CN106831366A - 一种共轭二炔一醇类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN106831366A CN201710041979.0A CN201710041979A CN106831366A CN 106831366 A CN106831366 A CN 106831366A CN 201710041979 A CN201710041979 A CN 201710041979A CN 106831366 A CN106831366 A CN 106831366A
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周玉枝
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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种共轭二炔一醇类化合物及其制备方法和应用。一种共轭二炔一醇类化合物的制备方法，(Z)‑(5‑溴戊基‑2‑烯‑4‑炔氧)叔丁基二苯基硅烷与炔丁醇发生Cardiot‑Chodkiewicz偶联反应生成(Z)‑9‑叔丁基二苯基硅氧基壬烷‑7‑烯‑3,5‑二炔‑1‑醇，(Z)‑9‑叔丁基二苯基硅氧基壬烷‑7‑烯‑3,5‑二炔‑1‑醇经烷基化反应生成(Z)‑9‑叔丁基二苯基硅氧基壬烷‑7‑烯‑3,5‑二炔‑1‑烷基醚，其中R1＝CH3(CH2)n,n＝0‑6,CH2O(CH2)nCH3,n＝0‑6，(Z)‑9‑叔丁基二苯基硅氧基壬烷‑7‑烯‑3,5‑二炔‑1‑烷基醚在氢氟酸三乙胺的作用下脱除保护得到(Z)‑壬烷‑2‑烯‑4,6‑二炔‑9‑醇‑1‑烷基醚，其中R1＝CH3(CH2)n,n＝0‑6,CH2O(CH2)nCH3,n＝0‑6。

Description

一种共轭二炔一醇类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种共轭二炔一醇类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
抑郁症是以情绪异常低落为主要临床表现的精神疾病，严重者可能导致自杀，具有发病率、复发率、致残率高等特点，到2020年将成为全球仅次于缺血性心脏病的第二位疾病负担源，其危害已越来越引起全世界医药卫生界的重视。但目前临床应用的西药疗效不甚理想，最好有效率不足70％，且还有抗抑郁谱窄、副作用大、易复发、起效慢、药价高等问题，国内外已越来越多地关注从传统药物中开发理想的抗抑郁新药。
PC12细胞株具有典型的神经元特征，其表达较高水平的糖皮质激素受体，并被作为细胞模型应用于各类疾病先导化合物筛选中。高浓度的糖皮质激素可诱导PC12细胞损伤，而不同类型的经典抗抑郁药可以对由糖皮质激素诱导的PC12细胞毒性起到保护作用，这可能说明了抗抑郁药通过减轻糖皮质激素诱导的细胞毒性来起作用，因而皮质激素损伤PC12细胞可以作为抗抑郁活性的细胞模型进行化合物筛选。
发明内容
本发明的目的是提供一种共轭二炔一醇类化合物及其制备方法和应用。
本发明的技术方案为：
一种共轭二炔一醇类化合物，具有如下的结构通式：
其中当R1代表CH3(CH2)nCO，CH3(CH2)n或者CH2O(CH2)nCH3,，n＝0-6。
本发明一种共轭二炔一醇类化合物的制备方法，(Z)-(5-溴戊基-2-烯-4-炔氧)叔丁基二苯基硅烷与炔丁醇发生Cardiot-Chodkiewicz偶联反应生成(Z)-9-叔丁基二苯基硅氧基壬烷-7-烯-3,5-二炔-1-醇，(Z)-9-叔丁基二苯基硅氧基壬烷-7-烯-3,5-二炔-1-醇经烷基化反应生成(Z)-9-叔丁基二苯基硅氧基壬烷-7-烯-3,5-二炔-1-烷基醚，其中R1＝CH3(CH2)n,n＝0-6,CH2O(CH2)nCH3,n＝0-6，(Z)-9-叔丁基二苯基硅氧基壬烷-7-烯-3,5-二炔-1-烷基醚在氢氟酸三乙胺的作用下脱除保护得到(Z)-壬烷-2-烯-4,6-二炔-9-醇-1-烷基醚，其中R1＝CH3(CH2)n,n＝0-6,CH2O(CH2)nCH3,n＝0-6。
本发明一种共轭二炔一醇类化合物的制备方法还可以为：
以炔丁醇为原料，在一定条件下发生酯化反应，丁基-3-炔-1酯与(Z)-(5-溴戊基-2-烯-4-炔氧)叔丁基二苯基硅烷发生Cardiot-Chodkiewicz偶联反应生成(Z)-9-叔丁基二苯基硅氧基壬烷-7-烯-3,5-二炔-1-酯，其中R1代表CH3(CH2)nCO,n＝0-6，(Z)-9-叔丁基二苯基硅氧基壬烷-7-烯-3,5-二炔-1-酯再在氢氟酸三乙胺的作用下脱除保护得到(Z)-壬烷-2-烯-4,6-二炔-9-醇-1-酯，其中R1代表CH3(CH2)nCO,n＝0-6。
