CN102212004A - 一种催化转化丹酚酸b制备丹酚酸a的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种催化转化丹酚酸B生成丹酚酸A的方法，其中转化原料为经联合色谱法初步纯化的丹参水提物(丹酚酸B≥50％)，原料丹酚酸B浓度为0.5％～2％，催化剂为尿素，尿素与丹酚酸B的摩尔比为0.3～0.7，转化反应温度为100～125℃，反应时间为3～6小时。本发明以尿素为催化剂的转化方法，大大缩短了丹酚酸B处于易破坏状态的时间，显著提高了丹酚酸A的产率。本发明以初步纯化的丹参提取物为转化原料，既除去了不利于转化的金属离子成分，又除去了大部分不利于丹酚酸后续分离的“拟胶体”杂质和前沿杂质。使用本方法制备的丹酚酸A，丹酚酸B定向转化率≥10％，甚至达60％。

Description

一种催化转化丹酚酸B制备丹酚酸A的方法
技术领域
本发明涉及一种催化转化丹酚酸B制备丹酚酸A的方法。
背景技术
丹参是我国心脑血管病的基本治疗药物，因疗效确切，丹参已成为我国用量最大(1.5万吨/年)、销售额最高、制剂生产厂最多的中药(制剂生产厂960家，剂型主要有丹参滴丸、丹参注射液、丹参片、丹参颗粒、丹参冲剂和丹参胶囊)，此外丹参还与其它药材组方，还用于治疗肺心病、高脂血症、高血粘度综合征、哮喘、支气管肺炎、肝炎、肝硬化、肾病综合征、关节炎、糖尿病循环障碍、各种细菌性和病毒性感染、抗内毒素、肿瘤、硬皮病、皮肤炎、银屑病、过敏性紫癜、红斑狼疮、血栓闭塞性脉管炎、痤疮、难治性癫痫、视网膜病变等多种疾病。
丹参的主要有效成分是丹酚酸。现代药理研究表明，丹酚酸是以抗氧化、抗炎(通过NF-κβ途径抑制多种炎性细胞因子表达)为特点、同时具有保护脉管内皮细胞、降脂、升高高密度脂蛋白、保护心肌缺血缺氧、扩张冠脉血管、改善微循环、抑制血小板聚集、抑制纤维蛋白原合成、激活纤溶、抑制血栓形成、螯合钙铁离子等多种药理作用。在所有已知酚类化合物中(包括黄酮类化合物)丹酚酸类化合物的抗氧化活性最强，其中又以丹酚酸A(salvianolic acid A，SA)的活性最佳〔《中草药现代研究》II，1996，498-533.Yi Yang Hu et al.，World JGastroentero，2000；6(3)：402-404.Cheng Hai Liu et al.，World J Gastroentero，2000；6(3)：361-364.Yun-Lian Lin et al.J.Nat.Prod.2002，65，745-747.Lin YL et al..J.Ethnopharmacol.2005.Chen YF et al..J.Chromatogr A.2005；1088(1-2)：140-5.Hsu YC et al..J Biomed Sci.2005；12(1)：185-95.Lay IS et al..J Surg Res.2003；115(2)：279-85.Lay IS et al..Planta Med.2003；69(1)：26-32.Chen YL et al..J CellBiochem.2001；83(3)：484-93.Chen YH et al..J Cell Biochem.2001；82(3)：512-21.Hung HH et al..Histol Histopathol.2001；16(1)：175-83.Wu YJ et al..ArteriosclerThromb Vasc Biol.1998；18(3)：481-6.〕，但是，丹参中丹酚酸A的天然含量及其纯化技术一直制约着丹酚酸A的研发。
