkewitz反应，可将化合物59与溴化物7’偶联，得到化合物61，可在酸性条件下将其以缩酮形式保护，得到化合物(Q)。
可根据方案29将化合物36与59偶联(如方案1或23所述)，以制备化合物(S)更加饱和的衍生物如(S’)。
方案29
Figure BPA00001358276701161
方案30列出可用于制备化合物(T)的方法。
方案30
Figure BPA00001358276701162
可根据方案31将化合物36与71偶联(如方案1或23所述)，以制备化合物(T)更加饱和的衍生物如(T’)。
方案31
Figure BPA00001358276701171
使用本发明化合物的方法
按照本发明，将化合物和微管蛋白结合药给予需要治疗或预防病症的对象。在一个实施方式中，本发明方法不包括给予人参炔三醇。
利用本发明化合物治疗或预防癌症的方法
本发明化合物可用于治疗或预防癌症。
本发明提供治疗或预防癌症的方法，包括给予需要这类治疗或预防的对象有效量的化合物。
化合物和微管蛋白结合药可用于治疗或预防癌症。
本发明提供治疗或预防癌症的方法，包括给予需要这类治疗或预防的对象有效量的化合物。
本发明提供治疗或预防癌症的方法，包括给予需要这类治疗或预防的对象有效量的化合物和微管蛋白结合药。
本发明化合物在治疗和预防癌症中显示活性，例如抗肿瘤活性。具体说，人参炔三醇和化合物(A)、(D)和(K)已展示出预防和治疗的抗癌活性，如实施例所述。本发明化合物也显示与微管蛋白结合药，包括抗癌药、氟得酮、异
Figure BPA00001358276701181
唑-氟得酮和紫杉醇的协同作用。本发明化合物也有利于抗癌药，包括紫杉醇、氟得酮、异
Figure BPA00001358276701182
唑-氟得酮、环磷酰胺和5-氟尿嘧啶、异德得酮的治疗作用。在一个方面，本发明化合物与抗癌药协同作用，以改善治疗后果和降低副作用。在一个方面，本发明化合物与微管蛋白结合药协同作用治疗癌症。在另一方面，本发明化合物与微管蛋白结合药、大环内酯在癌症治疗中有协同作用。另一方面，所述协同作用允许以较低剂量的抗癌剂，例如微管蛋白结合药有效治疗癌症。因此，本发明化合物可通过允许给予较低剂量的药物降低与毒性抗癌药相关的副作用。
本发明化合物和微管蛋白结合药，如氟得酮之间的协同作用可导致降低药物的所需剂量，导致毒性降低且保持给定的疗效水平。在一个方面，所述化合物与其他化疗药有协同作用，提高该药剂的疗效并降低毒性治疗剂，包括抗癌剂的毒性。
在一个实施方式中，需要治疗或预防癌症的对象被认为是具有遗传癌症风险。与遗传风险相关的癌症的例子包括但不限于：乳腺癌、结直肠癌、子宫癌、卵巢癌、皮肤癌和胃癌。
可通过任选与微管蛋白结合药联合给予化合物治疗或预防的癌症的例子包括但不限于：下表1所述的癌症和其转移形式。
表1
实体瘤，包括但不限于：
纤维肉瘤
粘液肉瘤
脂肪肉瘤
软骨肉瘤
成骨肉瘤
脊索瘤
血管肉瘤
内皮肉瘤
淋巴管肉瘤
淋巴管内皮肉瘤
滑膜瘤
间皮瘤
尤因瘤
平滑肌肉瘤
横纹肌肉瘤
结肠癌
结直肠癌
肾癌
胰腺癌
骨癌
乳腺癌
卵巢癌
前列腺癌
食道癌
胃癌
口腔癌
鼻癌
喉癌
鳞状细胞癌
基底细胞癌
腺癌
汗腺癌
皮脂腺癌
乳头状癌
乳头腺癌
囊腺癌
髓样癌
支气管癌
肾细胞癌
肝细胞瘤
胆管癌
绒毛膜癌
精原细胞瘤
胚胎癌
肾母细胞瘤
宫颈癌
子宫癌
睾丸癌
小细胞肺癌
膀胱癌
肺癌
上皮癌
头颈癌
皮肤癌
黑素瘤
神经母细胞瘤
视网膜母细胞瘤
白血病：
急性淋巴细胞性白血病(“ALL”)
急性淋巴细胞性B-细胞白血病
急性淋巴细胞性T-细胞白血病
急性成髓细胞性白血病(“AML”)
急性前髓细胞性白血病(“APL”)
急性成单核细胞性白血病
急性红白血病性白血病
急性成巨核细胞性白血病
急性髓单核细胞性白血病
急性非淋巴细胞性白血病
急性未分化性白血病
慢性髓细胞性白血病(“CML”)
慢性淋巴细胞性白血病(“CLL”)
多毛细胞白血病
多发性骨髓瘤
淋巴瘤：
霍奇金病
多发性骨髓瘤
瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症
重链病
真性红细胞增多
CNS和脑癌：
胶质瘤
毛细胞性星形细胞瘤
星形细胞瘤
未分化性星形细胞瘤
多形性成胶质细胞瘤
髓母细胞瘤
颅咽管瘤
室管膜瘤
松果体瘤
成血管细胞瘤
听神经瘤
少突神经胶质瘤
脑膜瘤
前庭神经鞘瘤
腺瘤
转移性脑瘤
脑膜瘤
脊髓肿瘤
髓母细胞瘤
在一个实施方式中，癌症包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、皮肤癌、脑癌、中枢神经系统癌症、卵巢癌、子宫癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、肾癌、肝癌或头颈癌。
在另一实施方式中，癌症包括转移性癌症。在另一实施方式中，癌症是无痛性癌，如前列腺癌、乳腺癌、肺癌或淋巴瘤。
在又一实施方式中，对象曾经接受过或正在接受癌症治疗。曾经接受的治疗包括但不限于：在先化疗、放疗、手术或免疫治疗，如癌症疫苗。
本发明的化合物或组合物也可用于治疗或预防病毒引起的癌症。这类病毒包括人乳头瘤病毒，可能导致宫颈癌(参见例如，Hernandez-Avila等，Archives of Medical Research(1997)28：265-271)；爱波斯坦-巴尔病毒(EBV)，可能导致淋巴瘤(参见例如，Herrmann等，J Pathol(2003)199(2)：140-5)；乙型肝炎或丙型肝炎病毒，可能导致肝癌(参见例如，El-Serag，J Clin Gastroenterol(2002)35(5Suppl 2)：S72-8)；人T细胞白血病病毒(HTLV)-I，可能导致T-细胞白血病(参见例如，Mortreux等，Leukemia(2003)17(1)：26-38)；人疱疹病毒-8感染，可能导致卡波济氏肉瘤(参见例如，Kadow等，Curr Opin Investig Drugs(2002)3(11)：1574-9)；和人免疫缺陷病毒(HIV)感染，可能导致免疫缺陷进而引起癌症(参见例如，Dal Maso等，Lancet Oncol(2003)4(2)：110-9)。
可将本发明化合物或组合物给予对象，以治疗或预防癌症，包括但不限于表1所列癌症的进展。这类预防性应用包括，用于由增生、化生、或最具体的发育异常构成的非癌性细胞生长状况。
在体内或在来自对象的细胞样品中体外展示存在转化或恶性表型的一种或多种特征可能表明需要预防性或治疗性给予本发明化合物或组合物。这些特征可能是除了出现特征是增生、化生或发育异常的异常细胞生长之外还可能存在的特征。异常细胞生长可能表明需要预防性或治疗性给予本发明化合物或组合物。转化表型的这类特征包括形态改变、基底层附着松散、失去接触抑制、失去锚定依赖、释放蛋白酶、糖运输提高、血清需求降低、表达胎儿抗原、250,000道尔顿细胞表面蛋白消失等。(同上，第84-90页，与转化或恶性表型有关的特征)。
在一个具体实施方式中，可按照本发明方法，通过将本发明化合物或组合物给予对象治疗或预防膜白斑病、良性表观的上皮增生病损或发育异常病损、或博温病、原位癌。
在另一实施方式中，可按照本发明方法，通过将本发明化合物或组合物给予对象治疗或预防纤维性囊肿病(囊性增生病、乳房发育异常、特别是腺病(良性上皮增生))。
在其它实施方式中，具有以下一种或多种恶性病易感因素的对象可给予有效量的本发明化合物或组合物：与恶性病有关的染色体易位(如慢性髓细胞性白血病的费城染色体、滤泡性淋巴瘤的t(14；18))；家族性息肉病或加德纳综合征；良性单克隆丙种球蛋白病；与患有癌症或显示孟德尔(遗传性)遗传模式的癌前疾病(如家族性结肠息肉、加德纳综合征、遗传性外生骨疣、多发性内分泌腺瘤病、产生淀粉样物质的甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤、波伊茨-耶格综合征、冯雷克林赫逊神经纤维瘤病、视网膜母细胞瘤、颈动脉体瘤、皮肤黑素癌、眼内黑素癌、着色性干皮病、共济失调-毛细血管扩张症、切-东综合征、白化病、范康尼再生障碍性贫血和布卢姆综合征)的人有第一度亲缘关系；和接触致癌物(如吸烟、接触二手烟和吸入或接触某些化学品)。
给予有效量的本发明化合物或组合物可用于维持癌症治疗。维持治疗可帮助保持控制癌症和帮助保持对象在延长时间内不患疾病。
在一个实施方式中，将维持治疗给予缓解的对象。
给予有效量的本发明化合物或组合物可用于治疗微小转移灶。在一个实施方式中，用化疗、放疗、手术或其组合治疗对象使其获得缓解后，治疗对象的微小转移灶。
此外，给予有效量的本发明化合物和微管蛋白结合药可用于预防微小转移灶。如果不受限于理论，相信可通过多种机制对微小转移灶进行治疗抑制，包括直接杀伤肿瘤细胞、对来自正常组织的旁分泌生长信号进行细胞毒性破坏和靶向抑制促转移途径。
在一个实施方式中，当本发明化合物或组合物用作治疗癌症的单独治疗剂时，以常用剂量给予本发明化合物或组合物。
在另一实施方式中，例如，在本发明组合物中的本发明化合物和微管蛋白结合药产生协同作用。在另一实施方式中，例如，用作治疗癌症的单独治疗剂时，在本发明组合物中的化合物和微管蛋白结合药以低于常用剂量的剂量给药。
本发明化合物或组合物的剂量和给药方案可能取决于各种参数，包括但不限于：所治疗的癌症、患者的总体健康状况和给药医生的判断。
本发明化合物或包含该化合物但不包含微管蛋白结合药的本发明组合物可以在给予微管蛋白结合药之前(如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、同时或之后(如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)给予需要的对象。在各种实施方式中，本发明化合物或包含该化合物但不包含微管蛋白结合药的本发明组合物和微管蛋白结合药的给药间隔可以是5秒、15秒、30秒、1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、小于1小时、1小时至2小时、2小时至3小时、3小时至4小时、4小时至5小时、5小时至6小时、6小时至7小时、7小时至8小时、8小时至9小时、9小时至10小时、10小时至11小时、11小时至12小时、不超过24小时或不超过48小时。在一个实施方式中，本发明化合物或包含该化合物但不包含微管蛋白结合药的本发明组合物和微管蛋白结合药的给药间隔在3小时内。在另一实施方式中，本发明化合物和微管蛋白结合药的给药间隔为1分钟至24小时。
在一个实施方式中，本发明化合物和微管蛋白结合药存在于同一组合物中。在一个实施方式中，本发明组合物可用于口服给药。在另一实施方式中，本发明组合物可用于静脉内给药。
可通过给予本发明化合物或组合物治疗或预防的癌症包括但不限于：表1所列的癌症。
所述化合物和微管蛋白结合药可产生叠加作用或协同作用。本发明化合物和微管蛋白结合药的协同性联合给药可以在不降低该药剂在癌症治疗中的功效的前提下，实现以较低剂量给予这些药剂中的一种或两种，和/或以较低频率给予本发明化合物和微管蛋白结合药中的一种或两种，和/或较低的给药频率可能降低与患者给药相关的任何毒性。此外，协同作用可能导致这些药剂在癌症治疗中的功效提高和/或减轻与单用任何一种药剂有关的任何不良或有害的副作用。
在一个实施方式中，本发明化合物和微管蛋白结合药以它们作为治疗癌症的单独治疗剂时通常使用的剂量给药时，产生协同作用。在另一实施方式中，本发明化合物和微管蛋白结合药以低于它们作为治疗癌症的单独治疗剂时通常使用的剂量给药时，产生协同作用。
在一些实施方式中，给予本发明化合物能使微管蛋白结合药的有效量降低2倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍或1000倍。降低微管蛋白结合药的有效量可导致减少与给予微管蛋白结合药相关的不良副作用。本发明化合物可提高对象对微管蛋白结合药和其它抗癌药的耐受度并降低药物副作用。这使得可以提高药物剂量。提高耐受度的作用可能是本发明化合物诱导化学保护性第II相酶所致。
在一个实施方式中，口服给予微管蛋白结合药。
在另一实施方式中，静脉内给予微管蛋白结合药。
在又一实施方式中，本发明化合物具有抗癌效果，没有毒性或毒性很低。
联合化疗
在一个实施方式中，用于治疗或预防癌症的方法还包括给予有效量的另一种抗癌剂。
在一个实施方式中，用于本发明方法和组合物的其它抗癌剂包括但不限于表2所列的药物或其药学上可接受的盐。
表2
Figure BPA00001358276701261
Figure BPA00001358276701271
Figure BPA00001358276701281
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在另一实施方式中，可用于本发明方法和组合物的额外的其它抗癌剂包括但不限于：下述化合物或其药学上可接受的盐：阿比特龙、阿西维辛、阿克拉霉素、阿考达唑、阿克罗宁、酰基富烯、腺环戊醇、阿多来新、阿地白介素、ALL-TK拮抗剂、六甲蜜胺、氨莫司汀、安波霉素、双氢胺蒽醌、阿米多克司(amidox)、氨磷汀、氨鲁米特、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、穿心莲内酯、血管新生抑制剂、安雷利克斯、氨茴霉素、凋亡基因调节剂、脱嘌呤核酸、ara-CDP-DL-PTBA、精氨酸脱氨酶、L-天冬酰胺酶、曲林菌素、阿苏拉科林(asulacrine)、阿他美坦、阿莫司汀、阿西他汀(axinastatin)1、阿西他汀2、阿西他汀3、阿扎胞苷、阿扎司琼、阿扎毒素、氮替派、氮杂酪氨酸、固氮霉素、巴马司他、苯佐替派、比生群、双奈法德、比折来新、布喹那、溴匹立明、巴兰醇(balanol)、BCR/ABL拮抗剂、β-阿里辛(beta-alethine)、贝塔克拉霉素B、桦木酸、双氮丙啶基精胺、双奈法德、比特迪尼(bistratene)A、比折来新、卡泊三醇、卡弗他丁C、卡普睾酮、金丝雀痘IL-2、卡柔比星、羧基酰氨基三唑、CaRest M3、CARN 700、卡折来新、粟精胺、杀菌肽B、西曲瑞克、氯喹喔啉、环前素、西罗霉素、克拉屈滨、克霉唑、克利霉素(collismycin)A、克利霉素B、克纳宁(conagenin)、科莱贝司丁(crambescidin)816、克立那托、自念珠藻环肽8、自念珠藻环肽A衍生物、环戊蒽醌(cyclopentanthraquinones)、环普拉坦(cycloplatam)、塞培霉素(cypemycin)、细胞抑制素(cytostatin)、达昔单抗、地西他滨、脱氢膜海鞘素B、地洛瑞林、右异环磷酰胺、右奥马铂、右雷佐生、右地吖醌、代代宁B、二羟基苯并氧肟酸(didox)、二乙基去甲精胺、二氢-5-氮杂胞苷、二氢紫杉醇、二氧霉素(dioxamycin)、二苯基螺莫司汀、二十二烷醇、多拉司琼、屈洛昔芬、屈大麻酚、达佐霉素、达佐霉素SA、依考莫司汀、依达曲沙、依氟鸟氨酸、依沙芦星、恩洛铂、恩普氨酯、依匹哌啶、厄布洛唑、依索比星、雌莫司汀、雌莫司汀、雌激素拮抗剂、依他硝唑、艾托卜宁、依西美坦、法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、非那雄胺、夫拉平度、氟卓斯汀、夫卢丝龙(fluasterone)、氟代柔红霉素(fluorodaunorunicin)、氟尿苷、氟西他滨、福酚美克、福美坦、福司曲星、福莫司汀、德克萨卟啉钆(gadolinium texaphyrin)、加洛他滨、加尼瑞克、明胶酶抑制剂、谷胱甘肽抑制剂、赫舒反(hepsulfam)、除莠霉素A、调蛋白、六甲撑二乙酰胺、金丝桃蒽酮、伊班膦酸、碘昔芬、伊决孟酮、依莫佛新(ilmofosine)、伊洛马司他、甲磺酸伊马替尼、咪唑并吖啶酮、咪喹莫特、IGF-1抑制剂、碘苄胍、碘甘薯苦醇、异丙铂、伊索格拉定、异本格唑(isobengazole)、异高软海绵素(isohomohalicondrin)B、伊他司琼、结丝立得(jasplakinolide)、甲酰四氢叶酸、左旋咪唑、亮丙瑞林、利阿唑、利索纳得(lissoclinamide)7、洛铂、胍乙基磷酸丝氨酸、洛美曲索、氯尼达明、洛索蒽醌、洛伐他汀、罗唑利宾、勒托替康、德克萨卟啉镥(lutetium texaphyrin)、利索茶碱(lysofylline)、制甘糖酶素A、马索罗酚、马斯平(maspin)、基质金属蛋白酶抑制剂、双氯乙基甲胺、乙酸甲地孕酮、美法仑、甲氧氯普胺、米非司酮、米替福新、米立司亭、米托胍腙、二溴卫矛醇、米托萘胺、莫法罗汀、莫拉司亭、莫哌达醇、多药耐药基因抑制剂、多足酮(myriaporone)、N-乙酰基地那林、那法瑞林、那瑞替喷、纳帕英(napavin)、萘萜二醇(naphterpin)、那托司亭、奈达铂、奈莫柔比星、奈立膦酸、尼鲁米特、尼萨霉素(nisamycin)、氮芥、氮氧化物调节剂、亚硝基脲、尼多林(nitrullyn)、奥曲肽、奥可斯酮(okicenone)、奥那司酮、奥莱辛(oracin)、奥马铂、奥沙特隆、氧杂奥诺霉素(oxaunomycin)、帕劳胺(palauamine)、棕榈酰帕米膦酸、人参炔三醇、帕诺米芬、副菌铁素(parabactin)、帕折普汀、培门冬酶、培得星、佩利霉素、溴新斯的明、戊聚糖、喷司他丁、喷托唑(pentrozole)、培洛霉素、过磷酰胺、潘氟隆、过磷酰胺、苯连氮霉素、磷酸酶抑制剂、溶血链球菌素、匹鲁卡品、哌泊溴烷、哌泊舒凡、吡曲克辛、胎盘素(placetin)A、胎盘素B、普卡霉素、泊非霉素、普洛美坦、卟菲尔钠、泊非霉素、泼尼莫司汀、氯泼尼松、前列腺素J2、微藻(microalgal)、嘌呤霉素、吡唑并吖啶、吡唑呋喃菌素、raf拮抗剂、雷替曲塞、雷莫司琼、ras法尼基蛋白质转移酶抑制剂、ras-GAP抑制剂、去甲基化瑞替普汀、RII维甲酰胺(retinamide)、异戊烯腺苷(riboprine)、罗谷亚胺(rogletimide)、罗希吐碱(rohitukine)、罗莫肽(romurtide)、罗喹美克、卢比格酮(rubiginone)B1、卢伯西(ruboxyl)、沙芬戈、伞托平(saintopin)、SarCNU、萨可菲醇(sarcophytol)A、沙格司亭、司莫司汀、信号转导调节剂、辛曲秦、西佐喃、索布佐生、索尔醇(solverol)、索纳明、膦门冬酸、膦门冬酸盐、司帕霉素、穗霉素(spicamycin)D、螺莫司汀、螺铂、脾脏五肽、干细胞分裂抑制剂、密挤青霉酰胺(stipiamide)、链黑霉素、溶基质素抑制剂、斯菲诺辛(sulfinosine)、素拉迪塔(suradista)、苏拉明、苦马豆碱、他利霉索、他莫司汀、牛碘莫司汀、他扎罗汀、替可加兰、替加氟、碲吡喃洋(tellurapyrylium)、端粒酶抑制剂、替洛蒽醌、替莫泊芬、替罗昔隆、睾内酪、十氧化四氯(tetrachlorodecaoxide)、四佐胺(tetrazomine)、泰立拉汀(thaliblastine)、硫咪嘌呤、噻可拉林、血小板生成素、胸腺法新、胸腺曲南、替拉扎明、环戊二烯钛、拓扑森汀(topsentin)、托瑞米芬、曲托龙、维甲酸、三乙酰基尿苷、曲西立滨、三甲曲沙、曲普瑞林、托烷司琼、妥布氯唑、妥罗雄脲、酪氨酸激酶抑制剂、乌苯美司、乌拉莫司汀、乌瑞替派、伐普肽、瓦立奥林(variolin)B、维拉雷琐、藜芦明、维替泊芬、威科萨汀(vinxaltine)、长春匹定、长春甘酯、环氧长春碱、异长春碱、长春利定、维他辛(Vitaxin)、伏氯唑、扎诺特隆、折尼拉汀(zeniplatin)、亚苄维C、净司他丁和佐柔比星。
在另一实施方式中，可用于本发明方法和组合物的额外的其它抗癌剂包括激酶抑制剂和单克隆抗体。
癌症多重治疗
可将本发明化合物任选与微管蛋白结合药或其它抗癌药联合给予已经接受或正在接受一种或多种额外抗癌治疗的对象，所述额外抗癌治疗包括但不限于：手术、放疗或免疫治疗如癌症疫苗。
在一个实施方式中，本发明提供治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给予需要的对象(a)能有效治疗或预防癌症的量的本发明化合物和微管蛋白结合药或其它抗癌药；和(b)另一种抗癌治疗，包括但不限于：手术、放疗或免疫治疗如癌症疫苗。
在另一实施方式中，本发明提供治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给予需要的对象(a)能有效治疗或预防癌症的量的本发明化合物；和(b)另一种抗癌治疗，包括但不限于：手术、放疗或免疫治疗如癌症疫苗。
本发明化合物或微管蛋白结合药可以在给予其它抗癌治疗之前(如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、同时或之后(如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)给予需要的对象。在各种实施方式中，(a)本发明化合物和微管蛋白结合药，和(b)另一抗癌治疗的给予间隔是1分钟、10分钟、30分钟、小于1小时、1小时至2小时、2小时至3小时、3小时至4小时、4小时至5小时、5小时至6小时、6小时至7小时、7小时至8小时、8小时至9小时、9小时至10小时、10小时至11小时、11小时至12小时、不超过24小时、不超过48小时、不超过1周、不超过2周、不超过3周、不超过1个月、不超过2个月、不超过3个月或不超过6个月。在一个实施方式中，(a)本发明化合物和微管蛋白结合药，和(b)另一抗癌治疗的给予间隔在3小时以内。在另一实施方式中，(a)本发明化合物和微管蛋白结合药，和(b)另一抗癌治疗的给予间隔是1分钟至24小时。
在一个实施方式中，所述其它抗癌治疗是放疗。
在另一实施方式中，所述其它抗癌治疗是手术。
在又一实施方式中，所述其它抗癌治疗是免疫治疗。
在另一实施方式中，所述其它抗癌治疗是激素治疗。
