CN111467347A - 苯并菲啶生物碱类化合物用于制备ano1 编码的钙激活氯离子通道阻断剂的用途 - Google Patents

苯并菲啶生物碱类化合物用于制备ano1 编码的钙激活氯离子通道阻断剂的用途 Download PDF

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Abstract

本申请涉及苯并菲啶生物碱类化合物用于制备治疗和/或预防与ANO1编码的钙激活氯离子通道相关的疾病的用途。所述疾病优选是ANO1高表达的肿瘤，更优选是肺腺癌。所述苯并菲啶生物碱类化合物优选是选自血根碱、血根氯铵、硝酸血根碱、六乙氧基血根碱、白屈菜红碱、二氢血根碱中的至少一种。

Description

苯并菲啶生物碱类化合物用于制备ANO1 编码的钙激活氯离 子通道阻断剂的用途
技术领域
本发明涉及苯并菲啶生物碱类化合物用于制备ANO1(Anoctamin 1)编码的钙激活氯离子通道阻断剂的用途。
背景技术
苯并菲啶生物碱类化合物(Benzophenanthridine alkaloids)主要来源于罂粟科、蓝堇科，以及芸香科植物，如博落回、血根草、白屈菜等，具有广泛的生物学活性，安全性高，价格低廉，具有极大的开发前景。
ANO1编码的钙激活氯离子通道(Ca2+-activated Cl-channels)广泛分布于神经细胞、平滑肌细胞、内皮细胞以及某些肿瘤细胞，在调控神经元兴奋性、血压、肠蠕动以及肿瘤的发展中发挥重要作用。
发明内容
本申请发明人首次发现，苯并菲啶生物碱类化合物对ANO1编码的钙激活氯离子通道具有阻断作用，可以用于治疗与该离子通道相关的疾病，例如 ANO1高表达的肿瘤中。
本发明基于以上发现而获得，具体涉及：
(1)苯并菲啶生物碱类化合物用于制备ANO1编码的钙激活氯离子通道阻断剂的用途。
(2)苯并菲啶生物碱类化合物用于制备治疗和/或预防与ANO1编码的钙激活氯离子通道相关的疾病的用途。
(3)上述(2)所述的用途，其中所述疾病是ANO1高表达的肿瘤。
(4)上述(3)所述的用途，其中所述疾病是肺腺癌。
(5)上述(1)至(4)中任意一项所述的用途，其中所述苯并菲啶生物碱类化合物是选自血根碱、血根氯铵、硝酸血根碱、六乙氧基血根碱、白屈菜红碱、二氢血根碱中的至少一种。
附图说明
图1A-图1J是苯并菲啶生物碱类化合物及对照物抑制稳定转染于CHO 细胞上的ANO1编码的钙激活氯离子通道电流(以下有时简称为ANO1电流)，其中：
图1A为实验所使用电压钳制程序示意图；
图1B为0.1％的二甲亚砜(DMSO)及阳性对照药T16Ainh-A01(30μM/L)抑制ANO1电流(±80mV)的代表性时程图和电流图；
图1C为血根碱(30μM/L)抑制ANO1电流(±80mV)的代表性时程图和电流图；
图1D为血根氯铵(30μM/L)抑制ANO1电流(±80mV)的代表性时程图和电流图；
图1E为硝酸血根碱(30μM/L)抑制ANO1电流(±80mV)的代表性时程图和电流图；
图1F为六乙氧基血根碱(30μM/L)抑制ANO1电流(±80mV)的代表性时程图和电流图；
图1G为白屈菜红碱(30μM/L)抑制ANO1电流(±80mV)的代表性时程图和电流图；
图1H为二氢血根碱(30μM/L)抑制ANO1电流(±80mV)的代表性时程图和电流图；
图1I为0.1％的DMSO、血根碱、血根氯铵、硝酸血根碱、六乙氧基血根碱、白屈菜红碱、二氢血根碱、T16Ainh-A01(30μM/L)抑制ANO1电流(+80 mV)的统计学结果；
图1J为0.1％的DMSO、血根碱、血根氯铵、硝酸血根碱、六乙氧基血根碱、白屈菜红碱、二氢血根碱、T16Ainh-A01(30μM/L)抑制ANO1电流(-80 mV)的统计学结果。
图2A-图2H是苯并菲啶生物碱类化合物调节抑制转染于CHO细胞上的ANO1编码的钙激活氯离子通道电流的量效关系，其中：
图2A为血根碱(1-100μM/L)抑制ANO1电流(+80mV)的代表性时程图和电流图；
图2B为血根氯铵(1-100μM/L)抑制ANO1电流(+80mV)的代表性时程图和电流图；
图2C为硝酸血根碱(1-100μM/L)抑制ANO1电流(+80mV)的代表性时程图和电流图；
图2D为血根碱、血根氯铵和硝酸血根碱抑制ANO1电流的量效关系曲线图。