丹参药材中，丹酚酸A的含量约为0.03％～0.06％，而在丹参注射液中却检出大量的丹酚酸A，并且含量波动很大，推测在丹参注射液生产过程中，高温条件(煎煮和浓缩)促进了其中某些化合物转化生成丹酚酸A[施超欧等.世界科学技术——中药现代化.2001，3(4)：29～31]。周长新实验证实紫草酸经加热煮沸2小时后即可转化为丹酚酸A，推测丹酚酸A是紫草酸经二氢呋喃环的开环、脱水、脱羧等反应而形成的后生产物[周长新等.中国药科大学学报 1999，30(6)：411～416]。
中国专利CN1830947首次公开了高温处理丹参提取物制备丹酚酸A的条件为101～140℃处理0.5～24小时。随后，CN100999470对CN1830947条件进行了细化，公开了丹参提取物或丹参总酚酸在pH3.5～6.0、110～130℃下处理1～6小时制备丹酚酸A的条件。
热处理丹参提取物制备丹酚酸A的技术尽管基本解决了丹酚酸A的来源问题，但直接转化丹参水提物或醇提物对丹酚酸A后续工艺存在下列不利因素：
1、水提液中的金属离子(如铁、铜、铝、钙等)，在转化过程中会加剧丹酚酸B和丹A的破坏，严重影响丹A的收率；
2、丹A与拟“胶体”类杂质的亲和力大于丹酚酸B，将增大后续分离难度；
3、由于大量水溶性杂质所导致的传质阻力，从水提液直接进行转化并不会减少分离过程的色谱次数；
4、转化体积过大，将增大设备投资、试剂和人工能量消耗。
拟“胶体”类杂质是从色谱行为上对植物中目前尚未给出明确化学表征的一类物质。该类物质在正相和反相TLC上均主要集中于原点，却又少量全程分布于正相和反相TLC上；在TLC上没有明确的斑点，在HPLC又无明确的UV吸收峰；在任何极性的洗脱液洗脱时，都有少量被洗脱。这一独特的行为使拟“胶体”类杂质去除成为天然产物分离纯化关键问题之一，特别是对那些不能结晶的化合物。它的去除与否在很大程度上决定了目标化合物的纯度是否满足药用要求。作为口服制剂，只有在肠道游离的目标化合物才能被吸收，胶体与目标化合物相互作用强，影响生物利用度；作为注射剂，刺激、过敏、凝聚试验和异常毒性均可能与这类物质密切相关。
并且由于转化反应的关键因素是反应体系的pH和反应温度。pH过高，对酚酸类化合物破坏严重，pH过低，转化反应基本不发生。在转化反应可发生的pH范围内，转化收率与反应温度密切相关，是产物生成与破坏的平衡结果。在转化反应可发生的pH范围内，反应体系由室温升至转化温度的过程中，大量的丹酚酸B巳被破坏。
综上所述，尽管热处理丹参提取物制备丹酚酸A的技术尽管基本解决了丹酚酸A的来源问题，但仍然存在转化率低，对后分离纯化不利和分离纯化收率低的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一个转化率高，并有利于丹酚酸A后续分离的转化丹酚酸B制备丹酚酸A的方法。
经过系统的筛选和优化，本发明提供了一种催化转化丹酚酸B制备丹酚酸A的方法，其中转化原料为经联合色谱法初步纯化的丹参水提物，其中丹酚酸B≥50％，且原料丹酚酸B浓度为0.5％～2％，催化剂为尿素，尿素与丹酚酸B的摩尔比为0.3～0.7，转化反应温度为100～125℃，反应时间为3～6小时。
优选的，所述的转化反应条件为：原料丹酚酸B浓度为0.8％～1.5％，催化剂为尿素，尿素与丹酚酸B的摩尔比为0.4～0.6，转化反应温度为105～120℃，反应时间为4～5小时。