在一个具体实施方式中，用于治疗或预防癌症的本发明方法包括给予本发明化合物、微管蛋白结合药和放疗。放疗可以在给予本发明化合物或微管蛋白结合药同时、之前或之后给予；在一个实施方式中，在给予本发明化合物或微管蛋白结合药之前或之后至少1小时、5小时、12小时、1天、1周、1个月；在另一实施方式中数月(如至多3个月)给予放疗。
所述其它抗癌治疗是放疗时，可根据治疗的癌症类型使用任何放疗方案。例如但不限于，可给予X射线放射；具体说，对深度肿瘤可使用高能兆伏级(放射大于1MeV能量)，对皮肤癌可使用电子束和中电压X射线放射。也可给予发射γ射线的放射性同位素，例如镭、钴和其它元素的放射性同位素。
此外，在一个实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，包括在化疗或放疗在治疗对象中产生不良副作用时，给予本发明化合物和微管蛋白结合药来替代化疗或放疗。治疗的对象可以任选接受另一抗癌治疗，如手术、放疗或免疫治疗。
本发明化合物和微管蛋白结合药也可在体外或离体情况下使用，例如用于治疗某些癌症，包括但不限于白血病和淋巴瘤，其中这类治疗包括自体干细胞移植。这可包括以下过程：收获对象的自体造血干细胞并通过给予本发明化合物和微管蛋白结合药和/或放射来清除所有癌细胞，将所得干细胞输回对象。随后，可提供支持性护理，以便恢复骨髓功能并使对象康复。
治疗或预防神经营养性疾病的方法
可通过给予有效量的本发明化合物治疗或预防神经营养性疾病。在一个实施方式中，所述化合物是人参炔三醇。
在一个实施方式中，可通过给予有效量的本发明化合物和微管蛋白结合药治疗或预防神经营养性疾病。在一个实施方式中，所述化合物是人参炔三醇。
因此，本发明提供治疗和预防神经营养性疾病的方法，包括给予需要这类治疗或预防的对象有效量的本发明化合物，任选还给予微管蛋白结合药。
可用本发明化合物任选结合微管蛋白结合药治疗或预防的神经营养性疾病的例子包括但不限于；神经营养性萎缩症；神经营养性角膜炎；与认知功能障碍相关的疾病，如痴呆或阿耳茨海默病；神经变性疾病，如肌萎缩侧索硬化或中风；疼痛性疾病，如神经性疼痛或癌症疼痛；精神病如精神分裂症；运动疾病，如帕金森病；或癫痫病，如颞叶癫痫症。
在一个实施方式中，本发明化合物可用于治疗神经营养性疾病，例如涉及到生长因子蛋白(如神经生长因子)的神经营养性疾病。本发明化合物已经在利用PC12细胞的神经突长出实验中显示出活性。具体说，与只接触NGF的对照相比，在接触人参炔三醇和神经生长因子(NGF)的PC12细胞中观察到神经突长出增加。
在一个实施方式中，所述神经营养性疾病是与认知功能障碍相关的疾病。
在另一实施方式中，所述神经营养性疾病是神经变性疾病。
在又一实施方式中，所述神经营养性疾病是疼痛性疾病。
在另一实施方式中，所述神经营养性疾病是精神病。
在另一实施方式中，所述神经营养性疾病是运动疾病。
在另一实施方式中，所述神经营养性疾病是癫痫病。
治疗性/预防性给药
在一个实施方式中，本发明提供可用于治疗或预防病症的组合物。所述组合物适合内用或外用，且包含生理上可接受的载体或运载体和有效量的本发明化合物，任选还包含微管蛋白结合药或其它抗癌剂。
本发明化合物的给药量可有效治疗或预防对象的病症。本发明化合物和微管蛋白结合药的给药量可有效治疗或预防对象的病症。
可通过任何给予治疗剂的途径给予本发明化合物和任选的微管蛋白结合药。这些途径包括全身或局部给药，例如口服、经鼻、胃肠道外、透皮、皮下、阴道、口颊、直肠或外用给药途径。
在一个实施方式中，本发明化合物和任选的微管蛋白结合药经口服给药。
在一个实施方式中，本发明化合物是人参炔三醇时，可通过口服给予人参属(Panax)植物的根或其提取物给予本发明化合物，微管蛋白结合药单独给药。口服给予人参属植物的根可包括摄取人参属植物的根或其提取物。在此实施方式中，在摄取人参属植物的根或其提取物之前、之后或同时单独给予微管蛋白结合药。在此实施方式中，微管蛋白结合药的给药方式可以是适合给予微管蛋白结合药的任何方式。
根据需要的给药方式，包含有效量的本发明化合物和任选的微管蛋白结合药的组合物可以是固体、半固体或液体剂型，例如，注射剂、片剂、栓剂、丸剂、时间-释放胶囊、酏剂、药酒、乳液、糖浆剂、粉末剂、液体剂、混悬剂等，在一个实施方式中是单位剂型并与常规药物实践相一致。同样，该组合物也可通过静脉内(推注和输注)、腹膜内、皮下或肌肉内形式给药，这些形式均采用本领域技术人员已知的其它形式。
示范性的药物组合物包括片剂和明胶胶囊。示范性载体或运载体包括a)稀释剂，如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；对片剂而言还有；c)粘合剂，如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的树胶如阿拉伯胶、黄芪胶或藻酸钠、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮(如果需要)；d)崩解剂，如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
液体组合物，特别是注射剂组合物可通过，例如，溶解或分散制备。例如，将本发明化合物和任选的微管蛋白结合药与药学上可接受的溶剂如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等混合，从而形成可注射的等渗溶液或悬液。
本发明化合物和任选的微管蛋白结合药也可配制成可用聚亚烷基二醇如如丙二醇作载体由脂肪乳液或悬液制备的栓剂。
本发明化合物和任选的微管蛋白结合药也可以脂质体递送系统的形式给予，例如小单室囊泡、大单室囊泡和多室囊泡。脂质体可由各种磷脂形成，含有胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。在一些实施方式中，用药物的水溶液水化脂质组分的膜，以形成包封药物的液体层，如美国专利号5,262,564所述。
也可使用单克隆抗体作为单独载体给予本发明化合物和任选的微管蛋白结合药，所述单克隆抗体上偶联有本发明化合物分子和微管蛋白结合药。所述化合物和微管蛋白结合药也可与作为可把想药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羟乙基天冬酰胺酚(polyhydroxyethylaspanamidephenol)或棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。而且，所述化合物和微管蛋白结合药可偶联于一类用于实现药物控释的生物可降解性聚合物，例如，聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
可使用胃肠外注射给药进行皮下、肌肉内或静脉内注射和输注。注射剂可以制备成多种形式，例如液体溶液或混悬液，或适合在注射器溶解在液体中的固体形式。
在一个实施方式中，本发明化合物和微管蛋白结合药可经静脉内给药。
在胃肠道外给药中，一个实施方式采用植入缓慢释放或持续释放的系统，可参见美国专利3,710,795，通过引用纳入本文。
可将该组合物无菌化，或者该组合物可含有无毒量的佐剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐、pH缓冲剂和其它物质，包括但不限于：乙酸钠或三乙醇胺油酸酯。此外，所述组合物也可包含其它治疗上有用的物质。
分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制备本发明组合物，以重量或体积计，本发明药物组合物可能含有约0.1％至约99％，优选约1％至约70％的本发明化合物和微管蛋白结合药。
利用本发明化合物的剂量方案可取决于各种因素，包括对象的类型、种类、重量、性别和医疗状况；疾病的严重程度；给药途径；对象的肾功能或肝功能；以及所用的具体化合物。本领域技术人员不难确定或指出用于治疗或预防病症的本发明化合物或微管蛋白结合药的有效量。给药策略也可参见L.S.Goodman，等，《治疗的药理学基础》(The Pharmacological Basis of  Therapeutics)，201-26(第5版，1975)，通过引用将其全文纳入本文。
利用本发明化合物和微管蛋白结合药的剂量方案可取决于各种因素，包括对象的类型、种类、重量、性别和医疗状况；疾病的严重程度；给药途径；对象的肾功能或肝功能；以及具体所用的本发明化合物和微管蛋白结合药。本领域技术人员不难确定或指出用于治疗或预防病症的本发明化合物或微管蛋白结合药的有效量。给药策略也可参见L.S.Goodman，等，《治疗的药理学基础》(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，201-26(第5版，1975)，通过引用将其全文纳入本文。
给予对象时，本发明化合物的有效剂量范围是每天约0.05至约1000毫克化合物。体内或体外使用的组合物可含有约0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100.0、250.0、500.0或1000.0mg本发明化合物。在一个实施方式中，所述组合物是可储存的片剂形式。化合物的有效血浆水平范围可以是每千克体重每天约0.002mg至约50mg。与微管蛋白结合药联合给予的能有效治疗或预防病症的本发明化合物的用量可用本领域技术人员已知的临床技术确定。此外，可任选地进行体外和体内试验以助于鉴别最优的剂量范围。所采用的准确剂量也可取决于给药途径和病症的严重程度，并可根据实施者的判断和各对象的环境，根据(如)公布的临床研究确定。然而，合适的有效剂量范围可以是每4小时约10微克至约5克，在一个实施方式中是每4小时约500mg或更低。在一个实施方式中，有效剂量是每4小时约0.01mg、0.5mg、约1mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1g、约1.2g、约1.4g、约1.6g、约1.8g、约2.0g、约2.2g、约2.4g、约2.6g、约2.8g、约3.0g、约3.2g、约3.4g、约3.6g、约3.8g、约4.0g、约4.2g、约4.4g、约4.6g、约4.8g，和约5.0g。可以在不同时间上给予等同剂量，所述时间包括但不限于：约每2小时、约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时、约每72小时、约每周、约每2周、约每3周、约每个月和约每2个月。本文所述的有效剂量指给药总量；也就是说，如果给予一种以上本发明化合物，有效剂量对应于给药总量。
给予对象时，微管蛋白结合药的有效剂量范围是每天约0.05至约1000mg微管蛋白结合药。体内或体外使用的组合物可含有约0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100.0、250.0、500.0或1000.0mg微管蛋白结合药。在一个实施方式中，所述组合物是可储存的片剂形式。微管蛋白结合药的有效血浆水平范围可以是每千克体重每天约0.002mg至约50mg。与本发明化合物联合给予的能有效治疗或预防病症的微管蛋白结合药的用量可用本领域技术人员已知的临床技术确定。此外，可任选地进行体外和体内试验以助于鉴别最优的剂量范围。所采用的准确剂量也可取决于给药途径和所治疗病症的严重程度，并可根据实施者的判断和各对象的环境，根据(如)公布的临床研究确定。然而，合适的有效剂量范围可以是每4小时约10微克至约5克，但通常为每4小时约500mg或更低。在一个实施方式中，有效剂量是每4小时约0.01mg、0.5mg、约1mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1g、约1.2g、约1.4g、约1.6g、约1.8g、约2.0g、约2.2g、约2.4g、约2.6g、约2.8g、约3.0g、约3.2g、约3.4g、约3.6g、约3.8g、约4.0g、约4.2g、约4.4g、约4.6g、约4.8g，和约5.0g。可以在不同时间上给予等同剂量，所述时间包括但不限于：约每2小时、约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时、约每72小时、约每周、约每2周、约每3周、约每个月和约每2个月。本文所述的有效剂量指给药总量；也就是说，如果给予一种以上微管蛋白结合药，有效剂量对应于给药总量。
本发明化合物可每天一次给药，或者将全天剂量分成每天两次、三次或四次给药。而且，本发明化合物可通过外用合适的鼻内运载体以鼻内形式给药，或通过透皮途径用本领域技术人员已知的透皮贴剂形式给药。以透皮递送系统的形式给药时，在整个给药方案中可以连续给药，而非间歇式给药。其他说明性外用制剂包括乳膏剂、油膏剂、洗剂、气溶胶喷雾和凝胶剂，其中本发明化合物的浓度范围是约0.1％至约15％(重量/重量或重量/体积)。
优选地，本发明化合物和微管蛋白结合药可每天一次给药，或者将全天剂量分成每天两次、三次或四次给药。而且，本发明化合物和微管蛋白结合药可通过外用合适的鼻内运载体以鼻内形式给药，或通过透皮途径用本领域技术人员已知的透皮贴剂形式给药。以透皮递送系统的形式给药时，在整个给药方案中可以连续给药，而非间歇式给药。其他说明性外用制剂包括乳膏剂、油膏剂、洗剂、气溶胶喷雾和凝胶剂，其中本发明化合物和微管蛋白结合药的浓度范围是约0.1％至约15％(重量/重量或重量/体积)。
在一个实施方式中，所述组合物包含总量能有效治疗或预防病症的本发明化合物和微管蛋白结合药。在另一实施方式中，以组合物重量计，本发明化合物和微管蛋白结合药的含量至少是联合给药的各化疗剂的约0.01％。准备口服给药时，以组合物重量计此量可以是约0.1％至80％。一些口服组合物可包含约4％至约50％的本发明化合物和微管蛋白结合药。制备本发明的其他组合物，以使胃肠道外剂量单位占组合物重量的约0.01％至约2％。
在用于人之前，可以在体外或体内研究本发明化合物和微管蛋白结合药的所需治疗或预防活性。可利用动物模型评价安全性和功效。
用于在需要的对象中治疗或预防病症的本发明方法还可包括将另一种预防剂或治疗剂给予接受本发明化合物和任选的微管蛋白结合药的对象。在一个实施方式中，所述其他预防剂或治疗剂以有效量给予。所述其他预防剂或治疗剂包括但不限于：止吐药、造血集落刺激因子、抗焦虑剂和镇痛药。
在另一实施方式中，可以在所述其他预防剂或治疗剂给予之前、同时或之后，或者在同一天，或1小时内、2小时内、12小时内、24小时内、48小时内或72小时内给予本发明化合物和任选的微管蛋白结合药。
本领域技术人员已知预防剂或治疗剂的有效量。然而，本领域技术人员不难确定所述其他预防剂或治疗剂的最优有效量范围。在本发明的一个实施方式中，本发明化合物的有效量小于不给予微管蛋白结合药时该化合物的有效量。在这种情况下，如果不受限于理论，相信本发明化合物和微管蛋白结合药在治疗或预防病症方面发生协同作用。
在一个实施方式中，所述其他预防剂或治疗剂是止吐药。可用于本发明方法的止吐药包括但不限于：甲氧氯普胺、吗丁啉、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹酰胺、氨醇醋茶碱、溴必利、安基敏、氯波必利、赛克利嗪、晕海宁、芬尼、多拉司琼、氯苯甲嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪和托烷司琼。
在一个实施方式中，所述其他预防剂或治疗剂是造血集落刺激因子。可用于本发明方法的造血集落刺激因子包括但不限于：非格司亭、沙格司亭、莫拉司亭和阿法依伯汀(epoietin alfa)。
在一个实施方式中，所述其他预防剂或治疗剂是阿片类镇痛药。可用于本发明方法的阿片类镇痛药包括但不限于：吗啡、海洛因、氢吗啡酮、二氢可待因酮、羟吗啡酮、羟考酮、美托酮、阿扑吗啡、去甲吗啡、埃托啡、丁丙诺啡、哌替啶、洛哌丁胺(lopermide)、阿尼利定、依索庚嗪、皮米尼定(piminidine)、倍他罗定(Betaprodine)、地芬诺酯、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、左啡诺、右美沙芬、非那佐辛(phenazocine)、喷他佐辛、环佐辛(cyclazocine)、美沙酮、异美沙酮和丙氧芬。
在一个实施方式中，所述其他预防剂或治疗剂是非阿片类镇痛药。可用于本发明方法的非阿片类镇痛药包括但不限于：阿司匹林、塞来考昔、罗非考昔、双氯酚酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、甲氯灭酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、吡罗昔康和舒林酸。
在一个实施方式中，所述其他预防剂或治疗剂是抗焦虑剂。可用于本发明方法的抗焦虑剂包括但不限于：丁螺环酮和苯并二氮
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类，如地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、氯氮
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氯硝西泮、利眠宁和阿普唑仑。
本发明组合物可作为处方产品，或者非处方产品出售或使用。在一个实施方式中，本发明组合物可作为保健品出售或使用。
诱导化学保护性第II相酶
本发明化合物具有强效第II相酶诱导活性。在一个实施方式中，人参炔三醇具有强效第II相酶诱导活性。在另一实施方式中，除人参炔三醇外的化合物也具有强效的化学保护性第II相酶诱导活性。
有越来越多的证据表明，第II相酶常常不会发挥其全部活性，可能在许多组织中活化，诱导这些酶是保护患者对抗癌症和其它许多类型毒性，包括氧化应激的有效而充足的方案。化学保护性第II相酶能够保护对象对抗癌发生和氧化应激，并提高参与对促进癌发生的亲电子试剂和自由基进行解毒的基因的表达。可通过DNA、RNA或蛋白质合成水平升高观察这类提高。因此，诱导化学保护性第II相酶可能是预防和/或治疗癌症的新颖机制。在一个实施方式中，本发明化合物可通过给予后在需要的对象中诱导化学保护性第II相酶预防癌症或降低癌症发病风险。在另一实施方式中，给予本发明化合物能降低癌症，包括肺癌、胃肠道癌症、肝癌、胰腺癌和卵巢癌的发病风险。
在一些实施方式中，本发明化合物诱导的化学保护性第II相酶是抗氧化剂酶，例如自由基清除酶或超氧化物消除酶。在其它实施方式中，本发明化合物诱导的化学保护性第II相酶是AKR1C、AKR1C2、AKR1C3、血红素加氧酶-1(HO-1)、醌还原酶(即NAD(P)H:醌还原酶、NQO1)、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、核红细胞-2相关因子2(nuclear erythroid-2related factor 2、Nrf2)或UDP-葡糖醛酸基转移酶2B7、或其组合或选择。在又一实施方式中，所述化合物通过结合抗氧化剂效应元件或ARE诱导一种或多种化学保护性第II相酶的表达。所述化合物可通过激活ARE，包括Nrf2/ARE信号传导途径诱导化学保护性第II相酶。在一个实施方式中，所述化合物也可通过以下途径诱导化学保护性第II相酶的表达：提高Nrf2的核易位，然后与Maf蛋白异源二聚化并引发ARE相关基因(如上述蛋白)的转录，最终导致相应基因产物的翻译和翻译后修饰。化学保护性第II相酶还可参见Paul Talalay，BioFactors 2000，12：5-11，通过引用将其全文纳入本文。
在一个实施方式中，本发明化合物引起健康志愿者的氧化应激标记物减少，这与诱导抗氧化性第2相酶相一致。
在另一实施方式中，本发明化合物给予对象时，能提高对象中化学保护性第II相酶的表达。
在另一实施方式中，本发明化合物给予细胞时，能增加细胞的核酸合成，例如对应于化学保护性第II相酶的基因的合成。
在一个实施方式中，本发明化合物给予对象时提高细胞生长。在另一实施方式中，本发明化合物给予对象时增强其免疫系统。
在另一实施方式中，本发明化合物给予细胞时提高细胞的核酸合成，例如DNA或RNA的合成。本发明化合物在体外引起脾细胞的[3H]胸苷摄入增加。相信这种效果与核酸合成，如DNA合成增加相关。也相信，DNA合成增加与细胞生长、细胞分裂和蛋白质合成有关。在一个实施方式中，本发明化合物给予细胞时，能提高细胞中蛋白质的表达。据信，观察到的脾细胞[3H]胸苷摄入增加与免疫系统细胞中的这些效果相关联，从而导致免疫系统和对抗疾病(包括癌症和肿瘤)的能力增强。
提高细胞存活的方法
在另一实施方式中，本发明化合物可改善通过本文所述方法给予的对象的健康状况。如本文所述，在本文所述浓度和剂量下，本发明化合物引起增殖、提高存活并延长健康细胞的寿命。这在健康细胞体外实验中得到证实，如表7和8、实施例24和25以及图9，实验结果中显示的是实际细胞计数。所述化合物引起免疫系统的正常细胞，包括脾细胞和淋巴细胞增殖，正如其DNA合成增加所证明的那样。已知DNA合成与细胞增殖相关联。在另一实施方式中，本发明化合物提高细胞存活。这可通过提高细胞的DNA合成或提高正常细胞的增殖实现。在一个实施方式中，本发明化合物能提高免疫系统细胞的增殖。在另一实施方式中，本发明化合物提高对象的免疫应答，例如通过提高免疫系统细胞的增殖。免疫细胞增殖提高的结果包括对抗疾病或感染的能力提高。
使用式(I)化合物改善癌症治疗结果
在一个实施方式中，本发明化合物与化疗药联合给药时能提高体重。在另一实施方式中，本发明化合物防止或减轻伴随癌症治疗(包括化疗)的体重降低。在又一实施方式中，本发明化合物减轻细胞毒剂的毒性。