图2E为六乙氧基血根碱(1-100μM/L)抑制ANO1电流(+80mV)的代表性时程图和电流图；
图2F为白屈菜红碱(1-100μM/L)抑制ANO1电流(+80mV)的代表性时程图和电流图；
图2G为二氢血根碱(1-100μM/L)抑制ANO1电流(+80mV)的代表性时程图和电流图；
图2H为六乙氧基血根碱、白屈菜红碱和二氢血根碱抑制ANO1电流的量效关系曲线图。
图3A-图3B是苯并菲啶生物碱类化合物对稳定转染于CHO细胞上的 ANO1编码的钙激活氯离子通道电流-电压关系曲线的影响，其中：
图3A为血根碱、血根氯铵、硝酸血根碱、六乙氧基血根碱、白屈菜红碱、二氢血根碱(3、10μM/L)及阳性对照药T16Ainh-A01(30μM/L)对不同电压下(-80到+80mV)激活的ANO1电流影响的代表性电流图；
图3B为血根碱、血根氯铵、硝酸血根碱、六乙氧基血根碱、白屈菜红碱、二氢血根碱(3、10μM/L)及阳性对照药T16Ainh-A01(30μM/L)对ANO1 电流-电压关系曲线影响的统计学结果。
图4A-图4I是苯并菲啶生物碱类化合物对内源性表达的小鼠肺腺癌细胞(LA795)上的ANO1编码的钙激活氯离子通道电流的影响，其中：
图4A为血根碱(30μM/L)抑制ANO1电流(±80mV)的代表性时程图和电流图；
图4B为血根氯铵(30μM/L)抑制ANO1电流(±80mV)的代表性时程图和电流图；
图4C为硝酸血根碱(30μM/L)抑制ANO1电流(±80mV)的代表性时程图和电流图；
图4D为六乙氧基血根碱(30μM/L)抑制ANO1电流(±80mV)的代表性时程图和电流图；
图4E为白屈菜红碱(30μM/L)抑制ANO1电流(±80mV)的代表性时程图和电流图；
图4F为二氢血根碱抑制(30μM/L)ANO1电流(±80mV)的代表性时程图和电流图；
图4G为阳性对照药T16Ainh-A01(30μM/L)抑制ANO1电流(±80mV)的代表性时程图和电流图；
图4H为血根碱、血根氯铵、硝酸血根碱、六乙氧基血根碱、白屈菜红碱、二氢血根碱、T16Ainh-A01(30μM/L)抑制ANO1电流(+80mV)的统计学结果；
图4I为血根碱、血根氯铵、硝酸血根碱、六乙氧基血根碱、白屈菜红碱、二氢血根碱、T16Ainh-A01(30μM/L)抑制ANO1电流(-80mV)的统计学结果。
图5A-图5B是苯并菲啶生物碱类化合物对内源性表达的小鼠肺腺癌细胞(LA795)上的ANO1编码的钙激活氯离子通道电流-电压关系曲线的影响，其中：
图5A为血根碱、血根氯铵、硝酸血根碱、六乙氧基血根碱、白屈菜红碱、二氢血根碱及阳性对照药T16Ainh-A01(30μM/L)对不同电压下(-80到+80mV)激活的ANO1电流影响的代表性电流图。
图5B为血根碱、血根氯铵、硝酸血根碱、六乙氧基血根碱、白屈菜红碱、二氢血根碱及阳性对照药T16Ainh-A01(30μM/L)对ANO1电流-电压关系曲线影响的统计学结果。
图6A-图6B是苯并菲啶生物碱类化合物对小鼠肺腺癌细胞(LA795)增殖的影响，其中：
图6A为血根碱、血根氯铵、硝酸血根碱、六乙氧基血根碱、白屈菜红碱和二氢血根碱(1、3、10μM/L)抑制LA795细胞增殖的光镜结果；
图6B为血根碱、血根氯铵、硝酸血根碱、六乙氧基血根碱、白屈菜红碱和二氢血根碱(0.1、0.3、1、3、10、30、100μM/L)抑制LA795细胞的增殖(BrdU法)的统计学结果。
图7A-图7B是苯并菲啶生物碱类化合物对小鼠肺腺癌细胞(LA795)迁移的影响，其中：
图7A为血根碱、血根氯铵、硝酸血根碱、六乙氧基血根碱、白屈菜红碱和二氢血根碱(1、3、10μM/L)抑制LA795细胞迁移(Transwell法)的光镜结果；
图7B为血根碱、血根氯铵、硝酸血根碱、六乙氧基血根碱、白屈菜红碱、二氢血根碱(1、3、10μM/L)抑制LA795细胞迁移的统计学结果。
图8A-图8B是苯并菲啶生物碱类化合物对小鼠肺腺癌细胞(LA795)凋亡的影响，其中：
图8A为空白对照组、血根碱、血根氯铵、硝酸血根碱、六乙氧基血根碱、白屈菜红碱、二氢血根碱(10μM/L)促进LA795细胞凋亡的流式图
图8B为血根碱、血根氯铵、硝酸血根碱、六乙氧基血根碱、白屈菜红碱、二氢血根碱(10μM/L)促进LA795细胞凋亡的统计学结果。
具体实施方式
本发明中，苯并菲啶生物碱类化合物是选自血根碱、血根氯铵、硝酸血根碱、六乙氧基血根碱、白屈菜红碱、二氢血根碱中的至少一种。这些化合物的结构如下：