本发明一种共轭二炔一醇类化合物的应用，用于保护皮质酮损伤的PC12细胞。
本发明采用上述技术方案，具有以下有益效果：
1.本发明提供并证明了对皮质酮损伤的PC12细胞有保护作用的共轭二炔醇化合物类化合物。
2.本发明提供了一种新型神经细胞小分子保护剂的可工业化生产的制备方法。
3.本发明共轭共轭二炔一醇类化合物在细胞水平实验结果，证明其对皮质酮损伤的PC12细胞有保护作用。
4.本发明所述的与神经细胞保护相关疾病是阿兹海默病、帕金森氏病、抑郁症或肿瘤，但不受限于此。
附图说明
图1是本发明实施例1中(Z)-9-叔丁基二苯基硅氧基壬烷-7-烯-3,5-二炔-1-醇的核磁共振氢谱图；
图2是本发明实施例1中(Z)-9-叔丁基二苯基硅氧基壬烷-7-烯-3,5-二炔-1-醇的核磁共振碳谱图；
图3是本发明实施例1中(Z)-14-叔丁基二苯基硅基-2,4,14-三氧杂-11-十四碳烯-7,9-二炔的核磁共振氢谱图；
图4是本发明实施例1中(Z)-14-叔丁基二苯基硅基-2,4,14-三氧杂-11-十四碳烯-7,9-二炔的核磁共振碳谱图；
图5是本发明实施例1中(Z)-9-(甲氧基甲氧基)-2-壬烯-4,6-二炔-1-醇的核磁共振氢谱图；
图6是本发明实施例1中(Z)-9-(甲氧基甲氧基)-2-壬烯-4,6-二炔-1-醇的核磁共振碳谱图；
图7是本发明实施例2中(Z)-9-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-7-壬烯-3,5-二炔-1-乙酸酯的核磁共振氢谱图；
图8是本发明实施例2中(Z)-9-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-7-壬烯-3,5-二炔-1-乙酸酯的核磁共振碳谱图；
图9是本发明实施例2中(Z)-9-羟基-7-壬烯-3,5-二炔-1-乙酸酯的核磁共振氢谱图；
图10是本发明实施例2中(Z)-9-羟基-7-壬烯-3,5-二炔-1-乙酸酯的核磁共振碳谱图；
图11是本发明实施例1中化合物(Z)-9-(甲氧基甲氧基)-2-壬烯-4,6-二炔-1-醇(5a)在0.1μmol,1μmol,10μmol,20μmol,50μmol,100μmol浓度下对皮质酮(450μmol)损伤的PC12细胞的保护作用对照图；
图12是本发明实施例2中化合物(Z)-9-羟基-7-壬烯-3,5-二炔-1-乙酸酯在0.1μmol,1μmol,10μmol,20μmol,50μmol,100μmol浓度下对皮质酮(450μmol)损伤的PC12细胞的保护作用对照图；
具体实施方式
实施例1
1、(Z)-9-叔丁基二苯基硅氧基壬烷-7-烯-3,5-二炔-1-醇的制备：
取10mL的圆底烧瓶，在氩气保护下将3-丁炔-1-醇45.4μL(0.60mmol),碘化亚铜24.0mg(0.13mmol)溶于3.0mL的哌啶中，冰水浴冷却至0℃，在此温度下缓慢滴加(Z)-(5-溴-2-戊烯-4-炔-1-氧基)叔丁基二苯基硅烷0.2g(0.5mmol)溶于1.0mL哌啶形成的溶液,加毕，缓慢升温至室温，在室温下反应4h，加入2mL的饱和氯化铵溶液以终止反应，然后用乙酸乙酯(2mL x 3)进行萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，用V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1:5为洗脱剂，硅胶柱层析得淡黄色油状液体(Z)-9-叔丁基二苯基硅氧基壬烷-7-烯-3,5-二炔-1-醇0.12g，产率62％。
为表明本步骤的产物，对产物做了核磁共振氢谱和碳谱，结果如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.69-7.68(m,4H),7.44-7.39(m,6H),6.22-6.21(m,1H),5.49(d,J＝10.8Hz,1H),4.48(d,J＝6.0Hz,2H),3.75(t,J＝6.0Hz,2H),2.59(t,J＝6.0Hz,2H),1.06(s,9H)；见图1
13C NMR(150Hz,CDCl3)δ:146.3,135.6,133.4,129.7,127.7,107.9,81.8,79.2,71.4,66.8,62.5,60.7,26.8,24.0,19.1；见图2
HRMs(APCI)[M+H]+calculated for C25H29O2Si:389.1937,found:389.1930；
氢谱中化学位移3.75出现三重峰，说明发生偶联反应。