在一个实施方式中，本发明提供一种在化疗期间提高或维持体重的方法，包括将式(I)化合物给予需要的对象。式(I)化合物可以在给予细胞毒剂的同时、之前或之后给予，如本文所述。在一个实施方式中，本发明提供一种减轻细胞毒剂的细胞毒性的方法，该方法包括将式(I)化合物给予需要的对象。在一个实施方式中，本发明提供式(I)或式(I-a)-(I-o)中任一项所示化合物或化合物(A)-(HH)中的任一化合物在化疗期间提高或维持体重中的应用。在另一实施方式中，本发明提供本发明化合物在减轻细胞毒剂的细胞毒性中的应用。在一个实施方式中，所述细胞毒剂是化疗剂，如表1和表2所示。在一个实施方式中，所述细胞毒剂是氟得酮、异
Figure BPA00001358276701431
唑-氟得酮、异德得酮、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、紫杉醇(泰素(TAXOL))或长春碱。
在另一实施方式中，本发明提供一种减轻细胞毒剂，如化疗药的毒性的方法，包括将式(I)或式(I-a)-(I-o)中任一项所示的化合物给予需要的细胞或对象。在一个实施方式中，所述化疗药是微管蛋白结合剂。在另一实施方式中，所述化疗药是紫杉醇。在又一实施方式中，所述化疗药是氟得酮。在又一实施方式中，所述化疗药是Iso-Flu。在一个实施方式中，所述减轻的毒性是神经毒性。在一个实施方式中，所述神经毒性作用是周围神经病。在一个实施方式中，所述神经毒性作用是部分瘫痪。在一个实施方式中，所述对象曾接受过细胞毒剂。在另一实施方式中，式(I)或式(I-a)-(I-o)中任一项所示的化合物与细胞毒剂同时给药。在另一实施方式中，式(I)或式(I-a)-(I-o)中任一项所示的化合物在给予细胞毒剂之前给药。
在另一实施方式中，本发明提供一种减轻周围神经病的方法，包括将式(I)或式(I-a)-(I-o)中任一项所示化合物给予需要的细胞或对象。所述周围神经病可以是细胞毒剂，如癌症化疗药诱导的。这类化疗药包括氟得酮、异
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唑-氟得酮、异德得酮和紫杉醇，或本文所述的其它化疗药。在另一实施方式中，式(I)或式(I-a)-(I-o)中任一项所示的化合物具有口服活性，因而可以通过口服途径给予对象。
在另一实施方式中，本发明提供一种减轻伴随化疗剂给药的体重降低的方法，包括将式(I)化合物或式(I-a)-(I-o)中任一项所示化合物给予需要的细胞或对象，例如正在接受癌症治疗的对象。这类化疗药可包括氟得酮、异
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唑-氟得酮、异德得酮、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶和紫杉醇，或本文所述的其它化疗药。在另一实施方式中，式(I)或式(I-a)-(I-o)中任一项所示的化合物具有口服活性，因而可以通过口服途径给予对象。
在一个实施方式中，本发明化合物减轻抗癌剂的毒性。给予需要的对象时，所述化合物还能减轻使用抗癌剂在对象中引起的生理症状。在一个实施方式中，式(I)或式(I-a)-(I-o)中任一项所述的化合物具有口服活性，因而可通过口服途径给予对象。
在另一实施方式中，本发明提供一种增强细胞存活的方法，包括将式(I)或式(I-a)-(I-o)中任一项所示化合物给予需要的细胞或对象，例如接触毒性药剂，如癌症化疗剂的细胞或对象。
在另一实施方式中，本发明化合物在高于提高细胞增殖所用剂量的剂量下对癌细胞有细胞毒性。在一个实施方式中，较高剂量的所述化合物可抑制细胞中的DNA、RNA和/或蛋白质合成，如本文所述。在高剂量下，一些式(I)化合物导致细胞生长抑制，可用于治疗或预防癌细胞在体外和体内的生长。因此，在一个实施方式中，本发明提供一种抑制细胞生长、抑制DNA合成、抑制RNA合成或抑制蛋白质合成的方法，包括将式(I)或式(I-a)-(I-o)中任一项所示的化合物给予需要的对象。因此，本发明化合物也可用于治疗癌症。
在一个实施方式中，本发明化合物能减轻炎症。可将本发明化合物给予需要的对象，以治疗炎症。能够用本发明化合物治疗的适应症包括类风湿性关节炎、炎性肠病综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、关节痛、头痛或其它疼痛。
在一个实施方式中，式(I)或式(I-a)-(I-o)中任一项所述的化合物可用作保健品。本发明化合物可维持或提高给予的对象的总体健康或幸福水平。在一个实施方式中，本发明化合物维持或提高口服给予的对象，例如需要维持或改进其总体幸福水平的对象的总体健康或幸福水平。因此，本发明化合物给予对象时，可提高对象的健康水平。如本文所示，本发明化合物口服给药时可产生此种效果。
在另一实施方式中，本发明提供一种组合物，其包含式(I)或式(I-a)-(I-o)中任一项所示的化合物，给予对象时用于刺激免疫系统或提高对象的总体幸福水平。例如，式(I)或式(I-a)-(I-o)中任一项所示的化合物，如化合物A、D或K可用作全身滋补品或幸福药丸(即保健品)。在一个实施方式中，本发明化合物以低剂量给药时提高对象的健康和幸福水平。如果不希望受限于理论，本发明化合物可能对本文所述的过程具有调节作用，并且可能没有急性作用。本发明化合物可减轻细胞或对象的物理或化学应激。例如，在给药后24-120小时的延长时间上，化合物可具有此种作用。化合物也可能延迟起效。
在一个实施方式中，式(I)或式(I-a)-(I-o)中任一项所示的化合物在给予需要的对象时，能延长白细胞存活时间。在体外也可观察到这种作用。在另一实施方式中，式(I)或式(I-a)-(I-o)中任一项所示的化合物给予需要的对象时能增强其免疫系统。在又一实施方式中，本发明化合物刺激人淋巴细胞的活性或产量，以及小鼠脾细胞的活性或产量。在又一实施方式中，式(I)或式(I-a)-(I-o)中任一项所示的化合物刺激DNA和/或RNA合成。在低浓度下，本发明化合物具有不寻常高的动态/动力学参数(m＞＞1)，和不寻常延长的药理学作用。在又一实施方式中，本发明化合物通过诱导第2相酶和增强免疫系统预防癌症。在又一实施方式中，本发明化合物给予对象时能延长对象的寿命。
在一个实施方式中，本发明提供包含式(I)化合物的组合物，用于改善或提高对象的总体幸福水平。该对象可能需要改善其总体幸福水平。在另一实施方式中，本发明提供包含式(I)化合物的组合物，用于减轻物理化学应激。物理化学应激可以是，例如，细胞毒剂，例如癌症化疗药或环境毒素，如二
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英或苯引起的急性或慢性毒性。在另一实施方式中，本发明提供包含式(I)化合物的组合物，用于在需要的对象中促进损伤复原。所述损伤可以是物理损伤，或者是化学或辐射损伤所致，例如是癌症化疗或放疗所致。
在又一实施方式中，本发明提供包含式(I)化合物的组合物，用于增强对象的免疫系统。所述对象可能需要这类免疫系统增强，因为天然或遗传因素导致免疫系统受到抑制，例如癌症化疗所致或接触环境毒素如二
Figure BPA00001358276701462
类化合物(dioxins)所致。在一个实施方式中，通过诱导化学保护性II期酶增强免疫系统。
在一个实施方式中，本发明提供(例如)通过本文所述的筛选方法研究人参提取物作用的工具。化合物A和D是单独的化学实体(即不是混合物)，并且比人参提取物(包含天然化合物人参炔三醇)更有效，如表2X所示。作为新药，单一实体更易于研究、标准化、表征和管理。人参或者人参的提取物或制剂因其来源等因素而不同，这些因素包括地理位置、天气情况、海拔和栽培条件。早先使用人参提取物进行的体外研究、动物研究和人体研究受制于多份报道之间的不确定性和矛盾，这主要是由于使用未经标准化的提取物或组分、未优化实验条件或缺乏对人参或人参产品的卓越药理学特性的了解。本发明阐述了人参和人参提取物的药理学特性，并且帮助人们理解使用人参和人参产品获得的不确定的实验结果。本发明者已发现，人参中的活性物质和本发明化合物可具有双相作用(如图8、10和11所示)，延迟治疗作用起效和延长活性时间，如附图所示。
药盒
本发明包括可简化本发明化合物和任选的微管蛋白结合药的单位剂型给予对象的过程的药盒。
本发明包括还可简化本发明化合物和任选的化疗药或细胞毒性药物的单位剂型给予对象的过程的药盒。
本发明还包括可简化将本发明化合物给予对象的过程的药盒。本发明包括还可简化本发明化合物和任选的药物的单位剂型给予对象的过程的药盒。在一些实施方式中，所述药物可以是癌症化疗药、细胞毒性药物或神经毒性药物。
本发明药盒包括本发明化合物的单位剂型和任选的微管蛋白结合药或其它化疗药的单位剂型。在一个实施方式中，所述单位剂型是包含有效量的本发明化合物和微管蛋白结合药以及生理上可接受的载体或运载体的容器，可以是无菌容器。在另一实施方式中，所述单位剂型是包含有效量的本发明化合物和生理上可接受的载体或运载体的容器，可以是无菌容器。该药盒还可包含标签或印刷说明书，指导使用本发明化合物或使用本发明化合物和微管蛋白结合药来治疗或预防癌症或病症。所述药盒还可包含另一种预防剂或治疗剂的单位剂型，例如，含有有效量的所述其他预防剂或治疗剂的容器。在一个实施方式中，所述药盒包括含有有效量的本发明化合物和微管蛋白结合药和有效量的另一预防剂或治疗剂的容器。其它治疗剂的例子包括但不限于上述治疗剂。
本发明药盒还可包含可用于给予所述单位剂型的装置。这类装置的例子包括但不限于：注射器、输液袋、贴片、吸入器和灌肠剂包。
以下实施例进一步描述了本发明，这些实施例不限制权利要求书所述的本发明范围。以下实施例阐述了化合物的合成方法和其任选与微管蛋白结合药、化疗药或其它细胞毒性药物联合用于治疗或预防病症中的应用。
实施例
总合成方法
除非另有说明，所有购得材料在使用前无需进一步纯化。购得材料常常获自西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)或TCI美国公司(TCI America)。用作反应溶剂的THF、乙醚和二氯甲烷获自无水体系(氧化铝)，用前无需进一步干燥。或者，溶剂是试剂级并通过标准技术纯化：THF由Na-二苯甲酮蒸馏得到或通过无水溶剂体系过滤；CH2Cl2由CaH2蒸馏得到或通过无水溶剂体系过滤。其它溶剂是奥德里奇公司的“无水”级溶剂。六甲基磷酰胺是用氢化钙在真空下新鲜蒸馏得到的。所有反应均在火焰干燥的容器中、在氩气气氛正压力下进行。除非另有说明，用磁力搅拌该反应，通过薄层色谱在默克(Merck)硅胶60-F254包被的0.25mm平板上监测。报告的产率是分离的光谱纯的化合物的产率。熔点未经校正。在布鲁克(Bruker)DRX-300、DRX-400或DMX 500MHz设备上获得1H谱图，报告为每百万分之份数(δ)，残留的非氘化溶剂作为内标。在AMX-75MHz布鲁克(Bruker)设备上记录13C NMR谱图，报告为每百万分之份数(δ)，残留的非氘化溶剂作为内标。1H NMR中所用的简写：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰或br＝宽峰。制备NMR样品之前，将CDCl3静置在K2CO3和4A MS上以中和和干燥。在帕金埃尔默(Perkin Elmer)FT-IR帕拉根1000型光谱仪(Spectrometer Paragon 1000)上以薄膜形式取得红外(IR)光谱。用1dm池，在标准或报道的温度和浓度下，在Jasco DIP-1000旋光计上记录旋光度。在JEOL-DX-303HF或JEOL HX110质谱仪上记录高分辨率质谱。在默克(E.Merck)硅胶60F254板(0.25mm)上进行分析型薄层色谱。用溶剂混合物的强迫流在默克(E.Merck)硅胶60(40-63mm)上进行液相柱色谱，或者用吸附剂技术(Sorbent Technology)硅胶60(粒度32-63μm)进行快速色谱，除非另有说明。用硅胶GF板(1000微米)或默克(Merck)硅胶60-F254包被的0.50mm平板进行制备型薄层色谱(TLC)纯化。需要时，通过合适的一维或多维NMR研究建立立体化学特性。
总生物学方法
通过如Scudiero等，Cancer Res.，48：4827(1988)所述的2，3-双(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-5-[(苯基氨基)羰基]-2H-四唑氢氧化物(XTT)微培养法，以XTT实验测定各化合物的细胞毒性IC50，通过引用将其全文纳入本文。CCK-8实验是利用96孔微孔板进行的细胞计数试剂盒-8(CCK-8)四唑实验(马里兰州罗克韦尔的岛津分子技术公司(Dojindo Molecular Technologies，Inc.，Rockville，Maryland))(M.Ishiyama等，Biol.Pharm.Bull.19：1518，1996)。通过帕瓦莱甫(Powerwave)XS微孔板分光光度计测定吸光度。所述的此种方法被认为是体外细胞毒性研究的总方法。
利用细胞计数试剂盒-8(CCK-8)四唑实验在96孔微孔板中获得表2X、3A-E、4、5和6中的数据。每种化合物采用5-7个浓度，每个浓度重复三次进行测定，通过CompuSyn自动化软件(CTMNC公司(Chou TC.and Martin N.ComboSyn，Inc.)，2006)根据中位作用方程和曲线确定IC50值(Chou TC.J.Theor.Biol.59：235-276，1976；Chou TC.Pharmacol.Rev.58：621-681，2006)。报道的质量-作用定律参数定义如下：Dm(中位作用剂量)表示强度(如IC50)；m值确定剂量-作用曲线的形状(动力学级别)，其中m＝1、＞1和＜1分别表示双曲线、S形和平坦的S形。r值确定中位作用曲线的相关系数，它表示与质量-作用定律的一致性(Chou TC.J.Theor.Biol.59：235-276，1976；Chou TC.Pharmacol.Rev.58：621-681，2006)。这些参数由CompuSyn模拟软件(可从http://www.combosyn.com获得)确定。
一般讨论
式(I)的示范性化合物(如化合物(A)和(D))显示出显著的抗癌活性，并且似乎没有与紫杉醇或长春碱的交叉耐药性，因而不是多药耐药的底物。它们具有广谱的抗肿瘤细胞增殖活性(表2X-4)和S形体外剂量-作用曲线(m＞1)(表5)，表明较高级的动力学和作用方式。人参炔三醇、化合物A和化合物D显示对MX-1异种移植瘤的抗肿瘤作用(图2、3和4)，但化合物D在低于人参炔三醇的剂量下更有效。
示范性式(I)化合物能刺激正常人淋巴细胞的DNA合成(表6)和正常CD-1小鼠脾细胞的DNA合成(表7)。它们显示双相剂量-作用关系(如倒转的V-或U-形)，如图8B、C、D；9A、B；10B、C、E、F；和11C所示)。式(I)化合物在低剂量(0.01-0.3μM)下也能激活淋巴细胞和脾细胞(都是免疫细胞，但在中等剂量(1-10μM)下作用显著降低(图10和11)。
人参炔三醇和化合物(D)能延长正常小鼠脾细胞的体外增殖活性寿命(图10和11)。在低浓度下，人参炔三醇和化合物(D)也会提高正常PBMC淋巴细胞的存活(表8)。低浓度(0.1-0.3μM)下，人参炔三醇和化合物(D)也减少或延迟正常人淋巴细胞的自发性细胞死亡，但在高浓度(3-10μM)下增加细胞死亡(图9A、B)。
令人惊讶的是，式(I)化合物，包括式(I-a)-(I-o)化合物均能显著减轻示范性细胞毒剂引起的体重降低。化合物(D)与微管蛋白结合性抗癌药(异
Figure BPA00001358276701491
唑-氟得酮，图4C和7B)、DNA-烷化剂(环磷酰胺，图5B)和抗代谢剂(5-氟-尿嘧啶，图6B)联用时，显示此种保护作用。式(I)化合物，包括式(I-a)-(I-o)化合物也能提高微管蛋白结合性抗癌药(异
Figure BPA00001358276701501
唑-氟得酮，图4A和B，7A)、DNA-烷化剂(环磷酰胺，图5A)和抗代谢剂(5-氟-尿嘧啶，图6A)对抗异种移植瘤的抗癌治疗作用。在携带MX-1异种移植瘤的裸小鼠中，化合物D(10mg/kg，Q3Dx3，Q6Dx3，i.v.)能缩小肿瘤大小并增加对象体重(图4A-C)。化合物D能提高其它抗癌化疗药(如5-氟尿嘧啶，5-FU)的作用并降低5-FU诱导的裸小鼠毒性致死率(从5/8例死亡降低至2/8例死亡)(图5A，B)。
人参炔三醇(PXT)和氟得酮(第2代微管蛋白结合性抗肿瘤大环内酯)在对抗乳腺癌MX-1细胞生长方面有协同作用(CI值为0.61-0.816，其中CI＜1表明有协同作用)，并具有令人满意的剂量-降低指数(DRI＞1)(PXT DRI＝1.46-2.7；氟得酮DRI＝2.27-46.73)，同时保持了相同的抗增殖效果(表5)。
而且，人参炔三醇和化合物D在低浓度下(分别是30μM和6μM)短时间(如15分钟)培育时，能激活DNA和RNA合成，但在较高浓度下(如100μM)长时间(60分钟)培育时都有抑制作用。对蛋白质合成而言，这两种化合物都产生抑制作用。这些结果再次表明双相作用。参见表9。
式I化合物，化合物A和D，均显示S形剂量-作用曲线(m＞1)、双相特征作用(倒转的U-或V-形曲线)、延迟起效和作用持续时间(如刺激淋巴细胞最大值出现在120小时、刺激脾细胞最大值出现在48或72小时)和在低浓度下有显著的刺激作用(如0.01-0.1μM，但在10μM下刺激或抑制作用很小)。
化合物D能降低各种化疗药，如微管靶向化合物(如异
Figure BPA00001358276701502
唑-氟得酮，图4A、B、C；7A、B)，烷化剂(如环磷酰胺，图5A、B)和抗代谢剂如5-氟-尿嘧啶(5FU)(图6A、B)诱导的毒性。给药方案为10mg/kg，静脉内Q4Dx4时，化合物D本身能将MX-1乳腺癌异种移植瘤抑制10％。虽然与化合物D共同治疗(50mg/kg i.v.QDx5)不能显著减轻5-氟尿嘧啶(5FU)(抗代谢剂抗癌药)引起的急性体重降低且5FU的疗效没有显著提高；然而，5FU治疗组中在此高剂量5FU毒性作用下5/8只动物死亡，而5FU+化合物D治疗组中只有2/8只动物死亡(图6A，B)。
人参炔三醇(PXT)Q2D i.v.注射50-100mg/kg多剂量能将MX-1乳腺癌异种移植瘤生长抑制53％而不导致体重降低，表明人参炔三醇本身也由抗肿瘤作用(图1A)。化合物D 15mg/kg Q2Dx1，40mg/kg Q2Dx4能将MX-1异种移植瘤抑制38.3％。在一些实验中化合物D对MX-1肿瘤的作用略低于人参炔三醇，但就某些其它特性如淋巴细胞或脾细胞最大激活浓度而言前者的效果是后者的约10倍或更多倍(图8、9、10和11)。例如，120小时时，化合物D的最大人淋巴细胞刺激浓度是0.3μM，相比之下120小时时PXT的最大人淋巴细胞刺激浓度是3μM(图8B、C、D)。
实施例1
合成人参炔三醇
A.合成炔基溴6’
将(R)-Me-CBS试剂(1.0M甲苯，2.14mL，2.14mmol)转移到新鲜火焰干燥的烧瓶中，用1天真空去除甲苯。CBS试剂用5-三甲基甲硅烷基-1-戊烯-4-炔-3-酮的THF溶液(163mg，1.07mmol)稀释，将所得溶液冷却至-30℃。在-30℃，用10分钟缓慢加入BH3-Me2S(0.589mL，1.18mmol)。加入BH3-Me2S后，TLC分析表明反应已完成。缓慢加入甲醇，使反应混合物缓慢升温到室温。用乙醚稀释该反应混合物，用2∶1(v∶v)NaOH/饱和NaHCO3溶液洗涤所得有机相，直到水相澄清，然后用盐水洗涤。用MgSO4干燥后，取出有机相，用乙醚稀释，向其中加入0.5M HCl的甲醇溶液(4.5mL，2.14mmol)。过滤去除沉淀。通过快速柱色谱(己烷/醚 5∶1)纯化溶剂混合物中的粗产物，得到无色油状的(3R)-5-三甲基甲硅烷基-1-戊烯-4-炔-3-醇(0.163g，100％产率)：Rf：0.4(己烷/二氯甲烷 2∶1)；[α]D 20.0°：-24.1(c＝1，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.95(ddd，1H，J＝17.0，10.1，5.29Hz)，5.46(d，1H，J＝7.0Hz)，5.21(d，1H，J＝10.1Hz)，4.86(d，1H，J＝3.87Hz)，2.17(br s，1H)，0.16(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ137.0，116.8，104.9，91.3，63.9，0.2；IR(纯)v：3368.7，2961.3，2927.0，2855.3，2174.4，1250.9，843.7cm-1；HRMS：计算值154.28，测量值154.0817[M]+。
按照Sullivan等(1973)，J.Org.Chem.38：2143；和Ohtani等(1991)，J.Am.Chem.Soc.113：4092所述的方案，用(R)-MTPA-Cl制备衍生自(3R)-5-三甲基甲硅烷基-1-戊烯-4-炔-3-醇的莫希尔酯(Mosher ester)。与S-异构体((3S)-5-三甲基甲硅烷基-1-戊烯-4-炔-3-醇)的信号(δ6.119和5.958)相比，(3R)-5-三甲基甲硅烷基-1-戊烯-4-炔-3-醇的的莫希尔酯的1H NMR信号(δ6.091，5.868)出现在更高场的地方。将所得的(3R)-5-三甲基甲硅烷基-1-戊烯-4-炔-3-醇(204mg，1.32mmol)溶解于丙酮。将NBS(353mg，1.98mmol)和硝酸银(45mg，0.26mmol)加入该溶液中。该反应混合物在室温下搅拌1小时。使该混合物冷却至0℃，与冷水混合，用乙醚萃取。用水和盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，并减压浓缩。