Figure BDA0002476813230000061
对照药T16Ainh-A01的结构如下：
Figure BDA0002476813230000071
上述苯并菲啶生物碱类化合物均为已知物质，可以通过公知的方法获得或者使用市售品。
上述苯并菲啶生物碱类化合物可以与药学上可接受的载体一起制成组合物。所述药学上可接受的载体包括但不限于填充剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂等，非限制性的具体例子有淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇等。
本发明的组合物中，作为活性成分的苯并菲啶生物碱类化合物的含量优选为0.0001重量％-80重量％，更优选为0.001重量％-50重量％，进一步优选为0.01重量％-20重量％。
上述组合物可以根据需要制成各种合适的剂型，包括但不限于散剂、颗粒、胶囊、片剂、滴丸或口服液等。
本发明中，苯并菲啶生物碱类化合物还可以与其它活性成分联用。例如用于治疗肿瘤时，还可以与其他的抗肿瘤药物联用。所述联用包括同时或间隔一定时间使用。
作为活性成分的苯并菲啶生物碱类化合物的使用剂量可以由医护人员根据患者的体重、疾病严重程度等因素决定，一般为0.0001g-100g/kg体重，优选为0.001-10g/kg体重。
实施例
以下通过具体实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明不仅限于这些实施例，任何不脱离本发明主旨范围的修改或变更均落入本发明的范围。
实施例1 6种苯并菲啶生物碱类化合物对稳定转染于CHO细胞上的ANO1编码的钙激活氯离子通道电流的活性测试
1.实验溶液配制
溶液配制时液体如无特殊说明，均为超纯水。预先配制HCl,NaOH,CsOH 的水溶液，用于调定溶液pH值。
1.1细胞外液(mM/L)
160NaCl，10HEPES，2CaCl2，1MgCl2，8D-(+)-Glu，6CsCl，用NaOH 调pH至7.4。
1.2电极内液(mM/L)
用于钙电流测定:130CsCl，1MgCl2，7CaCl2，10EGTA，10HEPES，用 CsOH调pH至7.3。
1.3药物溶液配制
实验中所用药物均溶于DMSO中，配成100mM/L液并储存在-20℃。所用溶液均在每次实验前新鲜制备，DMSO的最终浓度小于0.1％。实验时用外液稀释至合适浓度。
2.实验方法
2.1 CHO细胞的培养
传代：待CHO细胞长到80％～90％即可传代。从具有37℃饱和湿度、5％ CO2条件下的培养箱中拿出细胞，转移到细胞台中。消毒后，拧下盖子，用吸管吸走培养基，加1ml PBS润洗一次，用吸管吸走PBS。然后加1ml 0.25％胰酶消化，使胰酶覆盖全部细胞，立即轻轻吸走胰酶，将细胞瓶放到培养箱中消化。消化1～2min后，能看到细胞缩成球形，即消化成功。加入2ml 含10％胎牛血清、1％青霉素和链霉素(100IU/ml)的F-12K培养基吹散并丢弃多余细胞，补加培养基至合适体积。
铺片：取一小培养皿，均匀铺上四个小玻璃片，用吸管吸取0.5ml上述细胞悬液置于1mL doff管中，用F-12K培养基进行稀释。用移液枪吸取150μl 滴于小培养皿的玻璃片上，观察细胞的稀密程度。铺完片后将细胞放入37℃恒温CO2培养箱中(5％CO2和95％空气氛围)培养。1～2h细胞贴壁后，补加1ml培养基。12h后进行膜片钳实验。
2.2电生理膜片钳记录钙离子激活的氯离子电流
电流的记录采用Axon patch 200B膜片钳放大器，信号采集应用pClamp 10.0software(Axon Instruments,CA)，滤波为2kHz，采样率设定为2kHz。所用电极由Model P-97水平电极拉制仪(SUTTER)经多步程序拉制而成，使用MF-830抛光仪(NARISHIGE)进行抛光，电极电阻为2～3MΩ可用。利用全细胞膜片钳技术进行记录。电流记录过程在室温(23-25℃)条件下进行。当电流大小稳定不变时，把用外液配置成的所需浓度的药物缓慢注入灌流系统中，观察药物作用并记录电流变化。如需连续给药则可待上一个药物作用后电流达到稳定状态时，重新配置新的药物和新的浓度再次注入灌流系统。