2、(Z)-14-叔丁基二苯基硅基-2,4,14-三氧杂-11-十四碳烯-7,9-二炔的制备
将(Z)-9-叔丁基二苯基硅氧基壬烷-7-烯-3,5-二炔-1-醇25mg(0.064mmol)溶于1mL干燥的二氯甲烷中，然后依次加入二甲醇缩甲醛56.9μL(0.64mmol),P2O545.7mg(0.32mmol),加毕，在室温下反应16h，加入5mL的二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水碳酸钾干燥，过滤，减压蒸去溶剂，用V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1:10为洗脱剂，硅胶柱层析得无色油状液体(Z)-14-叔丁基二苯基硅基-2,4,14-三氧杂-11-十四碳烯-7,9-二炔15.0mg，产率54％。
为表明本步骤的产物，对产物做了核磁共振氢谱和碳谱，结果如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.68-7.67(m,4H),7.44-7.38(m,6H),6.21-6.17(m,1H),5.48(d,J＝10.8Hz,1H),4.64(s,2H),4.47(d,J＝5.4Hz,2H),3.65(t,J＝7.2Hz,2H),3.36(s,3H),2.62(t,J＝6.6Hz,2H),1.05(s,9H)；见图3
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:146.1,135.6,133.5,129.7,127.7,108.0,96.4,82.0,79.5,71.2,66.0,65.4,62.5,55.3,26.8,21.2,19.2；见图4
HRMs:(APCI)[M+H]+calculated for C27H33O3Si:433.2199,found:433.2192.
氢谱中化学位移4.64出现单峰，3.36出现单峰说明发生了亲核取代反应。
(Z)-14-叔丁基二苯基硅基-2,4,14-三氧杂-11-十四碳烯-7,9-二炔结构中的甲氧甲基部分可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，乙氧甲基、丙氧甲基、丁氧甲基、戊氧甲基、己氧甲基。
3、(Z)-9-(甲氧基甲氧基)-2-壬烯-4,6-二炔-1-醇的制备
将15.0mg(0.03mmol)化合物(Z)-14-叔丁基二苯基硅基-2,4,14-三氧杂-11-十四碳烯-7,9-二炔溶于0.5mL干燥的四氢呋喃中，在搅拌下缓慢滴加69.6μL(0.37mmol)三乙胺三氢氟酸盐，加毕，在室温下反应8h，加入1mL的水以终止反应，然后用乙酸乙酯萃取(1mL×3)，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，用V(乙酸乙酯):V(石油醚)＝1:6为洗脱剂，硅胶柱层析得无色油状液体(Z)-9-(甲氧基甲氧基)-2-壬烯-4,6-二炔-1-醇3.5mg,产率52％。
为表明本步骤的产物，对产物做了核磁共振氢谱和碳谱，结果如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:6.24-6.20(m,1H),5.60(d,J＝11.4Hz,1H),4.66(s,2H),4.41(d,J＝4.2Hz,2H),3.68(t,J＝6.6Hz,2H),3.39(s,3H),2.65(t,J＝6.6Hz,2H)；见图5
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:145.1,109.6,96.5,82.6,79.8,70.9,65.8,65.3,61.2,55.4,29.7；
HRMs:(APCI)[M-H]+calculated for C11H13O3:193.0865,found:193.0866.见图6
氢谱中化学位移7.68-7.67,7.44-7.38的多重峰消失，说明叔丁基二苯基硅基保护基脱除，得到目标产物。
(Z)-9-(甲氧基甲氧基)-2-壬烯-4,6-二炔-1-醇结构中的甲氧甲基部分还可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，乙氧甲基、丙氧甲基、丁氧甲基、戊氧甲基或者己氧甲基。
为表明本发明化合物(Z)-9-(甲氧基甲氧基)-2-壬烯-4,6-二炔-1-醇(5a)