通过快速柱色谱(己烷/醚 4∶1)纯化残留物，得到无色油状化合物6’(212mg，100％)：Rf：0.49(己烷/醚 2∶1)；[α]D 20.4°：-31.61(c＝1，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.94(m，1H)，5.47(d，1H，J＝17.0Hz)，5.24(d，1H，J＝10.1Hz)，4.88(d，1H，J＝5.34Hz)，2.44(br s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ136.7，117.4，79.3，64.3，47.2；IR(纯)：v 3361.2，2918.7，2852.9，2356.6cm-1；HRMS：计算值161.00，测量值161.0334[M]+。
B.合成末端炔5’
在0℃下，向THF和HMPA配制的乙酰锂-EDA络合物(0.330g，3.58mmol)溶液(0.2mL)中加入环氧化物4’(0.206g，1.19mmol)。在该温度下搅拌该反应混合物过夜，用饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并进行减压浓缩。用快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯 4∶1)纯化残留物，得到黄色油状的末端炔5’(0.189g，80％)：Rf 0.24(己烷/乙酸乙酯3∶1)；[α]D 19.7°+0.1131(c＝1，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.61(m，2H)，2.47(m，2H)，2.31(br s，2H)，2.06(s，1H)，1.50-1.24(m，12H)，0.87(t，3H，J＝6.75Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ81.0，73.6，72.5，71.4，34.1，32.4，30.1，29.8，26.2，24.7，23.3，14.7；IR(纯)IR(纯)：v 3392.1，2924.1，2855.1，2362.0，1653.2，1457.1cm-1；HRMS：计算值198.30，测量值181.2777[M-H2O+H]+。
C.合成人参炔三醇
在室温下将CuCl(1.5mg)、NH2OH·HCl(10mg)和乙胺(0.23mL)加入末端炔5’(41mg，0.207mmol)的甲醇溶液中。在0℃下，用注射泵在1小时中将炔基溴6’(24.4mg，0.151mmol)的二氯甲烷溶液逐滴加入反应混合物中。在0℃下再搅拌该反应混合物1小时。用水淬灭该反应混合物，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并进行减压浓缩。用快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯 2∶1)纯化残留物，得到人参炔三醇(38.7mg，92％分离)：Rf：0.13(己烷/乙酸乙酯 2∶1)；[α]D 25°：-21.8(c＝0.8，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.94(ddd，1H，J＝17.0，10.1，5.35Hz)，5.47(ddd，1H，J＝17.0，1.31，1.21Hz)，5.25(ddd，1H，J＝10.4，1.25，1.15Hz)，4.92(d，1H，J＝5.35Hz)，3.62(m，2H)，2.58(d，2H，J＝5.78Hz)，2.11(br s，3H)，1.51-1.25(m，12H)，0.88(t，3H，J＝6.73Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ36.4，117.6，78.5，75.1，73.5，72.5，71.3，66.9，63.9，34.0，32.2，29.9，29.6，26.0，25.4，23.0，14.5；IR(纯)：v 3524.8，2930.7，2854.8，2360.0，1457.1cm-1；HRMS：计算值278.39，测量值261.1047[M-H2O+H]+。
实施例2
合成化合物(A)
在室温下向人参炔三醇(0.61g，2.191mmol)的THF溶液中加入Me2C(OCH3)2(3mL，21.91mmol)和对-TsOH(42mg，0.2191mmol)。搅拌过夜后，用饱和NaHCO3淬灭该反应混合物。水相反应后，用快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯15∶1至7∶1)纯化所得混合物，得到无色油状化合物(A)(0.6567g，94％)：Rf：0.19(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)；[α]D 25.7°：+5.0(c＝0.47，丙酮)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.95(ddd，1H，J＝17.0，10.1，5.3Hz)，5.46(d，1H，J＝17.0Hz)，5.25(d，1H，J＝10.1Hz)，4.91(d，1H，J＝5.3Hz)，3.80(dt，1H，J＝7.7，4.2Hz)，3.72(dt，1H，J＝7.9，5.3Hz)，2.60(m，2H)，1.2-1.7(m，12H)，1.37(s，6H)，0.89(t，3H，J＝6.8Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ136.3，117.6，109.1，80.9，78.6，77.2，75.0，71.5，66.9，64.0，33.5，32.4，30.3，29.8，28.0，27.7，26.6，24.2，23.3，14.8；IR(纯)：v 3434.8，2927.4，2856.3，2256.2，1716.7，1458.2，1377.4，1242.1，1220.6，1066.2，985.9，930.6cm-1；HRMS：[M-CH3-H]的计算值为303.1960，测定值为303.1946。
实施例3
合成化合物(B)
在室温下向人参炔三醇(6mg，0.02155mmol)的THF溶液中加入MnO2(22mg，0.251mmol)。搅拌过夜后，通过硅藻土短柱过滤反应混合物，去除溶剂。用快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯 4∶1至2∶1)纯化浓缩的反应混合物，得到无色油状化合物(B)(4.5mg，76％)：Rf：0.19(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)；[α]D 20.7°：+14.4(c＝0.44，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.55(d，1H，J＝17.3Hz)，6.41(dd，1H，J＝17.3，10.0Hz)，6.22(d，1H，J＝10.0Hz)，3.72(m，1H)，3.61(m，1H)，2.68(d，2H，J＝6.2Hz)，1.2-1.6(m，12H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ178.1，138.1，134.8，86.5，77.6，73.4，72.3，71.2，66.1，34.0，32.3，29.9，29.6，25.9，25.7，23.0，14.9；IR(纯)：v 3300.3，2945.4，2850.4，2231.9，2150.6，1650.8，1607.1，1463.4，1400.9，1257.2，1163.5，1132.3，1094.8，1026.0，976.1，938.6，788.6cm-1；HRMS：[M+H]的计算值为277.1804，测量值为277.1808。
实施例4
合成化合物(C)
在室温下向化合物(A)(29.9mg，0.09389mmol)的THF溶液中加入MnO2(81.6mg，0.9389mmol)。搅拌过夜后，通过硅藻土短柱过滤反应混合物，去除溶剂。用快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯 4∶1至2∶1)纯化浓缩的反应混合物，得到无色油状化合物(C)(18.4mg，62％)：Rf：0.48(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)；[α]D 22.6°：+8.6(c＝0.5，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.57(d，1H，J＝17.3Hz)，6.41(dd，1H，J＝17.4，10.0Hz)，6.22(d，1H，J＝10.0Hz)，3.77(m，2H)，2.69(m，2H)，1.59(m，2H)，1.41(s，6H)，1.26-1.40(m，10H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ178.1，138.2，134.7，109.3，85.6，80.7，78.2，71.2，66.2，33.2，32.2，30.0，29.5，27.8，27.4，26.3，24.2，23.0，14.5；IR(纯)：v 2985.9，2929.1，2857.5，2236.0，2153.0，1734.0，1717.0，1645.5，1616.4，1456.5，1379.2，1290.0，1243.0，1163.6，1070.0，980.0，789.3cm-1；HRMS：[M+H]的计算值为317.2117，测量值为317.2123。
实施例5
Figure BPA00001358276701551
合成化合物(D)
将(S)-Me-CBS试剂(2.14mL，2.14mmol，1.0M甲苯溶液)转移到新鲜火焰干燥的烧瓶中，用1天真空完全去除甲苯。用THF稀释(S)-Me-CBS试剂，在室温下将所得溶液转移到含有化合物8’(160mg，1.05mmol)的烧瓶中，将该反应冷却至-30℃。在-30℃下，在15分钟中缓慢加入BH3-Me2S(BMS)(0.60mL，1.2mmol)。加入BMS后，薄层色谱(TLC)分析表明已经反应完全。缓慢加入甲醇，使反应混合物缓慢升温到室温。用乙醚稀释反应混合物，用2∶1(v∶v)NaOH/饱和NaHCO3溶液洗涤，直到水相澄清，然后用盐水洗涤。用MgSO4干燥后，去除溶剂。通过硅胶柱色谱纯化粗产物，得到无色油状的所需产物7’(130mg，80％，＞99％ee)。在室温下将CuCl(2.0mg)、NH2OH-HCl(10.0mg)和乙胺(0.23mL)加入缩酮化合物6”(参见上述方案)(45mg，0.205mmol)的甲醇溶液中。可以在实施例2中公开的制备化合物(A)的条件下将化合物5转化为缩酮化合物，以制备缩酮化合物6”。在0℃下，用1小时将化合物7’(25mg，0.152mmol)的二氯甲烷溶液逐滴加入反应混合物中。在0℃下再搅拌该反应混合物1小时。用水终止该反应混合物，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤二氯甲烷萃取物，用MgSO4干燥，并进行真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物，得到无色油状化合物(D)(36mg，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.90(ddd，1H，J＝17.0，10.0，5.6Hz)，5.41(d，1H，J＝17.0Hz)，5.20(d，1H，J＝10.0Hz)，4.86(d，1H，J＝5.6Hz)，3.82(dt，1H，J＝7.8，4.0Hz)，3.65(dt，1H，J＝8.0，5.2Hz)，2.59(m，2H)，1.2-1.7(m，12H)，1.36(s，6H)，0.90(m，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ136.0，117.2，108.5，80.4，78.1，76.7，75.1，72.0，66.4，64.0，33.2，21.8，30.2，29.4，28.0，27.5，26.3，24.1，23.0，14.6。[M+H]C20H31O3的计算值MS(EI+)：319.2274；测定值为319.2268。重复上述步骤得到具有以下分析数据的产物：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.92(ddd，1H，J＝17.0，10.0，5.6Hz)，5.46(d，1H，J＝17.0Hz)，5.24(d，1H，J＝10.0Hz)，4.89(s，1H)，3.78(dt，1H，J＝7.8，4.0Hz)，3.68(dt，1H，J＝8.0，5.2Hz)，2.59(m，2H)，1.2-1.7(m，12H)，1.36(s，6H)，0.90(m，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ136.0，117.1，108.7，80.4，78.1，74.6，71.0，66.4，63.5，32.9，31.8，30.7，29.6，29.1，27.4，27.0，26.0，23.6，22.6，14.1。[M+H]C20H31O3的计算值MS(EI+)：319.2274；测定值为319.2259。[α]D 23＝+13.4°(c＝0.3，CHCl3)。
实施例6
合成化合物(E)
Figure BPA00001358276701561
将化合物(A)(23mg，0.072mmol)溶解于1.0mL无水二氯甲烷中。向该溶液中加入反式-肉桂酸(21mg，0.144mmol)、DCC(28mg，0.159mmol)和DMAP(28mg，0.281mmol)。室温再搅拌该反应混合物12小时。过滤该混合物，并用二氯甲烷洗涤。真空浓缩该溶液，用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)和硅胶柱色谱纯化残留物，得到无色油状酯(E)(29mg，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72(d，1H，J＝16.0Hz)，7.52(m，2H)，7.37(m，3H)，6.42(d，1H，J＝16.0Hz)，6.04(d，1H，J＝5.6Hz)，5.92(ddd，1H，J＝17.0，10.0，5.6Hz)，5.58(d，1H，J＝17.0Hz)，5.34(d，1H，J＝10.0Hz)，3.77(dt，1H，J＝7.8，4.0Hz)，3.70(dt，1H，J＝8.0，5.2Hz)，2.589(m，2H)，1.2-1.7(m，12H)，1.38(s，6H)，0.86(m，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.4，146.0，134.2，132.3，130.6，128.9，128.2，119.5，117.2，108.7，80.5，78.1，71.7，71.3，66.4，64.6，32.9，31.8，29.6，29.1，27.4，27.0，25.9，23.6，22.6，14.1。[M]C29H36O4的计算值MS(EI+)：448.2614；测定值为448.2569。[α]D 23＝-59.1°(c＝1.0，CHCl3)。
实施例7
合成化合物(F)
Figure BPA00001358276701571
将化合物(A)(10mg，0.031mmol)溶解于0.2mL无水吡啶中。向该溶液中加入0.1mL乙酸酐。室温再搅拌该反应混合物2小时。用饱和NaHCO3淬灭该混合物，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。过滤该溶液，真空浓缩，用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)和硅胶柱色谱纯化残留物，得到无色油状乙酸酯(F)(9mg，90％)。分析数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.89(s，1H)，5.85(m，1H)，5.50(d，1H，J＝16.0Hz)，5.30(d，1H，J＝10.0Hz)，3.78(dt，1H，J＝7.8，4.0Hz)，3.71(dt，1H，J＝8.0，5.2Hz)，2.59(m，2H)，2.10(s，3H)，1.2-1.7(m，12H)，1.39(s，6H)，0.86(m，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ169.5，132.8，119.4，108.4，80.4，78.1，71.1，66.2，64.5，32.9，31.8，29.6，29.1，27.4，27.0，25.9，23.6，22.6，20.9，14.1。[M]C22H32O4的计算值MS(EI+)：260.2301；测定值为360.2299。[α]D 23＝+26.5°(c＝0.5，CHCl3)。
实施例8
合成化合物(G)
Figure BPA00001358276701572
向冰冷的无水THF配制的化合物(C)的溶液中加入过量MeLi。搅拌该反应，直到TLC鉴定反应完成，然后用含水溶剂淬灭，并用有机溶剂萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，并进行真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残留物，得到化合物(G)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.85(ddd，1H，J＝17.0，10.0，5.6Hz)，5.44(d，1H，J＝17.0Hz)，5.26(d，1H，J＝10.0Hz)，4.54(d，1H，J＝5.6Hz)，3.78(dt，1H，J＝7.8，4.0Hz)，3.70(dt，1H，J＝8.0，5.2Hz)，3.37(s，3H)，2.59(m，2H)，1.2-1.7(m，12H)，1.38(s，6H)，0.86(m，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ134.1，118.5，108.7，80.5，78.1，73.0，71.9，66.6，55.7，32.9，31.8，29.6，29.1，28.6，27.4，25.9，23.6，22.6，14.1。[M]C21H32O3的计算值MS(EI+)：332.2351；测定值为332.2307。[α]D 23＝-2.7°(c＝0.6，CHCl3)。
或者，在室温下向化合物(A)(29.9mg，0.09389mmol)的THF溶液中加入MnO2(81.6mg，0.9389mmol)。搅拌过夜后，通过硅藻土短柱过滤反应混合物，去除溶剂。用快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯 4∶1至2∶1)纯化浓缩的反应混合物，得到3-酮产物(9’)。b.)在-78℃向化合物(9’)的无水THF溶液中缓慢加入1.2当量MeMgCl的无水乙醚溶液。使该反应过夜升温至室温，然后冷却至0℃，用饱和氯化铵(水溶液)淬灭。用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤二氯甲烷萃取物，用MgSO4干燥，并进行真空浓缩。然后用硅胶柱色谱或手性HPLC纯化残留物，得到化合物(G)。
或者，可如下所述制备化合物(G)。在-78℃向5-三甲基甲硅烷基-1-戊烯-4-炔-3-酮(可按照Malacria，M.，Roumestant，M.L.Tetrahedron 1977，2813所述制备，通过引用纳入本文)的无水THF溶液中缓慢加入1.2当量MeMgCl的无水乙醚溶液。使该反应过夜升温至室温，然后冷却至0℃，用饱和氯化铵(水溶液)淬灭。用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤二氯甲烷萃取物，用MgSO4干燥，并进行真空浓缩。然后用硅胶柱色谱或手性HPLC纯化残留物，分别得到外消旋或手性的叔醇。向纯化叔醇的丙酮溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(1.5当量)和AgNO3(0.2当量)，搅拌该反应1小时。使该混合物冷却至0℃，与冷水混合，用醚萃取。用水和盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残留物，得到溴-缩酮化合物38。可以如实施例5所述，用CuCl以及用于偶联化合物6”和纯化产物的方法将化合物38与化合物6”偶联，得到化合物(G)。
或者，可用二甲基锌代替甲基格氏试剂(methyl Grignard)，并可加入手性氨基醇催化剂如(-)-3-外-(二甲基氨基)异龙脑(DAIB)以引入甲基对映异构选择性，如March，《高级有机化学》(Advanced Organic Chemistry)，第4版，韦利森公司(Wiley & Sons，Inc.)，纽约，第920-930页，通过引用将其全文纳入本文。
实施例9
合成化合物(H)
Figure BPA00001358276701591