所用电压刺激程序为：(1)细胞被钳制在0mV，越阶至-80mV，以RAMP 的方式去极化至+80mV，历时4s，然后回到0mV(如附图2A所示)；(2)细胞被钳制在0mV，越阶至-80mV(1.5s)，以步阶为20mV去极化至+80mV，然后回到-80mV(如附图4B所示)。
3.数据统计和分析
采用Clampfit 10.2(Axon)、Origin 7.5(Origin Lab)和Adobe Illustrator 10等软件进行数据分析及图像处理。所有实验数据均以平均值±标准误(mean± S.E.M.)表示。采用配对/非配对t检验(Student’s paired/unpaired t test)对所得数据进行统计学分析，当P<0.05时认为两组之间的差异具有统计学意义。
4.结果
苯并菲啶生物碱以浓度依赖的方式抑制ANO1电流。6种苯并菲啶类生物碱对ANO1电流的半最大抑制(IC50)值和最大效应(Emax)值分别为5.6-12.3μM/L和76.8-91.0％。
实施例2 6种苯并菲啶生物碱类化合物对内源性表达的小鼠肺腺癌细胞(LA795)上的ANO1编码的钙激活氯离子通道电流的活性测试
1.实验溶液配制
参照实施例1“实验溶液配制”进行。
2.实验方法
2.1 LA795细胞的培养
传代：待LA795细胞长到80％～90％即可传代。从具有37℃饱和湿度、 5％CO2条件下的培养箱中拿出细胞，转移到细胞台中。消毒后，拧下盖子，用吸管吸走培养基，加1mlPBS润洗一次，用吸管吸走PBS。然后加1ml 0.25％胰酶消化，使胰酶覆盖全部细胞，立即轻轻吸走胰酶，将细胞瓶放到培养箱中消化。消化1～2min后，能看到细胞缩成球形，即消化成功。加入2ml 含10％胎牛血清、1％青霉素和链霉素(100IU/ml)的RPMI 1640培养基吹散并丢弃多余细胞，补加培养基至合适体积。
铺片：取一小培养皿，均匀铺上四个小玻璃片，用吸管吸取0.5ml上述细胞悬液置于1mL doff管中，用RPMI 1640培养基进行稀释。用移液枪吸取 150μl滴于小培养皿的玻璃片上，观察细胞的稀密程度。铺完片后将细胞放入 37℃恒温CO2培养箱中(5％CO2和95％空气氛围)培养。1～2h细胞贴壁后，补加1ml培养基。12h后进行膜片钳实验。
2.2电生理膜片钳记录钙离子激活的氯离子电流
参照实施例1“电生理膜片钳记录钙离子激活的氯离子电流”进行。
3.数据统计和分析
参照实施例1“数据统计和分析”进行。
4.结果
30μM/L时在+80mV苯并菲啶生物碱或T16Ainh-A01的抑制率分别为76.8±1.3、77.7±1.9、77.5±4.0、66.7±2.6、81.2±1.7、75.3±2.8和80.1±1.9。
实施例3 6种苯并菲啶生物碱类化合物抑制小鼠肺腺癌细胞(LA795)增殖的活性测试
测试6种苯并菲啶生物碱类化合物对LA795细胞增殖的影响。根据制造商的说明，通过BrdU Cell Proliferation Assay Kit(Millipore，MA，USA)分析细胞增殖。将细胞接种在96孔培养板上。接种12h后，用不同浓度的苯并菲啶生物碱类化合物(0.1、0.3、1、3、10、30和100μM/L)处理细胞。孵育24h后，用BrdU(100μM/L)试剂盒标记细胞4h。固定后，将细胞与 100μL BrdU抗体一起温育1h。洗涤后，加入100μL二抗并孵育30min；然后加入100μL底物(四甲基联苯胺)。在室温下放置30min后，在450nm波长处测量OD值，未给药物的细胞充当阴性对照组(NC)。所有实验重复三次，并且使用以下公式计算细胞增殖抑制率：苯并菲啶生物碱类化合物对细胞增殖的抑制率(％)＝(1-苯并菲啶生物碱类化合物组细胞的平均OD值/对照组细胞的平均OD值)×100。
苯并菲啶生物碱以剂量依赖的方式显著抑制细胞增殖。血根碱、血根氯铵、硝酸血根碱和六乙氧基血根碱在3μM/L内几乎完全抑制细胞增殖，白屈菜红碱和二氢血根碱需要在较高浓度下工作。
实施例4 6种苯并菲啶生物碱类化合物抑制小鼠肺腺癌细胞(LA795)迁移的活性测试