更优选的，所述的转化反应条件为：原料丹酚酸B浓度为1.0％，尿素与丹酚酸B的摩尔比为0.5，反应温度为110℃，反应时间为4小时。
其中，纯化原料的联合色谱法为大孔树脂前沿色谱与大孔树脂置换色谱联用，前沿色谱填料为对丹酚酸B吸附率小、洗脱率高的大孔吸附树脂ADS-5、D101或DM130，置换色谱填料为吸附率和洗脱率均高的大孔吸附树脂HPD100或ADS-8，前沿色谱填料与置换色谱的填料重量比为(1～2)∶4。
优选的，前沿色谱填料与置换色谱的填料重量比为1∶4。
优选的，丹参酚酸B与置换色谱填料的重量比为1∶(10～30)。
更优选的，丹参酚酸B与置换色谱填料的重量比为1∶20
优选的，前沿色谱填料为ADS-5，置换色谱填料为HPD100。
其中，纯化原料的色谱联用方法是：前沿色谱柱与置换色谱柱串联，将pH为3.0的丹参提取物水溶液按先前沿色谱柱后置换色谱柱的顺序上样后，用去离子水洗脱3～5个柱体积，断开两柱，置换色谱柱用水溶液洗脱2～3个柱体积收集丹酚酸B。
优选的，洗脱置换色谱柱用的水溶液为浓度≥70％的甲醇或乙醇或丙醇的水溶液。
本发明提供了以尿素为催化剂的转化方法，大大缩短了丹酚酸B处于易破坏状态的时间，显著提高了丹酚酸A的产率。本发明以初步纯化的丹参提取物为转化原料，既除去了不利于转化的金属离子成分，又除去了大部分不利于丹酚酸后续分离的“拟胶体”杂质和前沿杂质。使用本方法制备的丹酚酸A丹酚酸B定向转化率≥10％，甚至达60％。
具体实施方式
本发明提供了一种催化转化丹酚酸B制备丹酚酸A的方法，其中转化原料为经联合色谱法初步纯化的丹参水提物，其中丹酚酸B≥50％，且原料丹酚酸B浓度为0.5％～2％，催化剂为尿素，尿素与丹酚酸B的摩尔比为0.3～0.7，转化反应温度为100～125℃，反应时间为3～6小时。
优选的，所述的转化反应条件为：原料丹酚酸B浓度为0.8％～1.5％，催化剂为尿素，尿素与丹酚酸B的摩尔比为0.4～0.6，转化反应温度为105～120℃，反应时间为4～5小时。
更优选的，所述的转化反应条件为：原料丹酚酸B浓度为1.0％，尿素与丹酚酸B的摩尔比为0.5，反应温度为110℃，反应时间为4小时。
其中，纯化原料的联合色谱法为大孔树脂前沿色谱与大孔树脂置换色谱联用，前沿色谱填料为对丹酚酸B吸附率小、洗脱率高的大孔吸附树脂ADS-5、D101或DM130，置换色谱填料为吸附率和洗脱率均高的大孔吸附树脂HPD100或ADS-8，前沿色谱填料与置换色谱的填料重量比为(1～2)∶4。
优选的，前沿色谱填料与置换色谱的填料重量比为1∶4。
优选的，丹参酚酸B与置换色谱填料的重量比为1∶(10～30)。
更优选的，丹参酚酸B与置换色谱填料的重量比为1∶20
优选的，前沿色谱填料为ADS-5，置换色谱填料为HPD100。
其中，纯化原料的色谱联用方法是：前沿色谱柱与置换色谱柱串联，将pH为3.0的丹参提取物水溶液按先前沿色谱柱后置换色谱柱的顺序上样后，用去离子水洗脱3～5个柱体积，断开两柱，置换色谱柱用水溶液洗脱2～3个柱体积收集丹酚酸B。
洗脱置换色谱柱用的水溶液为浓度≥70％的甲醇或乙醇或丙醇的水溶液。
下面，再结合具体实施例1详细描述本发明完整的生产工艺过程。
实施例1
步骤1：树脂处理
将本工艺所用的ADS-5和HPD100大孔吸附树脂分别装入各自的色谱柱内→加入丙酮淹没树脂→真空脱气→丙酮洗脱至流出丙酮清澈→95％乙醇洗脱至流出乙醇加水不显浑浊为标准→去离子水洗脱至流出液无醇味(一般为洗脱5个柱体积)→4％NaOH浸泡过夜→4％NaOH洗脱2个柱体积(BV)→去离子水洗脱至中性→4％HCl浸泡过夜→4％HCl洗脱2BV→去离子水洗脱至中性(流速均为2cm/min)。