将化合物(A)(32mg，0.1mmol)溶解于1.0mL无水二氯甲烷中。向该溶液中加入Me3OBF4(18mg，0.12mmol)和质子海绵(28mg，0.13mmol)。室温下搅拌该反应混合物12小时。过滤该混合物，并用二氯甲烷洗涤。真空浓缩该溶液，用硅胶柱色谱纯化残留物，得到无色油状的所需甲基醚(H)(26mg，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.85(ddd，1H，J＝17.0，10.0，5.6Hz)，5.44(d，1H，J＝17.0Hz)，5.26(d，1H，J＝10.0Hz)，4.54(d，1H，J＝5.6Hz)，3.78(dt，1H，J＝7.8，4.0Hz)，3.70(dt，1H，J＝8.0，5.2Hz)，3.37(s，3H)，2.59(m，2H)，1.2-1.7(m，12H)，1.38(s，6H)，0.86(m，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ134.1，118.5，108.7，80.5，78.1，73.0，71.9，66.6，55.7，32.9，31.8，29.6，29.1，28.6，27.4，25.9，23.6，22.6，14.1。[M]C21H32O3的计算值MS(EI+)：332.2351；测定值为332.2307。[α]D 23＝-2.7°(c＝0.6，CHCl3)。
实施例10
合成化合物(J)
Figure BPA00001358276701592
在室温下将化合物(K)(32.0mg，0.1mmol)和NMO(13mg，0.11mmol)溶解于0.5mL无水二氯甲烷中。在0℃下将TPAP(3mg，0.01mmol)加入反应混合物中。室温再搅拌该反应混合物1小时。通过硅胶短柱过滤反应混合物，用2.0mL二氯甲烷稀释，真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物，得到无色油状的所需酮(J)(30mg，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.78(dt，1H，J＝7.8，4.0Hz)，3.68(dt，1H，J＝8.0，5.2Hz)，2.66(m，1H)，2.57(m，2H)，1.66(m，2H)，1.2-1.7(m，12H)，1.36(s，6H)，1.14(t，3H，J＝8.0Hz)，0.88(m，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ187.5，108.9，85.3，80.4，78.1，76.7，75.4，72.4，65.7，64.0，38.8，32.9，31.8，30.7，29.6，29.1，27.4，27.0，26.0，23.5，22.6，14.1，9.3，7.9。[M]C20H30O3的计算值MS(EI+)：318.2195；测定值为318.2186。[α]D 23＝+8.8°(c＝0.3，CHCl3)。
实施例11
合成化合物(K)
Figure BPA00001358276701601
将(S)-Me-CBS试剂(2.14mL，2.14mmol，1.0M甲苯溶液)转移到新鲜火焰干燥的烧瓶中，用1天真空完全去除甲苯。用THF稀释(S)-Me-CBS试剂，在室温下将所得溶液转移到含有化合物35(160mg，1.05mmol)的烧瓶中，将该反应冷却至-30℃。在-30℃下，在15分钟中缓慢加入BH3-Me2S(BMS)(0.60mL，1.2mmol)。加入BMS后，薄层色谱(TLC)分析表明已经反应完全。缓慢加入甲醇，使反应混合物缓慢升温到室温。用乙醚稀释反应混合物，用2∶1(v∶v)NaOH/饱和NaHCO3溶液洗涤，直到水相澄清，然后用盐水洗涤。用MgSO4干燥后，去除溶剂。通过硅胶柱色谱纯化粗产物，得到无色油状的所需产物36(参见上述方案)(130mg，80％，＞99％ee)。在室温下将CuCl(2.0mg)、NH2OH-HCl(10.0mg)和乙胺(0.23mL)加入缩酮化合物6”(45mg，0.205mmol)的甲醇溶液中。可以在实施例中公开的制备化合物(A)的条件下将化合物5转化为缩酮化合物，以制备缩酮化合物6”。在0℃下，用1小时将化合物36(25mg，0.152mmol)的二氯甲烷溶液逐滴加入反应混合物中。在0℃下再搅拌该反应混合物1小时。用水终止该反应混合物，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤二氯甲烷萃取物，用MgSO4干燥，并进行真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物，得到无色油状化合物(K)(36mg，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.32(m，1H)，3.77(dt，1H，J＝7.8，4.0Hz)，3.68(dt，1H，J＝8.0，5.2Hz)，2.57(m，2H)，1.94(d，1H，J＝5.2Hz)，1.66(m，2H)，1.2-1.7(m，12H)，1.36(s，6H)，0.98(t，3H，J＝8.0Hz)，0.90(m，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ108.7，80.4，78.1，76.5，69.6，66.6，64.0，32.9，31.8，30.7，29.6，29.1，27.4，27.0，26.0，23.5，22.6，14.1，9.3。[M+H]C20H33O3的计算值MS(EI+)：321.2430；测定值为321.2442。[α]D 23＝+3.6°(c＝0.5，CHCl3)。
实施例12
合成二-三唑化合物
Figure BPA00001358276701611
可将人参炔三醇溶解于有机溶剂，然后加入叠氮酸(4当量)，将反应混合物密封在压力罐中加热过夜。冷却该反应，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。用快速色谱纯化残留物，得到所述的二-三唑。或者，可使用受保护的叠氮化物，例如甲苯磺酰基-叠氮化物代替有毒的叠氮酸，得到二-间甲苯磺酰化的二-三唑产物。可用以下文献所述方法使甲苯磺酰基水解成游离的二唑产物：Greene等《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第4版，韦利森出版社(Wiley & Sons).Hoboken，NJ，(2007)，通过引用将其全文纳入本文。具体参见第851-867页。
实施例13
合成化合物(L)
Figure BPA00001358276701621
向化合物(A)的无水THF溶液中加入过量的对硝基苯甲酸、三苯膦和DIAD。加热该混合物，直到TLC鉴定反应完成，然后用水性溶剂淬灭并用有机溶剂萃取。纯化萃取物，用NaOMe/MeOH水解产物硝基苯基酯。用硅胶柱色谱处理和纯化后，分离化合物(L)。或者，可如下所述形成化合物(L)。在室温下将CuCl(2.0mg)、NH2OH-HCl(10.0mg)和乙胺(0.23mL)加入缩酮化合物6”(参见上述方案)(0.205mmol)的甲醇溶液中。可以在实施例中公开的制备化合物(A)的条件下将化合物5转化为缩酮化合物，以制备缩酮化合物6”。在0℃下，用1小时将化合物34(0.152mmol)的二氯甲烷溶液逐滴加入反应混合物中。在0℃下再搅拌反应混合物1小时，然后用水淬灭，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤二氯甲烷萃取物，用MgSO4干燥，并进行真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残留物，得到化合物(L)。
实施例14
合成化合物(M)
Figure BPA00001358276701622
(2R，3R)-1-(4-(二甲氧基甲基)苯基)癸烷-2，3-二醇(M).
向4-溴苯甲醛(80μL，0.48mmol)的四氢呋喃(THF)溶液(0.8mL)中(-78℃，干冰/丙酮浴)逐滴加入正丁基锂(nBuLi)(0.38mL，1.6M的己烷溶液)。在-78℃搅拌该溶液10分钟。接下来，加入氰化铜(22mg，0.24mmol)，使反应混合物短暂升温至-30℃直到固体溶解。冷却至-78℃后，逐滴加入(R)-1-((R)-环氧乙烷-2-基)-辛-1-醇(27.6mg，0.16mmol)。在-20℃搅拌该反应混合物过夜，此时TLC表明反应完成。将饱和NH4Cl溶液配制的10％NH3水溶液加入反应中，随后将其升温至室温并用醚萃取。用盐水洗涤收集的有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用0至25％EtOAc/己烷梯度的快速色谱得到标题化合物(39.5mg，0.12mmol，75％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.40(2H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，5.37(1H，s)，3.70-3.66(1H，m)，3.51-3.47(1H，m)，3.34(6H，s)，2.90(1H，dd，J＝0.01，13.4Hz)，2.76(1H，dd，J＝0.02，13.6Hz)，2.02(1H，d，J＝5.6Hz)，1.90(1H，d，J＝4.4Hz)，1.51-1.29(12H，m)，0.88(3H，t，J＝6.4Hz)；C18H29O3[M-MeOH]的LRMS(APCI+)计算值：293.2；测定值为293.5。
实施例15
合成化合物(N)
Figure BPA00001358276701631
4-(((4R，5R)-5-庚基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)苯甲醛(N).
在室温下，向(2R，3R)-1-(4-(二甲氧基甲基)苯基)癸烷-2，3-二醇(M)(0.38g，1.17mmol)的THF(12mL)溶液中加入乙酸水溶液(6.2mL，2.5M)。搅拌该反应混合物2小时，直到TLC表明反应完成，此时加入饱和的NaHCO3水溶液，用醚萃取该混合物。用盐水洗涤收集的有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到游离的醛(0.309g，1.11mmol，95％)。将游离醛粗产物溶解于丙酮(5mL)，向该混合物中加入对甲苯磺酸(33mg，0.17mmol)。搅拌该反应混合物过夜，此时TLC表明反应完成。完成后，加入三乙胺(24μL，0.17mmol)，蒸发溶剂。对残留物进行快速色谱得到标题化合物(0.26g，0.82mmol，74％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.90(1H，s)，7.82(2H，d，J＝8.1Hz)，7.42(2H，d，J＝7.8Hz)，3.88-3.83(1H，m)，3.70-3.65(1H，m)，2.94(2H，d，J＝5.7Hz)，1.51-1.29(12H，m)，1.37(3H，s)，1.35(3H，s)，0.88(3H，t，J＝4.8Hz)；C20H30O3[M+H]的计算值：319.2；测定值为319.5。
实施例16
合成化合物(O)
Figure BPA00001358276701641
1-(4-(((4R，5R)-5-庚基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-醇(O).
在0℃向4-(((4R，5R)-5-庚基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)苯甲醛(N)(15.5mg，0.048mmol)的THF(1.2mL)溶液中逐滴加入乙烯基溴化镁(55μL，1M的THF溶液)。30分钟后，在0℃加入饱和的NH4Cl水溶液，用醚萃取该混合物。用盐水洗涤收集的有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(12.1mg，0.035mmol，72％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.36-7.22(4H，m)，6.10-5.99(1H，m)，5.34(1H，d，J＝17.1Hz)，5.20-5.17(2H，m)，3.88-3.81(1H，m)，3.71-3.65(1H，m)，2.95-2.84(2H，m)，1.51-1.29(12H，m)，1.37(3H，s)，1.35(3H，s)，0.88(3H，t，J＝4.8Hz)；C22H35O3[M-H]的LRMS(APCI+)计算值：345.2；测定值为345.4。
实施例17
合成化合物(P)
Figure BPA00001358276701642
1-(4-(((4R，5R)-5-庚基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)苯基)丙-1-醇(P).
在0℃向4-(((4R，5R)-5-庚基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)苯甲醛(N)(16mg，0.05mmol)的THF(0.2mL)溶液中逐滴加入乙基溴化镁(20μL，3M的THF溶液)。1小时后，再将该反应混合物加热至回流温度并保持1小时，直到TLC表明反应完成。完成后，加入饱和的NH4Cl水溶液，并用醚萃取该混合物。用盐水洗涤收集的有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。利用制备型薄层色谱(25％EtOAc/Hex，250μm，二氧化硅)产生标题化合物(6mg，0.017mmol，35％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.27(2H，d，J＝7.2Hz)，7.21(2H，d，J＝8.1Hz)，4.58(1H，t，J＝6.6Hz)，3.88-3.81(1H，m)，3.71-3.65(1H，m)，2.92(1H，dd，J＝0.02，18.6Hz)，2.82(1H，dd，J＝0.02，18.6Hz)，1.86-1.68(2H，m)，1.51-1.29(12H，m)，1.37(3H，s)，1.35(3H，s)，0.92-0.85(6H，m)；C22H35O3[M-H]的HRMS(FAB+)计算值：347.2586；测定值为347.2575，C22H35O3。
实施例18
Figure BPA00001358276701651
(3S，9S，10S)-十七碳-1-烯-4，6-二炔-3，9，10-三醇，ent-人参炔三醇.
如Yun，H.；Chou，T.C.；Dong，H.；Tian Y.；Li，Y-M.；Danishefsky，S.J.J.Org.Chem.2005，70，10375-10380(通过引用全文纳入本文)所述制备(4S，5S)-十二碳-1-炔-4，5-二醇，在1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-癸烯的不对称二羟化期间代替AD-Mixα，产生(4S，5S)-十二碳-1-炔-4，5-二醇：[α]19.4 D-22.2(c＝1.64，CHCl3)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.61(m，2H)，2.47(m，2H)，2.06(s，1H)，1.50-1.24(m，12H)，0.87(t，6.4Hz，3H)。接下来，用Yun，H.；Chou，T.C.；Dong，H.；Tian Y.；Li，Y-M.；Danishefsky，S.J.J.Org.Chem.2005，70，10375-10380所述的方法，将(4S，5S)-十二碳-1-炔-4，5-二醇与化合物36(S)-5-溴戊-1-烯-4-炔-3-醇偶联，得到的产物具有以下性质：[α]19.1 D-66.6(c＝0.11，CHCl3)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.94(ddd，17.1Hz，10.1Hz，5.35Hz，1H)，5.47(ddd，17.1Hz，1.31Hz，1.21Hz，1H)，5.25(ddd，10.2Hz，1.25Hz，1.15Hz，1H)，4.92(br，1H)，3.61(m，2H)，2.58(d，5.78Hz，2H)，2.14(br，3H)，1.51-1.25(m，12H)，0.88(t，6.6Hz，3H)。LRMS(APCI+)测量值261.0，[M-OH]+。
实施例19
Figure BPA00001358276701661
(S)-8-((4S，5S)-5-庚基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)辛-1-烯-4，6-二炔-3-醇，ent-人参炔三醇缩酮.
通过Yun，H.；Chou，T.C.；Dong，H.；Tian，Y.；Li，Y-M.；Danishefsky，S.J.J.Org Chem.2005，70，10375所述的方法由ent-人参炔三醇(3S，9S，10S)-十七碳-1-烯-4，6-二炔-3，9，10-三醇制备ent-人参炔三醇缩酮(S)-8-((4S，5S)-5-庚基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)辛-1-烯-4，6-二炔-3-醇，所得产物具有以下性质：[α]19.3D-70.5(c＝0.13，CHCl3)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.94(ddd，17.1Hz，10.2Hz，5.4Hz，1H)，5.47(d，17.1，1H)，5.26(d，10.2Hz，1H)，4.92(d，5.1Hz，1H)，4.36(t，6Hz，1H)，3.77(m，2H)，2.60(m，2H)，1.7-1.2(m，12H)，1.40(s，6H)，0.88(t，6.9Hz，3H)。LRMS(APCI+)测定值319.0，[M]+，333.04，[M+H2O]+。
实施例20
Figure BPA00001358276701662
1-苄基-4-(((4R，5R)-5-庚基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑.
向水/叔丁醇混合物(0.11，0.11mL)配制的(4R，5R)-4-庚基-2，2-二甲基-5-(丙-2-炔基)-1，3-二氧戊环(14mg，0.059mmol)溶液中加入苄基叠氮(8.5μL，1.1当量)、硫酸铜(56μL 0.1M溶液，0.1当量)和抗坏血酸钠(56μL 1M溶液，1当量)。在室温下搅拌该混合物过夜，得到标题化合物(21.1mg，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(m，3H)，7.25(m，2H)，5.54(d，14.7Hz，1H)，5.45(d，14.7Hz，1H)，3.86(m，1H)，3.64(m，1H)，3.03(dd，4.2Hz，15.3Hz，1H)，2.92(dd，6.9Hz，15.3Hz，1H)，1.55-1.23(m，12H)，1.26(s，3H)，1.23(s，3H)，0.87(t，6.8Hz，3H)。LRMS(APCI+)测量值372.5，[M+H]+。
实施例21
Figure BPA00001358276701671
1-(1-苄基-4-(((4R，5R)-5-庚基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-基)丙-1-醇.
在-78℃向1-苄基-4-(((4R，5R)-5-庚基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑(11mg，0.029mmol的THF(0.3mL)溶液中加入正丁基锂(21μL，1.6M)，以产生深红色溶液。5分钟后，加入丙醛(2.3μL，1.1当量)，使混合物升温至室温。标准处理后，通过硅胶色谱分离标题化合物(7mg，54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，3H)，7.30(m，2H)，5.35(d，7.6Hz，1H)，5.32(d，7.6Hz，1H)，4.52(m，1H)，3.86(m，1H)，3.64(m，1H)，3.03(dd，3.6Hz，16.4Hz，1H)2.96(dd，6.8Hz，16.4Hz，1H)，1.55-1.17(m，12H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)，1.00(t，7.3Hz，3H)，0.88(t，5.2Hz，3H)。LRMS(APCI+)测量值430.6，[M]+。
实施例22
4-(((4R，5R)-5-庚基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑.
在硫酸铜和抗坏血酸钠的水/叔丁醇存在下，从(4R，5R)-4-庚基-2，2-二甲基-5-(丙-2-炔基)-1，3-二氧戊环与(1-叠氮基丙氧基)三甲基硅烷的反应中分离4-(((4R，5R)-5-庚基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，3.89(dt，4Hz，8Hz，1H)，3.67(m，1H)，3.06(dd，3.6Hz，15.2Hz，1H)，2.93(dd，7.2Hz，15.2Hz，1H)，1.6-1.3(m，12H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)，0.88(t，6.8Hz，3H)。LRMS(APCI+)测量值282.0，[M+H]+。
实施例23
Figure BPA00001358276701681
6-((4S，5S)-5-庚基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)己-4-炔-3-醇.