将用无血清DMEM培养基中和过的Transwell小室放进24孔细胞培养平板的孔里。取200μL对数期无血清LA795细胞悬液分别加到Transwell小室里。再向Transwell小室外细胞培养孔里加入700μL/孔的含有不同浓度的6种苯并菲啶生物碱(1，3，10μM/L)的培养基。24孔细胞培养板放入37℃、体积分数为5％CO2培养箱培养48h。取出Transwell小室，吸去小室内培养液，用无菌棉签轻柔搽去Transwell小室内底面的细胞。再将Transwell小室外底层细胞浸入体积分数为4.0％甲醛溶液中，室温固10min，然后倒置Transwell 小室室温晾干。Transwell小室外底层细胞用0.5％的结晶紫，室温染15min。染色结束迅速用无菌水轻柔洗涤3-5次。最后小室外底层细胞置于倒置显微镜成像系统下，观察并拍照，选取4-6个视野计数和数据分析。
苯并菲啶生物碱能够抑制小鼠肺腺癌细胞(LA795)迁移。浓度为10μM/L 时，抑制率分别如下：血根碱：96.0±0.4％；血根氯铵：95.6±3.0％；硝酸血根碱：92.3±3.0％；六乙氧基血根碱：92.3±1.9％；白屈菜红碱：44.0±6.6％；二氢血根碱：46.2±7.0％。
实施例5 6种苯并菲啶生物碱类化合物促进小鼠肺腺癌细胞(LA795)凋亡的活性测试
将细胞接种在96孔培养板上。接种12h后，用10μM/L的六种苯并菲啶生物碱类化合物处理细胞。孵育24h后收集各组细胞，离心5min，弃去上清液，采用PBS洗涤各组细胞3次。向离心管内加入100μl的结合缓冲液重悬细胞，分别加入5μl的Annexin V-FITC和5μl的PI染液，混匀后，室温避光孵育15 min，补充400μl的结合缓冲液后立即进行流式细胞仪检测。每组设置3个平行实验，重复3次。
苯并菲啶生物碱能够促进细胞凋亡。在10μM/L时，六种苯并菲啶生物碱处理细胞的凋亡百分率分别如下：血根碱：95.3±1.3％；血根氯铵：96.6±2.1％；硝酸血根碱：89.5±10.7％；六乙氧基血根碱：72.6±16.6％；白屈菜红碱： 19.4±0.2％；二氢血根碱：8.2±2.4％。

Claims (6)

1.苯并菲啶生物碱类化合物用于制备治疗和/或预防与ANO1编码的钙激活氯离子通道相关的疾病的用途。
2.权利要求1所述的用途，其中所述疾病是ANO1高表达的肿瘤。
3.权利要求2所述的用途，其中所述疾病是肺腺癌。
4.权利要求1至3中任意一项所述的用途，其中所述苯并菲啶生物碱类化合物是选自血根碱、血根氯铵、硝酸血根碱、六乙氧基血根碱、白屈菜红碱、二氢血根碱中的至少一种，这些化合物的结构分别如下：
Figure FDA0002476813220000011
5.权利要求1至3中任意一项所述的用途，其中所述苯并菲啶生物碱类化合物与药学上可接受的载体制成组合物。
6.权利要求5所述的用途，所述组合物中，作为活性成分的苯并菲啶生物碱类化合物的含量优选为0.0001重量％-80重量％，更优选为0.001重量％-50重量％，进一步优选为0.01重量％-20重量％。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112280819A (zh) * 2020-10-09 2021-01-29 吉林医药学院 FRT细胞株在制备筛选CaCC调节剂的制剂或试剂盒中的应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006017185A1 (en) * 2004-07-09 2006-02-16 Odyssey Thera, Inc. Drugs for the treatment of neoplastic disorders
CN101951907A (zh) * 2008-02-22 2011-01-19 因德纳有限公司 具有苯并菲啶结构的抗肿瘤药及包含它们的制剂
CN102215840A (zh) * 2008-08-27 2011-10-12 纽约市哥伦比亚大学托管会 降低毒性和治疗或预防疾病的化合物、组合物和方法
CN102283839A (zh) * 2011-09-13 2011-12-21 苏州大学 血根碱在制备提高顺铂抗肿瘤疗效的增敏药物中的应用
CN102283838A (zh) * 2011-09-06 2011-12-21 云南农业大学 乙氧基血根碱在制药中的应用
CN102764259A (zh) * 2011-05-03 2012-11-07 中国科学院动物研究所 血根碱类化合物在制备防治癌症的药物中的用途和药物组合物