对保护皮质酮损伤的PC12细胞的作用，本发明进一步测试了化合物(Z)-9-(甲氧基甲氧基)-2-壬烯-4,6-二炔-1-醇(5a)在0.1μmol,1μmol,10μmol,20μmol,50μmol,100μmol浓度下对皮质酮(450μmol)损伤的PC12细胞的对照图，如图11所示，结果表明(Z)-9-(甲氧基甲氧基)-2-壬烯-4,6-二炔-1-醇在10μmol和20μmol浓度下，能对皮质酮(450μmol)损伤的PC12细胞有保护作用。
实施例2
1、3-丁炔-1-乙酸酯的制备
将3-丁炔-1-醇0.22mL(2.8mmol)溶于29mL干燥的二氯甲烷中，然后依次加入三乙胺0.8mL(5.6mmol),醋酸酐0.3mL(3.36mmol),4-二甲氨基吡啶34.86mg(0.28mmol)，加毕，在室温下反应12h，加入20mL的10％的氯化铵溶液终止反应，然后用二氯甲烷(10mL x 3)萃取水相，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，粗产物直接用于下一步反应。3-丁炔-1-乙酸酯结构中乙酰基部分可以为丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基。
2、(Z)-9-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-7-壬烯-3,5-二炔-1-乙酸酯的制备
(Z)-(5-溴-2-戊烯-4-炔-1-氧基)叔丁基二苯基硅烷86mg(0.22mmol)溶于2mL干燥的四氢呋喃中，然后加入PdCl2(PPh3)24.47mg(0.006mmol)，然后反应液冰水浴冷却至0℃，在此温度下搅拌15min，然后依次加入i-Pr2NH43.5μL(0.44mmol),粗产物P0648.3mg(0.44mmol)溶于1mL四氢呋喃形成的溶液，碘化亚铜1.2mg(0.006mmol),加毕，缓慢升温至室温，在室温下反应12h,停止搅拌，加入1mL的饱和氯化铵溶液以终止反应，然后用乙酸乙酯(2mL x 3),合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，用V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1:10为洗脱剂，硅胶柱层析得无色油状液体(Z)-9-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-7-壬烯-3,5-二炔-1-乙酸酯25.0mg，产率47％。
为表明本步骤的产物，对产物做了核磁共振氢谱和碳谱，结果如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.69-7.67(m,4H),7.45-7.38(m,6H),6.21(dt,J＝11.4,6.0Hz,1H),5.49(d,J＝10.8Hz,1H),4.47(d,J＝6.0Hz,2H),4.16(t,J＝6.6Hz,2H),2.66(t,J＝6.6Hz,2H),2.07(s,3H),1.05(s,9H)；见图7
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:170.7,146.4,135.6,133.4,129.7,127.7,107.9,80.7,79.2,71.5,66.4,62.5,61.7,26.8,20.8,20.1,19.1；见图8
HRMs:(APCI)[M+H]+calculated for C27H31O3Si:431.2042,found:431.2036.
氢谱中化学位移4.16出现三重峰，说明发生偶联反应；化学位移2.07出现单峰，说明发生酯化反应。
(Z)-9-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-7-壬烯-3,5-二炔-1-乙酸酯结构中乙酰基部分还可以为丙酰基、丁酰基、戊酰基或者己酰基。
3、(Z)-9-羟基-7-壬烯-3,5-二炔-1-乙酸酯的制备
将22.0mg(0.05mmol)化合物(Z)-9-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-7-壬烯-3,5-二炔-1-乙酸酯溶于0.6mL干燥的四氢呋喃中，在搅拌下缓慢滴加0.1mL(0.62mmol)三乙胺三氢氟酸盐，加毕，在室温下反应8h，加入1mL的水以终止反应，然后用乙酸乙酯萃取(1mL×3)，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，用V(乙酸乙酯):V(石油醚)＝1:6为洗脱剂，硅胶柱层析得无色油状液体(Z)-9-羟基-7-壬烯-3,5-二炔-1-乙酸酯5.0mg,产率51％。