在-78℃向(4S，5S)-4-庚基-2，2-二甲基-5-(丙-2-炔基)-1，3-二氧戊环(19.4mg，0.081mmol)的THF(0.8mL)溶液中加入正丁基锂(51μL，1.6M)。搅拌该混合物30分钟，此时加入过量丙醛。在-78℃再搅拌该混合物30分钟。在-78℃用饱和的NH4Cl水溶液淬灭该反应。用标准操作分离标题化合物(22mg，92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.30(m，1H)，3.81(dt，4Hz，7.6Hz，1H)，3.71(m，1H)，2.54(dd，1.6Hz，5.2Hz，2H)，1.39(s，6H)，1.28(m，12H)，0.99(t，7.6Hz，3H)，0.87(t，6.4Hz，3H)。LRMS(APCI+)测量值279.7，[M-H2O]+。
实施例24
制备(1R，7R，8R)-1-苯基-2，4-十五碳二炔-1，7，8-三醇
Figure BPA00001358276701682
在0℃将氯化铜(I)(6.4mg，64.6μmol，20mol％)加入正-BuNH2(0.32mL)和蒸馏水(0.74mL)的搅拌溶液中，产生深蓝色溶液。加入若干NH2OH·HCl结晶，得到无色溶液，表明存在所需的Cu(I)盐。在相同温度下经插管加入(4R，5R)-1-十二碳炔-4，5-二醇(64.1mg，0.323mmol)的CH2Cl2(0.6mL)溶液。然后，在注射泵帮助下，在氩气气流下用60分钟缓慢加入新鲜制备的(R)-3-溴-1-苯基-2-丙炔-1-醇(75.0mg，0.355mmol，1.1当量)的CH2Cl2(2.4mL)溶液，以防止溶液变绿或变蓝(在整个反应过程中可视需要加入NH2OH·HCl)。使反应混合物升温至室温。搅拌10～20分钟后，用CH2Cl2萃取带浅褐色的橙色溶液三次，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。也可遵照Cho，E.J.；Kim，M.；Lee，D.Org.Lett.2006，8，5413-54169和支持信息中的反应步骤，通过引用全文纳入本文。通过快速梯度硅胶色谱(己烷/EtOAc＝2.5∶1→2∶1→1.5∶1→1∶1)纯化粗混合物得到白色固体状标题化合物(83.2mg，78％)：1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.51-7.38(m，2H)，7.40-7.32(m，3H)，5.50(s，1H)，3.63-3.60(m，2H)，2.62-2.53(m，3H)，2.17(br s，1H)，1.68(br s，1H)，1.50-1.28(m，12H)，0.88(t，J＝7.0Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ139.68，128.71，128.62，126.60，78.40，75.64，73.07，72.11，71.23，66.52，64.86，33.49，31.78，29.52，29.20，25.55，24.92，22.62，14.09。
实施例25
制备(R)-6-((4R，5R)-5-庚基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-1-苯基己-2，4-二炔-1-醇
Figure BPA00001358276701691
在0℃下向人参炔三醇衍生物(1R，7R，8R)-1-苯基-2，4-十五碳二炔-1，7，8-三醇(12.8mg，39.0μmol，1.0当量)和2，2-二甲氧基丙烷(40.6mg，390μmol，10当量)在无水THF(1.0mL)的搅拌混合物中加入对-TsOH·H2O(约1mg)。立即撤去冷却浴，在室温下搅拌该混合物。40分钟后，用NaHCO3饱和溶液(1mL)淬灭该反应。用二氯甲烷萃取该混合物(4次)。用盐水洗涤合并的萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速梯度柱色谱(己烷/EtOAc＝9∶1→8∶1→7∶1)纯化粗混合物，产生浅黄色油状标题化合物(14.0mg，97％)：1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.52-7.50(m，2H)，7.40-7.32(m，3H)，5.50(s，1H)，3.83-3.78(m，1H)，3.75-3.71(m，1H)，2.67-2.56(m，2H)，2.30(br s，1H)，1.68(br s，1H)，1.62-1.26(m，12H)，1.40(s，6H)，0.88(t，J＝7.0Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ139.75，128.70，128.62，126.62，108.72，80.46，78.11，77.57，75.53，71.35，66.51，64.97，32.90，31.77，29.62，29.13，27.40，27.03，25.94，23.60，22.62，14.07。
实施例26
Figure BPA00001358276701701
在室温下向TMS乙炔(0.230g，1mmol)(参考文献：Tetrahedron Lett.2006，47，5095，通过引用全文纳入本文)和NBS(0.267g，1.5mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入AgNO3(0.034g，0.2mmol)。室温下搅拌该混合物1小时。使该混合物冷却至0℃，与冷水混合，用醚萃取。用水和盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化残留物，得到黄色油状的溴化物(0.172g，产率73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.41(m，2H)，7.31-7.34(m，2H)，7.27-7.29(m，1H)，6.73-6.77(d，J＝16.0Hz，1H)，6.24-6.30(dd，J＝16.0Hz，6.0Hz，1H)，5.05-5.08(t，J＝6.0Hz，1H)，2.11-2.13(d，J＝6.0Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ135.7，132.3128.6，128.2，127.2，126.8，78.9，63.8，47.1。
实施例27
Figure BPA00001358276701702
在0℃将氯化铜(I)(0.002g，0.02mmol)加入正-BuNH2(0.3mL)和蒸馏水(0.6mL)的搅拌溶液中，得到深蓝色溶液。加入若干NH2OH·HCl结晶，得到无色溶液。向该溶液中加入炔二醇(0.024g，0.1mmol)的DCM(0.6mL)溶液，形成黄色悬浮液。然后，在氩气流下，缓慢加入新鲜制备的溴化炔(0.036g，0.15mmol)的DCM(0.6mL)溶液。使反应混合物升温至室温。搅拌5～10分钟后，用DCM萃取带浅褐色的橙色溶液两次，用硫酸镁干燥，在真空下浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残留物，得到黄色固体状的产物三醇(0.019g，产率54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.40(m，5H)，6.73-6.77(d，J＝16.0Hz，1H)，6.23-6.28(dd，J＝16.0Hz，6.0Hz，1H)，5.08-5.09(d，J＝6.0Hz，1H)，3.65-3.66(m，1H)，3.60-3.63(m，1H)，2.59-2.60(d，J＝4.0Hz，2H)，1.49-1.51(m，2H)，1.20-1.40(m，10H)，0.86-0.89(m，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ135.8，132.5，128.6，128.2，127.0，126.8，78.3，74.9，73.0，72.1，71.0，66.5，63.2，33.5，31.7，29.5，29.1，25.5，24.9，22.6，14.0。LRMS m/z(ESI)：[M+H+]355。
实施例28
Figure BPA00001358276701711
向所述三醇(0.007g，0.02mmol)的丙酮(0.2mL)溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(0.1mL)和若干对甲苯磺酸(pTsOH或P-TSA)结晶。搅拌该混合物过夜。向该混合物中加入NaHCO3粉末。浓缩该混合物，通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)分离残留物，得到无色油状缩酮(0.008g，产率99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.40(m，5H)，6.28-6.34(dd，J＝16.0Hz，6.0Hz，1H)，5.74-5.78(d，J＝16.0Hz，1H)，4.66-4.67(d，J＝6.0Hz，1H)，3.78-3.82(m，1H)，3.68-3.74(m，1H)，3.30(s，3H)，2.62-2.63(d，J＝5.2Hz，2H)，1.49-1.51(m，2H)，1.39(s，6H)，1.25-1.28(m，10H)，0.85-0.89(t，J＝6.4Hz，3H)；LRMS m/z(ESI)：[M+H+]409。
实施例29
(7R，8R)-十四碳-2，4-二炔-1，7，8-三醇
如实施例27所述制备(7R，8R)-十四碳-2，4-二炔-1，7，8-三醇。产物三醇为白色固体，其产率为66％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.34(s，1H)，4.32(s，2H)，3.64-3.65(m，1H)，3.58-3.59(m，1H)，2.57-2.58(m，2H)，1.48-1.51(m，2H)，1.20-1.40(m，10H)，0.86-0.90(t，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ74.4，73.0，72.1，70.4，69.7，66.6，51.4，33.5，31.7，29.5，29.1，25.5，24.9，22.6，14.0。LRMS m/z(ESI)：[M+H+]285。
实施例30
Figure BPA00001358276701721
(4R，5R)-4-乙基-5-(6-(2-甲氧基丙-2-基氧基)己-2，4-二炔基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环
如实施例27所述制备标题化合物。产物缩酮为无色油状物，其产率为78％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.15(s，2H)，3.78-3.83(m，1H)，3.69-3.73(m，1H)，3.20(s，3H)，2.58-2.60(d，J＝5.6Hz，2H)，1.54-1.60(m，2H)，1.39(s，6H)，1.36(s，6H)，1.20-1.36(m，10H)，0.86-0.90(t，J＝6.4Hz，3H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ108.6，101.0，80.4，78.1，75.8，73.6，69.6，66.8，49.4，48.8，32.9，31.7，29.6，29.1，27.4，27.0，25.9，24.3，23.5，22.6，14.0。LRMS m/z(ESI)：[M+H+]365。
实施例31
人参提取物
通过如Scudiero等，Cancer Res.，48：4827(1988)(通过引用将其全文纳入本文)所述的2，3-双(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-5-[(苯基氨基)羰基]-2H-四唑氢氧化物(XTT)微培养法，测定人参(Panax ginseng)提取物和其组分对培养的人乳腺癌MX-1细胞生长的抑制。用各提取物培育72小时后，XTT实验结果如下表2X所示。含有人参炔三醇的组分2对细胞生长的抑制作用最强。
表2X
Figure BPA00001358276701731
a利用96孔微量培养板进行CCK-8四唑实验。通过帕瓦莱甫(Powerwave)XS微孔板分光光度计测定吸光度。每种提取物采用5-7个浓度接触细胞72小时，每个浓度重复三次进行测定，通过CompuSyn软件(CTMNC公司(Chou TC.and Martin N.ComboSyn，Inc.)，2006)根据中位作用方程和曲线确定IC50值(Chou TC.J.Theor.Biol.59：235-276，1976；Chou TC.Pharmacol.Rev.58：621-681，2006)。
b质量-作用定律参数：Dm(中位作用剂量)表示强度(如IC50)；m值确定剂量-作用曲线的形状(动力学级别)，其中m＝1、＞1和＜1分别表示双曲线、S形和平坦的S形。r值确定中位作用曲线的相关系数，它表示与质量-作用定律的一致性(Chou，1976，2006)。用CompuSyn确定这些值。
实施例32
测定化合物对肿瘤细胞系的体外细胞毒性
以5×104个细胞/毫升的初始密度培养CCRF-CEM人T-细胞急性淋巴细胞性白血病的细胞和相应的长春碱耐受性细胞(CCRF-CEM/VBL100)。培养细胞在37℃、5％CO2的湿化气氛中用含有青霉素(100单位/毫升)、链霉素(100μg/mL，GIBCO/BRL)和10％热灭活胎牛血清的RPMI培养基1640(GIBCO/BRL)温育。通过如Scudiero等，Cancer Res.，48：4827(1988)所述的2，3-双(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-5-[(苯基氨基)羰基]-2H-四唑氢氧化物(XTT)微培养法，测定本发明各化合物的细胞毒性，通过引用将其全文纳入本文。抑制72小时后，XTT实验结果如图3、3A和3B所示，其中VBL指长春碱耐受性细胞。在该实验中，所有测试的化合物均显示出抗癌活性。
表3.
Figure BPA00001358276701741
aIC50增加说明对长春碱的耐受性为400倍(在CCRF-CEM中的IC50为0.0020±0.0007μM，在CCRF-CEM/VBL细胞系中为0.80±0.10μM)。
用上述实验步骤比较化合物(D)和(A)在癌细胞实验中的体外细胞毒性。结果见下表3A。
表3A.
比较化合物(D)和化合物(A)的体外细胞毒性a。
Figure BPA00001358276701742
a通过上述实验，用帕瓦莱甫(Powerwave)XS微孔板分光光度计测定细胞生长抑制。用如下所述的Chou和Martin的CompuSyn软件，根据中位-作用原理和曲线以及连续删除分析，由各药物7个或8个浓度下的剂量-作用关系一式两份或一式三份地确定IC50值。
bCCRF-CEM/紫杉醇和CCRF-CEM/VBL是CCRF-CEM细胞的亚细胞系，与CCRF-CEM细胞系的IC50相比，它对紫杉醇耐受性为283倍，对长春碱的耐受性为261倍。
c括号中的数值对应于耐药细胞系对测试化合物的耐受量，可通过比较用非耐药性亲代细胞系进行的相应实验中观察到的IC50与耐药细胞系中观察到的IC50进行确定。用耐药细胞系进行的实验中观察到的IC50的增加倍数表示数学差异。
d利用在DMSO中在低于-20℃的温度下保存4年零4个月的化合物(A)进行这些实验。
表3A中的数据表明化合物(D)的体外效力约是化合物(A)的1.44倍，化合物(A)和(D)均对癌症有活性，正如对示范性癌细胞系和示范性紫杉醇或长春碱-耐受性(VBL)细胞系产生活性所证明的那样。
表3A-2显示利用CCK-8四唑实验在96孔板中测定的人参炔三醇(PXT)和化合物D接触人CCRF-CEM白血病细胞系以及紫杉醇或长春碱耐受性亚细胞系72小时产生的细胞毒性。通过帕瓦莱甫(Powerwave)XS微孔板分光光度计测定吸光度。每种化合物采用5-7个浓度与细胞接触72小时，每个浓度重复三次进行测定，通过CompuSyn自动化软件(Chou和Martin，2006)根据中位作用方程和曲线(Chou，1976，2006)确定IC50值。
表3A-2.
Figure BPA00001358276701751
b用耐药细胞与亲代细胞系CCRF-CEM的IC50比值确定耐受性倍数。
用上表3A讨论的步骤研究化合物(E)的细胞毒性。结果见表3B，表明化合物(E)是也对癌症有活性，正如它对示范性癌细胞系CCRF-CEM有活性所证明的那样。
表3B.
化合物(E)在体外对CCRF-CEM细胞系生长的细胞毒效力a
Figure BPA00001358276701761
至少化合物(E)-(H)和(J)-(K)对癌症有活性。测试了这些化合物对癌细胞系的体外细胞毒性，结果如下：
表3C.
化合物在体外对癌细胞系生长的细胞毒效力
Figure BPA00001358276701762
表3D和3E进一步表明本发明化合物的体外抗癌活性。
表3D.
化合物体外细胞毒性的比较a
Figure BPA00001358276701771
a通过CCK-8实验，用帕瓦莱甫(Powerwave)XS分光光度计测定72小时培育后对白血病细胞的细胞生长抑制。用Chou和Martin(2006)的CompuSyn软件，根据中位-作用原理和曲线以及连续删除分析，由各药物7个或8个浓度下的剂量-作用关系一式两份或一式三份地确定IC50值。(Chou等，Cancer Res.65：9445-9454，2005)。
bCCRF-CEM/紫杉醇和CCRF-CEM/VBL是CCRF-CEM细胞的亚细胞系，与亲代细胞系的IC50相比，它对紫杉醇抗性为283倍，对长春碱的抗性为261倍。
c括号中的数值是与亲代细胞系的IC50相比确定的交叉耐受性倍数。
表3E.
实施例33
化合物对实体瘤细胞的细胞毒性
如表4所示，将本发明化合物的体外效力评价扩展至人实体瘤细胞，包括MX-1乳腺癌、HCT-116结肠癌。也采用表3所用的方法评价化合物对A-549肺癌和SK-OV-3卵巢腺癌细胞系的功效。化合物在不同肿瘤细胞系中的功效可能不同。细胞接触药物72小时后，利用CCK-8实验确定IC50值，用μM表示。通过帕瓦莱甫(Powerwave)XS微孔板分光光度计测定吸光度。
表4
Figure BPA00001358276701791
在小鼠中进行的另选的疗效和毒性研究
体内实验采用植入一个或多个人肿瘤异种移植瘤的携带nu/nu基因的雄性无胸腺裸小鼠(6周零或以上，体重为20至22g，获自马里兰州福德里克的NCI(NCI，Frederick，MD))。可按照Chou等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95：15798(1998)(通过引用将其全文纳入本文)所述的方法确定本发明化合物和微管蛋白结合药的体内细胞毒性。
在乳腺癌筛选实验的实例中，将裸小鼠分成两组(对照和治疗组)，并接种人乳腺癌MX-1异种移植瘤。从肿瘤植入前2天开始，用本发明化合物对治疗组进行预治疗(例如60mg/kg，Q2D，静脉内注射)。比较这两组的若干参数：(i)″成瘤″率；(ii)肿瘤进展过程和(iii)体重改变的时程。
实施例34
人参炔三醇和化合物(A)的功效
通过Chou等的缓慢静脉内输注方案(Chou，T.C.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95：15798(1998)，通过引用将其全文纳入本文)，用不同浓度的人参炔三醇或化合物(A)治疗具有人乳腺癌异种移植瘤MX-1的裸小鼠。30mg/kg人参炔三醇对小鼠肿瘤生长有一定抑制作用，但只观察到中等程度的肿瘤质量减少。在升高剂量水平的情况下，观察到抑制作用提高。化合物(A)显示增强的体内功效，在低至10mg/kg的水平就能抑制肿瘤生长。升高剂量水平导致肿瘤生长抑制作用增强。显然，即使在最高浓度水平(100mg/kg)下，用人参炔三醇或化合物(A)治疗后也没有观察到体重降低。
实施例35
联用本发明化合物和微管蛋白结合药的体外功效
按照Chou等(1984)Adv.Enz.Regul.，22：27-55，Chou等(1994)Nat’l Cancer Inst.，86：1517-1524，和Chou(2006)Pharmacological Reviews，68：621-681所详述的方法测定联用人参炔三醇与氟得酮(示范性微管蛋白结合抗癌药)的功效。用于数据分析的软件包是用于Windows的CalcuSyn(Chou和Hayball.，多种药物剂量作用分析器和手册(Multiple-drug dose effect analyzer and manual)，英国剑桥剑桥地址的拜软公司(Biosoft，Cambridge Place，Cambridge，U.K)(1996))和用于联合用药的CompuSyn(CompuSyn for Drug Combinations)(Chou和Martin，测定协同作用和拮抗作用以及IC50、ED50和LD50的软件，新泽西州帕拉姆斯的CSI公司(ComboSyn Inc.，Paramus，NJ)(2005))。通过引用将上述参考文献的全部内容纳入本文。联用人参炔三醇和氟得酮对人乳腺癌MX-1细胞体外生长的作用a，e参见表5和5A。表5显示人参炔三醇和微管蛋白结合性抗肿瘤药氟得酮单独使用和联合使用时对人乳腺癌MX-1细胞体外生长的作用。表5还显示联合使用人参炔三醇和氟得酮的剂量降低指数(DRI)。DRI将协同作用定量表示为与联合用药的各个单独组分的作用相比，联合用药时产生相同作用水平时所需的剂量降低的倍数。
表5.
Figure BPA00001358276701801
a用6-8个浓度的各个药物和其组合进行XTT/CCK-8实验(一式两份)。药物接触时间为72小时。用酶标仪测定吸光度。
b m指代表形状，m＝1、＞1和＜1分别代表双曲线、S形和平坦S形。Dm值代表功效，即以μM表示的IC50值。r值是剂量-作用曲线的线性相关系数，其代表与质量-作用定律的一致性。(Chou TC和Talalay P.Adv.Enz.Regul.22：27-55，1984)。
cCI＝1、＜1和＞1分别代表叠加作用、协同作用和拮抗作用。
dDRI代表因两种化合物的协同作用，给定作用水平下剂量降低的倍数。
e使用计算机软件CompuSyn计算m、Dm、r、CI和DRI的数值(Chou TC和Martin N，ComboSyn，NJ，2005)。
联合使用两种微管蛋白结合药(氟得酮和紫杉醇)进行了类似研究，结果显示没有协同作用至只有中等协同作用。联用氟得酮和人参炔三醇以及联用氟得酮和紫杉醇的比较研究结果见表5A。
表5A.
Figure BPA00001358276701811
表5和5A的结果表明，人参炔三醇与示范性微管蛋白结合药氟得酮联用时具有协同作用，而联用两种微管蛋白结合药只产生叠加作用至中等协同作用。
如本文所述，体外研究表明，所研究的化合物不对紫杉醇或长春碱产生交叉耐受(或只有轻微的交叉耐受)(如使用典型的多药耐药或MDR细胞时测定的那样)。计算机数据分析表明，人参炔三醇和其他本发明化合物的作用使剂量-作用曲线高度S形化(如，m值为1.90至3.22)，表明其发挥功效时具有强烈合作活性，具有高级动态/动力学。
人参炔三醇与微管蛋白结合剂氟得酮联用时产生一致的协同作用，就IC50至IC90而言，其联合指数(CI值)为0.635至0.816。(CI＜1表明协同作用)，如表5所示。协同作用的结果是，在维持给定作用的前提下可显著降低两种化合物的剂量。根据计算机模拟，与单独用药相比，就IC50至IC95而言氟得酮剂量(浓度)可降低2.22至46.73倍；和就IC50至IC95而言人参炔三醇的剂量可降低2.66至1.46倍。
实施例36
化合物对人淋巴细胞增殖的作用的时程
在不同时间点本发明化合物对人淋巴细胞增殖的作用见表6，这些结果是培育24小时、72小时和120小时后经XTT和CCK-8四唑实验测定的。在该实验中，所有测试的化合物均具有刺激人淋巴细胞增殖的作用。该实验中使用培养的人PMBC淋巴细胞。所用方法步骤可参见“总生物学方法”章节。
表6.