CN102887904A (zh) * 2012-10-10 2013-01-23 广西师范大学 2，3-二氧乙基-5-甲基-8，9-二甲氧基苯并菲啶衍生物及其制备方法和应用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006017185A1 (en) * 2004-07-09 2006-02-16 Odyssey Thera, Inc. Drugs for the treatment of neoplastic disorders
CN101951907A (zh) * 2008-02-22 2011-01-19 因德纳有限公司 具有苯并菲啶结构的抗肿瘤药及包含它们的制剂
CN102215840A (zh) * 2008-08-27 2011-10-12 纽约市哥伦比亚大学托管会 降低毒性和治疗或预防疾病的化合物、组合物和方法
CN102764259A (zh) * 2011-05-03 2012-11-07 中国科学院动物研究所 血根碱类化合物在制备防治癌症的药物中的用途和药物组合物
CN102283838A (zh) * 2011-09-06 2011-12-21 云南农业大学 乙氧基血根碱在制药中的应用
CN102283839A (zh) * 2011-09-13 2011-12-21 苏州大学 血根碱在制备提高顺铂抗肿瘤疗效的增敏药物中的应用
CN102887904A (zh) * 2012-10-10 2013-01-23 广西师范大学 2，3-二氧乙基-5-甲基-8，9-二甲氧基苯并菲啶衍生物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AN-JUN DENG 等: "Six scalemic mixtures of 6-monosubstituted dihydrobenzophenanthridine alkaloids from Chelidonium majus and optically active structures of enantiomers", 《PHYTOCHEMISTRY》 *
HONGLIN LI 等: "Increased TMEM16A Involved in Alveolar Fluid Clearance After Lipopolysaccharide Stimulation", 《INFLAMMATION》 *
LAN JIN 等: "Ethoxysanguinarine inhibits viability and induces apoptosis of colorectal cancer cells by inhibiting CIP2A", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY》 *
MIAO HE 等: "Additive effects of cherlerythrine chloride combination with erlotinib in human nonsmall cell lung cancer cells", 《PLOS ONE》 *
SHUANG GU 等: "Sanguinarine-induced apoptosis in lung adenocarcinoma cells is dependent on reactive oxygen species production and endoplasmic reticulum stress", 《ONCOLOGY REPORTS》 *
ZI LIU: "Ethoxysanguinarine Induces Inhibitory Effects and Downregulates CIP2A in Lung Cancer Cells", 《ACS MEDICAL CHEMISTRY LETTERS》 *
程辟 等: "苯并啡啶类生物碱及其衍生物合成研究进展", 《有机化学》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112280819A (zh) * 2020-10-09 2021-01-29 吉林医药学院 FRT细胞株在制备筛选CaCC调节剂的制剂或试剂盒中的应用

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