为表明本步骤的产物，对产物做了核磁共振氢谱和碳谱，结果如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:6.26-6.22(m,1H),5.60(d,J＝10.8Hz,1H),4.43(d,J＝6.0Hz,2H),4.19(t,J＝6.6Hz,2H),2.69(t,J＝6.6Hz,2H),2.09(s,3H)；见图9
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:170.8,145.4,109.4,81.2,79.6,71.2,66.2,61.6,61.2,29.7,20.8；
HRMs:(APCI)[M+H]+calculated for C11H13O3:193.0865,found:193.0858.见图10
氢谱中化学位移7.69-7.67,7.45-7.38的多重峰消失，说明叔丁基二苯基硅基保护基脱除，得到目标产物。
(Z)-9-羟基-7-壬烯-3,5-二炔-1-乙酸酯结构中乙酰基部分还可以为丙酰基、丁酰基、戊酰基或者己酰基；
为表明本发明化合物Z)-9-羟基-7-壬烯-3,5-二炔-1-乙酸酯对保护皮质酮损伤的PC12细胞的作用，本实施例进一步测试了化合物(Z)-9-羟基-7-壬烯-3,5-二炔-1-乙酸酯在0.1μmol,1μmol,10μmol,20μmol,50μmol,100μmol浓度下对皮质酮(450μmol)损伤的PC12细胞的保护作用，见图12，结果表明Z)-9-羟基-7-壬烯-3,5-二炔-1-乙酸酯(6a)在10μmol和20μmol浓度下，能对皮质酮(450μmol)损伤的PC12细胞有保护作用。
本发明皮质酮损伤的PC12细胞保护实验方法为：
通过本实验证明化合物(Z)-9-(甲氧基甲氧基)-2-壬烯-4,6-二炔-1-醇和(Z)-9-羟基-7-壬烯-3,5-二炔-1-乙酸酯对皮质酮损伤的PC12细胞有保护作用，具体操作如下：
用MTT法测定细胞存活率。PC12细胞(2×104每孔)接种于96孔培养板，分别涂以多聚赖氨酸(0.01％)，培养24h后，PC12细胞用皮质酮(400μmol·L-1)和皮质酮(400μmol·L-1)加不同浓度的(Z)-9-(甲氧基甲氧基)-2-壬烯-4,6-二炔-1-醇和(Z)-9-羟基-7-壬烯-3,5-二炔-1-乙酸酯(0.1,1,10,20,50,100μmol L-1)，24h后孵化，10μL 3-(4，5-二甲基噻唑-2)(4，二甲基噻唑-2)2，5-二苯基四氮唑溴盐(5mg·mL-1)被添加到每个孔，37℃孵育4小时后，培养液中取出，在570nm波长的酶标仪测定吸光度。细胞存活率表示为测试组与对照组的值的百分比。

Claims (4)

1.一种共轭二炔一醇类化合物，其特征是具有如下的结构通式：
其中当R1代表CH3(CH2)nCO，CH3(CH2)n或者CH2O(CH2)nCH3,，n＝0-6。
2.权利要求1所述一种共轭二炔一醇类化合物的制备方法，其特征是(Z)-(5-溴戊基-2-烯-4-炔氧)叔丁基二苯基硅烷与炔丁醇发生Cardiot-Chodkiewicz偶联反应生成(Z)-9-叔丁基二苯基硅氧基壬烷-7-烯-3,5-二炔-1-醇，(Z)-9-叔丁基二苯基硅氧基壬烷-7-烯-3,5-二炔-1-醇经烷基化反应生成(Z)-9-叔丁基二苯基硅氧基壬烷-7-烯-3,5-二炔-1-烷基醚，其中R1＝CH3(CH2)n,n＝0-6,CH2O(CH2)nCH3,n＝0-6，(Z)-9-叔丁基二苯基硅氧基壬烷-7-烯-3,5-二炔-1-烷基醚在氢氟酸三乙胺的作用下脱除保护得到(Z)-壬烷-2-烯-4,6-二炔-9-醇-1-烷基醚，其中R1＝CH3(CH2)n,n＝0-6,CH2O(CH2)nCH3,n＝0-6。
3.权利要求1所述一种共轭二炔一醇类化合物的制备方法，其特征是以炔丁醇为原料，在一定条件下发生酯化反应，丁基-3-炔-1酯与(Z)-(5-溴戊基-2-烯-4-炔氧)叔丁基二苯基硅烷发生Cardiot-Chodkiewicz偶联反应生成(Z)-9-叔丁基二苯基硅氧基壬烷-7-烯-3,5-二炔-1-酯，其中R1代表CH3(CH2)nCO,n＝0-6，(Z)-9-叔丁基二苯基硅氧基壬烷-7-烯-3,5-二炔-1-酯再在氢氟酸三乙胺的作用下脱除保护得到(Z)-壬烷-2-烯-4,6-二炔-9-醇-1-酯，其中R1代表CH3(CH2)nCO,n＝0-6。
4.权利要求1所述一种共轭二炔一醇类化合物的应用，其特征是用于保护皮质酮损伤的PC12细胞。
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