实施例37
脾细胞刺激
将来自CD小鼠的脾细胞制备为单细胞悬液，并用红细胞(RBC)裂解缓冲液处理(如下所述http://www.ebioscience.com/ebioscience/specs/antibody_00/00-4333.htm)，以去除RBC。在典型的实验中，通过使用DNA合成示踪剂氚标记的胸苷即3H-dThd，测量毒扁豆碱(phytostigmin，PHA)、人参炔三醇(PXT)或化合物D引起的脾细胞刺激。DNA合成与细胞增殖相关。孵育混合物由RPMI 1640培养基中的脾细胞悬液(198.5μl中含有1.56x106个细胞)+1μl含有3μg PHA+0.5μl二甲亚砜(DMSO)中不同浓度的受试化合物组成，终浓度为每个微孔200μl。用单独DMSO代替化合物的DMSO溶液作为对照。在5％CO2-潮湿气氛下37℃孵育指定的时间[如24小时、48小时、72小时、96小时]。在孵育结束时加入1μl 3H-dThd 1μCi再孵育6小时。加入一体积20％三氯乙酸(TCA)终止反应，在3℃匀浆，并用20％TCA洗涤。用10％TCA热抽提(90°)沉淀15分钟，在上清中获得放射性标记掺入的DNA组分。在上清中加入7倍体积的Liquicint，利用贝克曼库尔特公司(Beckman Coulter Co.)的Beckman LS 6000 IC光谱仪进行液闪计数。通过上述方法或之前的描述(Chou等.Phytotherap.Res.3：237-242，1989)测量脾细胞DNA中掺入的[3H]dThd。结果见图11和12。
在细胞计数实验中，用RPMI 1640培养基冲洗细胞然后离心。使用血球计数板对细胞进行计数。在存在或不存在毒扁豆碱(PHA，0.1μg/0.2ml)或人参炔三醇(0.03-1μM)的条件下，将平底96孔板中的脾细胞悬液(0.2ml中含0.4x106个细胞)与[3H]dThd(1μCi)孵育24小时。研究表明最大刺激发生在48小时或72小时。表7所示3H胸苷摄取实验的结果。表7中所示步骤用于测试本文所述实验中使用的脾细胞，以检测本发明化合物，表示为PHA刺激DNA合成。表7显示PHA和人参炔三醇对小鼠脾细胞DNA合成的诱导刺激作用。该培养物中的脾细胞用于图11和12以及对应实施例所示的实验。
表7
Figure BPA00001358276701841
观察到人参炔三醇以剂量依赖方式增加脾细胞的[3H]胸苷摄取。脾细胞对3H胸苷摄取与DNA合成相关，因此摄取增加表明免疫增强。通过[3H]胸苷(dThd)摄取观察到，脾细胞暴露于0.03、0.1、0.3和1.0μM化合物24小时导致免疫增强。相信观察到的免疫增强具有多种结果，包括增强机体对抗肿瘤的能力，不管肿瘤是自然发生的或者致癌物诱导的。免疫增强的其他结果包括增强对抗其他疾病和感染的能力。
实施例38
人淋巴细胞中人参炔三醇的增强效果
人PBMC淋巴细胞和小鼠脾细胞的主要原理和方法相同，均测量PHA、PXT和本发明化合物的免疫学细胞刺激作用。淋巴细胞和脾细胞实验测定3H-dThd示踪剂作为DNA合成的指标。对于PBMC淋巴细胞(图9A-9G)，实验方法如实施例24中公开的脾细胞的实验方法(图11A-11F；图12A-12E)，除了使用的是198.5μl中含有0.282x106个PBMC淋巴细胞，并且实验孵育时间延长至120小时。
简单说，为了得到表8A和8B中的数据，在[3H]胸苷摄取实验中使用获自纽约血液中心(New York Blood Center)的PBMC人淋巴细胞测试化合物。将PBMC人淋巴细胞暴露于0.03、0.1、0.3和1.0μM的化合物24小时，并检测[3H]胸苷摄取的增加。在[3H]胸苷摄取实验中还将人淋巴细胞暴露于化合物的时间延长，如48小时和72小时，而非24小时，以测定[3H]胸苷摄取升高的程度，确定暴露时间延长是否增加化合物的免疫增强效果。[3H]胸苷摄取增加解释为DNA合成(表明细胞的生长和分裂)的增加。作用于免疫系统细胞时，将得到免疫增强的效果。比较化合物的IC50值和/或其在给定浓度和/或时间点对[3H]胸苷摄取的影响。
表8A和8B中所示人参炔三醇和化合物D对于正常人PBMC淋巴细胞活力的影响通过血球计数、显微镜检进行确定。PBMC细胞获自纽约州纽约血液中心NY 10021(New York Blood Center，New York，NY 10021)(S.B.Jiang博士)。每一化合物在0、0.1、0.3、1.0、3.0、10.0μM孵育24小时、72小时和120小时孵育后，一式两份进行细胞计数。在含有10％热灭活胎牛血清的RPMI1640培养基(GIBCO/BRL)中进行孵育。如Chou等Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 98：8113-8118，2001所述，在37℃、5％CO2-潮湿环境下，用RPMI培养基维持细胞。
表8A显示基于实际细胞计数的人参炔三醇对于人PBMC淋巴细胞活力的影响。显示的百分数是相对于起始点(对照)的活细胞数量。人参炔三醇在低浓度和长时间(24-120小时)的条件下可以增加正常淋巴细胞的增殖并延长其寿命，本文化合物也可以。
表8A.
Figure BPA00001358276701861
表8B显示基于实际细胞计数的化合物D对于人PBMC淋巴细胞活力的影响。显示的百分数是相对于起始点(对照)的活细胞数量。
表8B.
Figure BPA00001358276701871
实施例39
表9显示高浓度的化合物孵育不同时间抑制前体掺入白血病细胞CCRF CEM的DNA、RNA和蛋白质。如Chou TC等Cancer Res.43：3074-3079，1983所述进行放射性示踪剂研究。
表9.
实施例40
氧化作用
表10表明人参炔三醇和化合物(A)的氧化产物比其母体化合物更有效。如果不受理论限制，氧化产物可以是活性代谢物。该理论为本文图中所示治疗效果延迟起效提供了解释。氧化化合物可以是随着代谢氧化过程缓慢形成的活性剂。因此，母体化合物作为氧化化合物的前药，这解释了这些化合物的生物效应延迟起效(如图9E、F、G；图11B、C；图12B、C所示)。该活性代谢物可解释所观察到的人参炔三醇或化合物D的双相药理学特征(图9B、C、D；图11D、E、F以及图12D、E)。作用的延迟起效也可能由本发明化合物代谢氧化的延迟所造成。人参炔三醇是第二相代谢酶(间接抗氧化剂)的诱导剂的事实可对此进行解释。第二相酶的诱导可减慢化合物的氧化(Ng等，Tetrahedron Letters.49：7178-7179(2008))。活性代谢物形成延迟可解释化合物的双相效应，如在人参炔三醇和化合物D的S形量效曲线中所见。而且，人参炔三醇和化合物(D)的双相(即“双峰”)量效曲线可通过这些氧化产物最终降解进行解释。尽管氧化化合物活性更强，但没有母体化合物稳定。
表10显示相对于在-20℃的DMSO中储存期间的稳定性的化合物对抗人淋巴母细胞白血病T-细胞生长的细胞毒活性a，b。
表10.
Figure BPA00001358276701891
a7/25/03和08/22/03实验使用相同的对应溶液。存储过程中活性降低。
b孵育72之后使用XTT微孔板实验(实验步骤参见Chou等.Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 95：9642-9647，1998)。
c相对CCRF-CEM细胞的IC50，CCRF-CEM/VBL细胞对长春碱耐药(720倍耐受)。
d含有±标记的数值是一式两份测定的数值。每一实验使用6-8个浓度。
实施例41
化合物(D)对细胞毒药物毒性的影响
A.对急性毒性的影响
用MX-1异种移植物接种裸小鼠。将动物分为4组：第1组不接受治疗；第2组用Iso-Flu治疗(10mg/kg，Q4Dx4，静脉内注射，肿瘤接种后10天开始)，预计产生急性毒性；第3组在第2组Iso-Flu治疗之前2天、期间和之后2天用化合物(D)治疗(30mg/kg，Q2D，静脉内注射)，第4组用Iso-Flu和化合物(D)治疗，分别如第2和3组所述。对组间多个参数进行比较：(i)急性毒性的时程(体重降低，症状或死亡时间)，(ii)肿瘤进展的时程；(iii)如果有的话进行组织病理学变化的比较。
图15显示用6小时-静脉内输注方案给予细胞毒性抗癌药异德得酮(Isodehydelone)；给予化合物(D)(口服)；或联合给予化合物(D)(口服)和异德得酮(6小时静脉内输注)时，携带人结肠癌HCT-116异种移植瘤的裸小鼠(n＝7)的体重改变。如图4和7所述进行实验。结果表明，口服给予化合物(D)能降低单用异德得酮的毒性和致死率。单用异德得酮治疗中两只小鼠死亡(26和64天)，而口服化合物(D)与静脉内给予异德得酮联用时没有小鼠死亡。同样，给予化合物(D)小鼠在进行异德得酮治疗中体重保持，这显著优于没有口服化合物(D)的小鼠(P＜0.1或＜0.05，如图15)。
B.对长期毒性(如周围神经病)的影响。
用MX-1异种移植物接种裸小鼠。将动物分为4组：第1组不进行治疗；第2组用“高治疗剂量”的细胞毒药物(如Iso-Flu(25mg/kg，Q6Dx3，6小时静脉内输注，从植入肿瘤后10天开始))治疗，产生显著的抗肿瘤作用(包括肿瘤抑制、缩小和/或完全缓解)且细胞毒剂治疗一段时间(例如，若干个月)后产生慢性周围神经病；第3组是相对于上述第2组所述的治疗方案，在细胞毒剂治疗之前若干天(如2天)、期间或之后若干天(如2天)只用本发明化合物(例如化合物D或K，30mg/kg，Q2D，静脉内注射))治疗；和第4组用细胞毒剂和本发明化合物进行治疗，如第2组和第3组所述。
可比较这4组的以下参数：(i)疗效过程。也检测联合用药是否诱导治疗益处；(ii)体重改变或恢复的时程；(iii)慢性周围神经病和其事件时间、频率、恢复(如果有)的证据。神经病包括运动困难、虚弱和不活动、后腿瘫痪或死亡；和(iv)任何其它症状或组织病理学证据(如果有)。
可汇集上述体内实验，以便分享对照(未治疗)组和单实体治疗组来调节实验实验规模、节约时间和精力、减少动物使用和成本以及节省化合物。
实施例42
化合物K降低延长使用紫杉醇时的毒性作用
A.对紫杉醇诱导的体重降低的影响
化合物K(30mg/kg，Q4D，静脉内，接种后7天和4天开始)能在MX-1异种移植瘤荷瘤裸小鼠体内降低高剂量紫杉醇诱导的毒性和神经毒性。分两轮给予紫杉醇(25mg/kg，静脉内注射Q2Dx4)，第一轮是第9、11、13和15天，第二轮是第27、29、31和33天。
如图14所示，在这两轮紫杉醇治疗中，化合物K能减轻紫杉醇诱导的体重(BW)降低(p＜0.05)。第一轮高剂量紫杉醇治疗(第9、11、13和15天)导致体重降低约25％。化合物K能轻微减轻第一轮中紫杉醇所致的体重降低。然而，在第1轮后使用化合物K能显著提高体重恢复，正如联用化合物K和紫杉醇时体重降低7.7％而单用紫杉醇时体重降低13.2％(参见图14，第25-27天)所证明的那样。在第二轮高剂量紫杉醇治疗(第27、29、31和33天)中，化合物K能显著减轻体重降低，但体重恢复速率更慢。在第59天，紫杉醇治疗小鼠恢复至对照小鼠体重的93.5％。用化合物K和紫杉醇治疗的小鼠的体重恢复至对照小鼠的101.2％。第49-63天体重恢复的差异具有统计学显著性(p＜0.05)。化合物K能减轻紫杉醇诱导的毒性并提高恢复。
B.对紫杉醇诱导的神经毒性的影响
也使用上文所述和下表11A-C中详述的方法步骤，追踪A中的MX-1异种移植瘤裸小鼠的紫杉醇诱导的神经毒性(通过周围神经病确定)。结果也在表11A-C中给出。通过加入神经毒性等级确定“毒性评分”(或表11A-C中的“总评分”)。所用等级是：正常(-，毒性评分为0)；轻微地无法平衡(+，毒性评分为1)；后腿瘫痪(++，毒性评分为2)；和4腿瘫痪和死亡(+++，未观察到)。30mg/kg化合物K本身没有毒性，也没有抗癌作用。
第一轮紫杉醇治疗(见表11A)产生的总毒性评分为53，而联用化合物K和紫杉醇产生的神经毒性明显较低，总毒性评分仅为27。紫杉醇诱导的神经毒性恢复比体重(BW)恢复慢得多。预计恢复较慢是因为与其它组织相比神经细胞损伤更难以修复并且其修复过程更耗时。
表11A.
Figure BPA00001358276701921
第二轮紫杉醇治疗显示总毒性显著提高，单用紫杉醇产生严重总毒性评分165(见表11B和C)。联用化合物K和紫杉醇显示总毒性评分较低，为136(见表11B和C)。相信在第二轮中观察到的更严重毒性会降低化合物K的保护作用(即，在第一轮中，单用紫杉醇时总毒性评分为53而联用化合物K和紫杉醇时总毒性评分为27)。在第27、29、31和33天注射紫杉醇。
在第一轮，紫杉醇治疗后第6天(第27天)，紫杉醇产生的毒性评分为2，而联用化合物K和紫杉醇产生的毒性评分为1。在第2轮，紫杉醇治疗后12天(第59天)，紫杉醇的评分为6，联用化合物K和紫杉醇的评分为4。在紫杉醇的临床使用中，长时间缓慢输注紫杉醇可能减轻周围神经病，但这一认识常常被忽略。
表11B.
表11C.
Figure BPA00001358276701941
上述实验表明，在减轻高剂量紫杉醇诱导的总毒性(如减轻体重降低)和神经毒性(减轻周围神经病)方面，化合物K似乎优于化合物D。另外，与化合物D相比，化合物K因更稳定而具有改善的保存寿命。
C.口服给予化合物K
如上所述，向MX-1异种移植瘤荷瘤裸小鼠体内单独口服给予化合物K(50mg/kg，Q3D)，或与紫杉醇(25mg/g，静脉内，Q2D)联合给予。如同在上述A和B中那样监测体重和周围神经病，以确定口服给予本发明化合物的毒性降低有效性。结果列于表11D和E。50mg/kg的化合物K本身没有毒性，在测试剂量下也没有抗癌作用。
表11D.
Figure BPA00001358276701951
表11E.
Figure BPA00001358276701961
实施例43
人参炔三醇的体外神经营养活性
用50ng/mL神经生长因子(NGF)和60μM人参炔三醇处理大鼠嗜铬细胞瘤细胞(PC12细胞)96小时。然后，将该细胞与类似制备的对照(无人参炔三醇)作比较。如图13所示，虽然在没有人参炔三醇的条件下没有观察到神经突生长，但用60μM人参炔三醇处理的样品显示出显著的神经突长出。这一发现确认，人参炔三醇可用于治疗或预防神经营养性疾病。以初始密度5×104个细胞/毫升培养CCRF-CEM人T细胞急性淋巴细胞性白血病细胞和相应的长春碱耐药细胞(CCRF-CEM/VBLl00)。在37℃、5％CO2-潮湿气氛下，用含有青霉素(100单位/毫升)、链霉素(100μg/mL，GIBCO/BRL)和10％热灭活胎牛血清的RPMI培养基1640(GIBCO/BRL)中维持培养的细胞。利用如Scudiero等，Cancer Res.，48：4827(1988)所述的2，3-双(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-5-[(苯基氨基)羰基]-2H-四唑氢氧化物(XTT)微培养法，测定本发明各化合物的细胞毒性。72小时抑制后的XTT测定结果见表3、3A和3B，其中VBL指长春碱耐药细胞。该实验中，测试的所有化合物均具有抗癌活性。
实施例43
A.化学保护性第II相酶的诱导和活性测定
将纯人参炔三醇溶解于二甲亚砜。用代表性第2相酶在细胞系中活性的快速测定法测定第2相酶诱导剂的活性。该实验最初由Prochaska等人开发，参见Prochaska HJ，Santamaria AB，Talalay P.快速检测保护对象对抗致癌物的酶的诱导剂(Rapid detection of inducers of enzymes that protect against carcinogens.)Proc Natl Acad Sci USA 1992；89：2394-2398，进一步改进可参见Fahey JW，Dinkova-Kostova AT，Stephenson KK，Talalay P.“用于测定NQO1诱导剂的″Prochaska″微量滴定板生物试验”(The″Prochaska″microtiter plate bioassay for inducers of NQO1)Methods Enzymol.2004；382：243-258，通过引用全文纳入本文。简要说，在96孔微量滴定板中培养Hepa 1c1c7鼠肝细胞瘤细胞。将经过测定的提取物或化合物的连续稀释物加入孔中。48小时后，裂解细胞，通过加入含有NADPH-产生系统的反应混合物、甲萘醌和MTT，测定醌还原酶(NQO1)的活性。NQO1能催化甲萘醌通过NADPH还原至甲萘氢醌，MTT被在无酶条件下被甲萘氢醌还原，形成蓝色，然后可如Prochaska HJ，Santamaria AB.“直接测定微量滴定板孔培养细胞的NAD(P)H:醌还原酶：抗致癌性酶诱导剂的筛选实验(Direct measurement of NAD(P)H：quinone reductase from cells cultured in microtiter wells：a screening assay for anticarcinogenic enzyme inducers)，Anal.Biochem.1988；169：328-336(通过引用全文纳入本文)所述对这种蓝色进行定量测定。5分钟后，通过加入双香豆素(强效NQO1抑制剂)终止该反应。用光学酶标仪吸光度读出器一式两份地测定裂解物中的NQO1活性和蛋白质含量。使诱导剂活性倍增的提取物或化合物浓度被称为倍增浓度(CD)。一单位的诱导剂活性被定义为加入单个微量滴定板孔时，使NQO1特异性活性倍增的量。萝卜硫素和β-萘黄酮用作各生物测定的阳性对照。人参炔三醇作为诱导剂的效力是原人参萜二醇或原人参萜三醇的10倍以上，它的平均CD为3.85μM或5,760,000U/g。为了进行比较，萝卜硫素的CD报告值是0.2μM(188,000,000U/g)，叶绿素是250μM(24,600U/g)。图14比较了高丽红参提取物SUN GINSENG
Figure BPA00001358276701981
(测试到的最有效的人参提取物)、原人参萜二醇和人参炔三醇的化学保护性第II相诱导曲线，其表明SUN GINSENG
Figure BPA00001358276701982
原人参萜二醇和人参炔三醇能诱导醌还原酶(NQO1)。如本文所述测定NQO1诱导剂活性，其在本文中报告为每孔中不同浓度的人参提取物或组分的治疗/对照。观察到人参炔三醇超过0.5微克/孔时、原人参萜二醇超过5微克/孔时具有显著细胞毒性。(+)人参炔三醇(分子量267)、(△)原人参萜二醇(分子量461)、(O)高丽人参提取物SUN GINSENG也可如PCT公开号WO 06/023821所述进行还原酶实验，通过引用全文纳入本文。
B.体外诱导AKR1C酶
如Halim，M.；Yee，D.J.和Sames，D.J.Am.Chem.Soc.2008，129，14123-14128.“在完整人细胞中成像诱导化学保护性酶：用于人AKR1C酶的代谢报道物香豆酮揭示出人参活性组分人参炔三醇的活性”(Imaging Induction of Cytoprotective Enzymes in Intact Human Cells：Coumberone，a Metabolic Reporter for Human AKR1C Enzymes Reveals Activation by Panaxytriol，an Active Component of Red Ginseng)(通过引用全文纳入本文)所述筛选化合物的AKR1C酶活性。具体说，可如下所述在IMR-32中进行香豆酮代谢研究：早期传代(＜P25)IMR-32细胞在96孔板中的接种密度为4x104个细胞/孔。然后，用各种诱导剂或DMSO运载体(0.5％v/v)对照处理它们。各诱导剂的浓度从50nM至60μM不等，用它们培育细胞24或48小时。接种后72小时，去除培养基，加入100μL实验培养基(不含酚红，含有100单位/毫升青霉素、100μg/ml链霉素、4mM L-谷胺酰胺和1％木炭-葡聚糖处理的FBS的DMEM)并培育2小时。然后，再加入100μl含有香豆酮(Coumberone)(终浓度为5μM)的实验培养基。用连接于Jobin Yvon Fluorolog的酶标仪MicroMax 384记录细胞培养基的荧光，具体是在385nm激发后检测510nm荧光。每6小时读取一次读数，共进行72小时。通过测定头36小时每小时的荧光变化，获得代谢转化率。用激活剂化合物培育的细胞的代谢转化率除以用DMSO运载体培育的细胞的代谢转化率，计算代谢率相对增量。表12列出的化合物数据显示它们在人神经母细胞瘤IMR-32细胞中诱导AKR1C2和AKR1C3。诱导倍数是报道物的代谢活性的增量。诱导倍数越高，表达的酶量越大。50％毒性是估计值，不是准确的IC50值。用不同批次的IMR-32细胞产生第13-25行和第31-35行，而不是其它行的数据，但用两批不同的IMR-32一式三份进行实验时能够可靠地重复出这些数据。“无”表示没有观察到诱导作用。
表12
Figure BPA00001358276701991
Figure BPA00001358276702011
Figure BPA00001358276702021
Figure BPA00001358276702031
Figure BPA00001358276702041
表13也显示采用本文所述的CCRF-CEM实验以及人神经母细胞瘤IMR-32细胞系AKR1C2和AKR1C3诱导实验获得的本发明化合物的化学保护性第II相酶诱导数据。
表13
Figure BPA00001358276702051
*在人神经母细胞瘤IMR-32细胞中
从这些研究中可以看出，二炔不是细胞毒性的唯一来源，正如类似物8和9对CCRF-CEM癌细胞系相当有效所证明的那样。然而，二炔似乎在诱导第II相化学保护性酶中起到某种作用，因为代替这一部分导致观察不到诱导第II相酶(类似物7-12)。在左手区域安置大基团也会对诱导第II相酶的能力造成不良影响(类似物4-6)。而且，人参炔三醇和人参炔三醇缩酮(分别是2和3)的对映异构体是强效细胞毒剂，并能诱导第II相酶。
如下所述进行IMR-32诱导实验。在96孔板中，以4x104个细胞/孔的密度接种早期传代(＜P25)的IMR-32细胞。然后，用各种诱导剂或DMSO运载体(0.5％v/v)对照处理它们。各诱导剂的浓度从50nM至60μM不等，用它们培育细胞24或48小时。接种后72小时，去除培养基，加入100μL实验培养基(不含酚红，含有100单位/毫升青霉素、100μg/ml链霉素、4mM L-谷胺酰胺和1％木炭-葡聚糖处理的FBS的DMEM)并培育2小时。然后，再加入100μl含有香豆酮(Coumberone)(终浓度为5μM)的实验培养基。用连接于Jobin Yvon Fluorolog的酶标仪MicroMax 384记录细胞培养基的荧光，具体是在385nm激发后检测510nm荧光。每6小时读取一次读数，共进行72小时。通过测定头36小时每小时的荧光变化，获得代谢转化率。用激活剂化合物培育的细胞的代谢转化率除以用DMSO运载体培育的细胞的代谢转化率，计算代谢率相对增量。引用：Halim，M.；Yee，D.J.；Sames，D.“在完整人细胞中成像诱导化学保护性酶：用于人AKR1C酶的代谢报道物香豆酮揭示出人参活性组分人参炔三醇的活性”(Imaging Induction of Cytoprotective Enzymes in Intact Human Cells：Coumberone，a Metabolic Reporter for Human AKR1C Enzymes Reveals Activation by Panaxytriol，an Active Component of Red Ginseng)，J.Am.Chem.Soc.2008，130，14123-13128。
5.44 实施例44
化合物(D)的抗炎作用
化合物(D)显示出适度的缓慢起效的抗炎作用，如图17所示，该图比较了化合物(D)、乙酰基水杨酸(阿司匹林)和LIDEX对角叉菜胶诱导的CD小鼠爪水肿的抗炎作用。这些比较包括在最初注射角叉菜胶后的不同时间点上比较发炎足部区域的体积(通过注射1％角叉菜胶溶液诱导)。在时间＝0时给予1％角叉菜胶(20μL，直接肌肉内注射到CD小鼠爪内)，每次治疗在角叉菜胶注射前24小时、角叉菜胶注射前1小时和角叉菜胶注射后6小时进行。*指P＜0.1，**指P＜0.05。
本发明的范围不受实施例所述具体实施方式的限制。引用了许多参考文献，通过引用将其全文纳入本文。

Claims (56)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FPA00001358276600011
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
式中：
R1是(R3)(R4)C(R4)-、R5C(O)-、R5OC(O)-、R5NHC(O)-、-C(R3)＝C(R3)(R4)、-OC(R3)(R4)(R4)或含氧的-3至-7元单环杂环；
R2各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；
R3是-H、-OH、-O-C1-C6烷基、R5C(O)-、R5OC(O)-或R5NHC(O)-、-SH、-NH2、-Cl、-F、-CN、-NO2、-CF3或-CCl3；
R4各自独立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、R5C(O)-、R5OC(O)-或R5NHC(O)-，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基是未取代的或用卤素、芳基、-CN、-N(R5)2、-OR5或-C(O)R5中的一个或多个基团取代的；
R5是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、(C3-C8单环环烷基)-、(C3-C8单环环烯基)-、(5或-6元单环杂芳基)-或(7至10元双环杂芳基)-；
A是-C≡C-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-C≡C-C(R3)(R4)-、
Figure FPA00001358276600012
Figure FPA00001358276600021
R6各自独立地是-H、-芳基、-C1-C6烷基、ZC(O)-、ZOC(O)-、-X-Z或-SO2Z；
R7各自独立地是-H、-芳基或-YR4；
Y各自独立地是-NR4-、-O-或-SO2-；
X各自独立地是-C1-C6亚烷基-、-C2-C6亚烯基-或-C2-C6亚炔基-，其中所述C1-C6亚烷基、-C2-C6亚烯基-或-C2-C6亚炔基-可以用一个或多个C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、5-或-6元单环杂芳基、7至10元双环杂芳基、含氧的3至7元单环杂环、芳基、-C1-C6烷基、-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’取代，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基；
Z是-H、-芳基、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-(5或-6元单环杂芳基)、-(7至10元双环杂芳基)或-C1-C6烷基-，它们是用-芳基、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-(5或-6元单环杂芳基)、-(7至10元双环杂芳基)取代的；
m是1至6的整数；和
n是0、1或2；
R3和R4中至少一个不是-H，和
所述化合物不是人参炔三醇。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是式(I-a)化合物：
式中：
R1是(R3)(R4)C(H)-、R5OC(O)-、R5NHC(O)-或含氧的-3至-7元单环杂环；
R2各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；
R3是-SH、-NH2、-Cl、-F、-CN、-NO2、-CF3或-CCl3；
R4是-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基；
R5是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基；
A是-C≡C-C≡C-或-(对)-亚苯基-；
X各自独立地是-C1-C6亚烷基-、-C2-C6亚烯基-或-C2-C6亚炔基-；
Z是-H、-芳基、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-(5或-6元单环杂芳基)或-(7至10元双环杂芳基)；
m是1至6的整数；和
n是0、1或2；
式(I-b)化合物：
Figure FPA00001358276600032
式中：
R1是(C1-C6烷基)-、(C2-C6烯基)-或(C2-C6炔基)-；
R2各自独立地是-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-CH2-；
X各自独立地是-C1-C6亚烷基-、-C2-C6亚烯基-或-C2-C6亚炔基-；
Z是-H、-芳基、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-(5或-6元单环杂芳基)或-(7至10元双环杂芳基)；
m是1至6的整数；和
n是0、1或2；
式(I-c)化合物：
Figure FPA00001358276600041
式中：
R1是(R3)(R4)C(H)-、R5C(O)-、R5OC(O)-、R5NHC(O)-或含氧的-3至-7元单环杂环；
R2各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；
R3是-SH、-NH2、-Cl、-F、-CN、-NO2、-CF3或-CCl3；
R4是-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基；
R5是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基；
A是-(对)-亚联苯基-；
X各自独立地是-C1-C6亚烷基-、-C2-C6亚烯基-或-C2-C6亚炔基-；
Z是-H、-芳基、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-(5或-6元单环杂芳基)或-(7至10元双环杂芳基)；
m是1至6的整数；和
n是0、1或2；
式(I-d)化合物：
式中：
R1是(C2-C6炔基)-、(C3-C8单环环烷基)-、(C3-C8单环环烯基)-、(5或-6元单环杂芳基)-或(7至10元双环杂芳基)-；
R2各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；
A是-C≡C-C≡C-或-(对)-亚苯基-；
X各自独立地是-C1-C6亚烷基-、-C2-C6亚烯基-或-C2-C6亚炔基-；
Z是-H、-芳基、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-(5或-6元单环杂芳基)或-(7至10元双环杂芳基)；
m是1至6的整数；和
n是0、1或2；
式(I-e)化合物：
Figure FPA00001358276600051
式中：
R1是-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基；
R2各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；和
Z是-C1-C10烷基；
式(I-f)化合物：
Figure FPA00001358276600052
式中：
R1各自独立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基，只要两个R1不相同；
R2各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；
R3是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基或-C(O)R5；
R5是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-C1-C6亚烷基-芳基或-C2-C6亚烯基-芳基；和
Z是-C1-C10烷基；
式(I-g)化合物：
Figure FPA00001358276600061
式中：
R1独立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基；
R2各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；
R7各自独立地是-H、-芳基或-XR5；
X各自独立地是-NR5-、-O-或-SO2-；
R4各自是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C(O)-C1-C6烷基；
R5各自独立地是-H、-C1-C6烷基或芳基；
A是-C(O)-或-CHOR4-；和
Z是-C1-C10烷基；
式(I-h)化合物：
Figure FPA00001358276600071
式中：
R1独立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基；
R2各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；
R6各自独立地是-H、-C1-C6烷基、芳基或-SO2R5；
R4是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C(O)-C1-C6烷基；
R5各自独立地是-H、-芳基、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-(5或-6元单环杂芳基)或-(7至10元双环杂芳基)；
A是-C(O)-或-CHOR4-；和
Z是-C1-C10烷基；
式(I-i)化合物：
式中：
R1是用卤素、-CN、-N(R3)2或-(CH2)nOR3中一种或多种取代的-C1-C6烷基或-C2-C6烯基；
R2各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；
R3是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基或芳基；
Z是-C1-C10烷基；和
n是0-6；
式(I-j)化合物：
Figure FPA00001358276600081
式中：
R1是-H、-C1-C6烷基或-C2-C6烯基；
R2各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；
R7各自独立地是-H、-芳基或-YR3；
Y各自独立地是-NR3-、-O-或-SO2-；
R3各自独立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基或-C(O)-C1-C6烷基；
A是-C(O)-、-CHORb-、-C(O)-(对亚苯基)-或-CHORb-(对亚苯基)-，其中Rb是-H、-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6芳基且所述对亚苯基可被1-4个R7取代；和
Z是-C1-C10烷基；
式(I-k)化合物：
Figure FPA00001358276600082
式中：
n是0-7；
Z1是C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、5-或-6元单环杂芳基、7至10元双环杂芳基、含氧的3至7元单环杂环或芳基；
R1和R2各自独立地是-H、C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、5-或-6元单环杂芳基、7至10元双环杂芳基、含氧的3至7元单环杂环、芳基、-C1-C6烷基、-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基；
R3各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；和
R4是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C(O)-C1-C6烷基或-C(O)-芳基，
式(I-l)化合物：
Figure FPA00001358276600091
式中：
n是0-6；
Z1是C1-C6烷基；
R1和R2各自独立地是-H、C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、5-或-6元单环杂芳基、7至10元双环杂芳基、含氧的3至7元单环杂环、芳基、-C1-C6烷基、-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基；
或者相邻碳上的两个R1基团结合形成C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、5-或-6元单环杂芳基、7至10元双环杂芳基、含氧的3至7元单环杂环或芳基；
R3各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；和
R4是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C(O)-C1-C6烷基或-C(O)-芳基；
式(I-m)化合物：
Figure FPA00001358276600101
式中：
n是0-7；
Z1是C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、5-或-6元单环杂芳基、7至10元双环杂芳基、含氧的3至7元单环杂环或芳基；
R1和R2各自独立地是-H、C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、5-或-6元单环杂芳基、7至10元双环杂芳基、含氧的3至7元单环杂环、芳基、-C1-C6烷基、-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基；
R3各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；
R6和R7各自独立地是-H、-芳基、-C1-C6烷基、ZC(O)-、ZOC(O)-、-X-Z或-SO2Z；
X各自独立地是-C1-C6亚烷基-、-C2-C6亚烯基-或-C2-C6亚炔基-，其中所述C1-C6亚烷基、-C2-C6亚烯基-或-C2-C6亚炔基-可以用一个或多个C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、5-或-6元单环杂芳基、7至10元双环杂芳基、含氧的3至7元单环杂环、芳基、-C1-C6烷基、-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’取代，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基；和
Z是-H、-芳基、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-(5或-6元单环杂芳基)或-(7至10元双环杂芳基)；
式(I-n)化合物：
Figure FPA00001358276600111
式中：
n是0-7；
Z1是C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、5-或-6元单环杂芳基、7至10元双环杂芳基、含氧的3至7元单环杂环或芳基；
R1和R2各自独立地是-H、C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、5-或-6元单环杂芳基、7至10元双环杂芳基、含氧的3至7元单环杂环、芳基、-C1-C6烷基、-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中R’各自独立地是-H或未取代的-C1-C6烷基；
R3各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；和
R4是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C(O)-C1-C6烷基或-C(O)-芳基；或
式(I-o)化合物：
式中：
X是-C1-C6亚烷基-、-C2-C6亚烯基-或-C2-C6亚炔基-；
Z1是C1-C6烷基；
R3各自独立地是-H、-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基，或者两个R2基团结合形成-C(O)-或-C(Ra)(Ra)-，其中Ra各自独立地是-H、-C1-C6烷基或苯基；
R4是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C(O)-C1-C6烷基或-C(O)-芳基；和
R5是任选取代的芳基，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物是：
Figure FPA00001358276600122
Figure FPA00001358276600131
Figure FPA00001358276600141
Figure FPA00001358276600151
Figure FPA00001358276600161
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
4.一种组合物，其包含有效量的权利要求1、2或3所述的化合物和生理上可接受的载体或运载体。
5.一种组合物，其包含：
1)权利要求1、2或3所述的化合物；和
2)微管蛋白结合药。
6.如权利要求5所述的组合物，还包含生理上可接受的载体或运载体。
7.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述微管蛋白结合药是别秋水仙素、安非西尼、白屈菜碱、去甲秋水仙素、秋水仙素、考布他汀A1、考布他汀A4、磷酸考布他汀A4、考布他汀3、考布他汀4、自念珠藻环肽、麻疯树毒蛋白A、去氧-多拉司他汀10、脱羟大环内酯A、脱羟大环内酯B、二羟基-五甲氧基柚皮素、多西他赛、多拉司他汀10、多拉司他汀15、表叶毒素、大环内酯A、大环内酯B、大环内酯C、大环内酯D、依托泊甙、9，10-脱氢-脱羟大环内酯B、异唑-德得酮、氟得酮、异
Figure FPA00001358276600172
唑-氟得酮、灰黄霉素、软海绵素B、异秋水仙素、薰草菌素A、甲基-3，5-二碘-4-(4′-甲氧基苯氧基)苯甲酸酯、N-乙酰基秋水仙醇、N-乙酰基秋水仙醇-O-磷酸、N-[2-[(4-羟基苯基)氨基]-3-吡啶基]-4-甲氧基苯磺酰胺、诺考达唑、紫杉醇、苯他汀、苯基甲胺乙吡啶、云杉新甙、鬼臼毒素、白藜芦醇、根霉素、血根碱、海绵他汀1、五加前胡素、紫杉醇、替尼泊苷、硫代秋水仙素、长春新碱、长春碱、威韦他汀、(Z)-2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基胺、(Z)-3，5，4′-三甲氧基芪(R3)、2-芳基-1，8-萘啶-4(1H)-酮、2-(4′-甲氧基苯基)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯甲酰)-6-甲氧基苯并[b]噻吩、2-甲氧基雌二醇、2-苯乙烯基喹唑啉-4(3H)-酮、5，6-二氢吲哚(2，1-a)异喹啉和10-脱乙酰基浆果赤霉素III。
8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述微管蛋白结合药是氟得酮、异
Figure FPA00001358276600173
唑-氟得酮、异德得酮或紫杉醇。
9.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给予需要的对象有效量的权利要求1、2或3所述的化合物；或权利要求5所述的组合物。
10.一种治疗神经营养性疾病的方法，所述方法包括给予需要的对象有效量的权利要求1、2或3所述的化合物。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述神经营养性疾病是神经营养性萎缩、神经营养性角膜炎、痴呆、阿耳茨海默病、肌萎缩侧索硬化、中风、神经性疼痛、癌症疼痛、精神分裂症、帕金森病或颞叶癫痫症。
12.一种在对象中诱导化学保护性第II相酶的方法，所述方法包括给予需要的对象有效量的权利要求1、2或3所述的化合物。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述诱导包括诱导化学保护性第II相酶的表达。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述诱导包括诱导化学保护性第II相酶的酶活性。
15.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述化学保护性第II相酶是醌还原酶、AKR1C2或AKR1C3。
16.如权利要求12所述的方法，还包括在所述对象中预防癌症。
17.如权利要求9或16所述的方法，其特征在于，所述癌症是肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤癌、脑癌、中枢神经系统癌症、卵巢癌、子宫癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、肾癌、肝癌或头颈癌。
18.如权利要求12-17中任一项所述的方法，其特征在于，所述化学保护性第II相酶是抗氧化剂酶。
19.如权利要求12-18中任一项所述的方法，其特征在于，所述化学保护性第II相酶是AKR1C、AKR1C2、AKR1C3、血红素加氧酶-1(HO-1)、醌还原酶、NAD(P)H:醌还原酶(NQO1)、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、核红细胞-2相关因子2(Nrf2)或UDP-葡糖醛酸基转移酶2B7、或其组合或选择。
20.如权利要求12-19中任一项所述的方法，其特征在于，所述化学保护性第II相酶是式(I)化合物结合于抗氧化剂效应元件(ARE)诱导的。
21.如权利要求9-20中任一项所述的方法，其特征在于，所述对象是动物或人。
22.一种在细胞中诱导DNA合成的方法，包括使细胞接触有效量的权利要求1、2或3所述的化合物。
23.一种在细胞中诱导蛋白质或RNA表达的方法，包括使细胞接触有效量的权利要求1、2或3所述的化合物。
24.如权利要求22或23所述的方法，其特征在于，所述细胞是体外或体内细胞。
25.一种制备化合物(G)的方法：
Figure FPA00001358276600191
包括使化合物(C)
Figure FPA00001358276600192
与甲基亲核试剂在足以产生化合物(G)的条件下发生反应。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述甲基亲核试剂是MeLi、MeMgCl、MeMgBr、MeMgI、ZnMe2或CuMe2。
27.一种制备化合物(H)的方法：
Figure FPA00001358276600193
包括使化合物(A)
Figure FPA00001358276600194
与甲基亲电子试剂在足以产生化合物(H)的条件下发生反应。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述亲电子甲基是Me3OBF4、MeI、MeOTf、SO4Me2或CO3Me2。
29.一种制备化合物(J)的方法：
Figure FPA00001358276600195
包括用氧化剂在足以产生化合物(J)的条件下氧化下式化合物
Figure FPA00001358276600201
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述氧化剂是TPAP，所述条件包括NMO。
31.一种制备化合物(K)的方法：
Figure FPA00001358276600202
包括在存在Cu(I)和足以产生化合物(K)的条件下使具有以下结构的化合物
Figure FPA00001358276600203
与化合物6”发生反应
Figure FPA00001358276600204
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述Cu(I)来自CuCl。
33.一种制备化合物(L)的方法：
Figure FPA00001358276600205
包括使具有以下结构的化合物
Figure FPA00001358276600211
与氢氧离子在足以产生化合物(L)的条件下发生反应。
34.一种制备化合物(N)的方法：
Figure FPA00001358276600212
包括锂化式12A化合物
Figure FPA00001358276600213
并在氰化酮存在下使式12A锂化化合物与下式的环氧化物发生反应
Figure FPA00001358276600214
得到缩醛，使该缩醛脱保护得到化合物(N)。
35.一种制备化合物(O)的方法，其包括：
使化合物(N)与乙烯基格氏试剂反应
得到化合物(O)。
36.一种制备化合物(P)的方法，其包括：
Figure FPA00001358276600222
使化合物(N)与乙基格氏试剂反应
Figure FPA00001358276600223
得到化合物(P)。
37.一种在体内诱导抗氧化剂第2相酶的方法，所述方法包括给予需要的对象有效量的权利要求1所述化合物。
38.一种减轻毒剂的毒性作用的方法，包括将权利要求1所述的化合物给予需要的对象，其中所述对象也暴露于所述毒剂。
39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述毒性是细胞毒性，所述毒剂是细胞毒剂。
40.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述毒剂是化疗剂。
41.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述毒性是神经毒性，所述毒剂是神经毒剂。
42.如权利要求41所述的方法，其特征在于，所述神经毒性是周围神经病。
43.一种减轻或防止药物副作用的方法，所述方法包括将权利要求1所述的化合物给予需要的对象。
44.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述对象已经接触或正在接触药物。
45.如权利要求44所述的方法，其特征在于，所述药物是癌症化疗药。
46.如权利要求45所述的方法，其特征在于，所述癌症化疗药是微管蛋白结合药。
47.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述药物副作用是体重降低。
48.一种组合物，其包含：
1)权利要求1、2或3所述的化合物；和
2)药物。
49.如权利要求48所述的组合物，其特征在于，所述药物是细胞毒剂。
50.如权利要求49所述的组合物，其特征在于，所述细胞毒剂是抗癌剂。
51.如权利要求50所述的组合物，其特征在于，所述抗癌剂是5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、异德得酮、氟得酮、异
Figure FPA00001358276600231
唑-氟得酮或紫杉醇。
52.一种减轻炎症的方法，所述方法包括将权利要求1、2或3所述的化合物给予需要的对象。
53.一种改善或提高对象的总体幸福水平的方法，所述方法包括将权利要求1、2或3所述的化合物给予对象。
54.一种在对象中降低物理化学应激或促进损伤复原的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1、2或3所述的化合物给予需要的对象。
55.一种增强对象的免疫系统的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1、2或3所述的化合物给予需要的对象。
56.如权利要求55所述的方法，其特征在于，所述化合物能在对象中诱导化学保护性第II相酶，或者增加淋巴细胞的增殖或存活。
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