步骤2：丹酚酸B的提取
丹参药材(含丹酚酸B 6.1％)→干燥、粉碎过筛(40目，40公斤)→水提取(100℃，480L×3)→水提取液(丹酚酸B 2318克、含量11.36％，固体总重20.4公斤，溶液浓1.61mg/ml)。
步骤3：丹酚酸B的纯化
丹参水提液(1.6mg SB/ml，pH 3.0，1440L)→串连色谱柱(Φ100×1000ADS-5与Φ200×1500HPD-100串连)→去离子水洗脱3BV→断开两柱→70％甲醇洗脱分别洗脱3BV→浓缩至干(固体总重2878克，含丹酚酸B 65.3％、共1878克)
步骤4：催化转化丹酚酸B生成丹酚酸A
丹酚酸B粗品(2878g，65.3％SB)→180L水溶解→加入尿素(79g，为0.5丹酚酸B摩尔数)→溶解→110℃转化4小时→降至室温→调pH至3.0→丹酚酸B转化液[固体总重2916克，含丹酚酸A 21％、共685.4克，产率36.5％(转化率53％)]。
实施例2
步骤4：丹酚酸B粗品(2.8g，65.3％SB)→180mL水溶解→加入尿素(0.08g，约为0.5丹酚酸B摩尔数)→溶解→120℃转化4小时→降至室温→调pH至3.0→丹酚酸B转化液[固体总重2.9克，含丹酚酸A 19％、共0.56克，产率30％(转化率45％)]。
其他步骤同实施例1。
实施例3
步骤4：丹酚酸B粗品(2.8g，65.3％SB)→180mL水溶解→加入尿素(0.05g，约为0.3丹酚酸B摩尔数)→溶解→110℃转化4小时→降至室温→调pH至3.0→丹酚酸B转化液[固体总重2.82克，含丹酚酸A8.86％、共0.25克，产率13.67％(转化率20％)]。
其他步骤同实施例1。
实施例4
步骤4：丹酚酸B粗品(2.8g，65.3％SB)→180mL水溶解→加入尿素(0.11g，约为0.7丹酚酸B摩尔数)→溶解→110℃转化4小时→降至室温→调pH至3.0→丹酚酸B转化液[固体总重2.86克，含丹酚酸A4.4％、共0.126克，产率6.9％(转化率10％)]。
其他步骤同实施例1。
实施例5
步骤4：丹酚酸B粗品(2.8g，65.3％SB)→180mL水溶解→调pH至4.5(1.0摩尔NaHCO3)→溶解→110℃转化4小时→降至室温→调pH至3.0→丹酚酸B转化液[固体总重2.9克，含丹酚酸A 13.1％、共0.38克，产率20.8％(转化率30％)]。
其他步骤同实施例1。

Claims (10)

1.一种催化转化丹酚酸B制备丹酚酸A的方法，其特征在于：转化原料为经联合色谱法初步纯化的丹参水提物，其中丹酚酸B≥50％，且原料丹酚酸B浓度为0.5％～2％，催化剂为尿素，尿素与丹酚酸B的摩尔比为0.3～0.7，转化反应温度为100～125℃，反应时间为3～6小时。
2.按照权利要求1所述制备丹酚酸A的方法，其特征在于所述的转化反应条件为：原料丹酚酸B浓度为0.8％～1.5％，催化剂为尿素，尿素与丹酚酸B的摩尔比为0.4～0.6，转化反应温度为105～120℃，反应时间为4～5小时。
3.按照权利要求2所述制备丹酚酸A的方法，其特征在于所述的转化反应条件为：原料丹酚酸B浓度为1.0％，尿素与丹酚酸B的摩尔比为0.5，反应温度为110℃，反应时间为4小时。
4.按照权利要求1所述制备丹酚酸A的方法，其特征在于纯化原料的联合色谱法为大孔树脂前沿色谱与大孔树脂置换色谱联用，前沿色谱填料为对丹酚酸B吸附率小、洗脱率高的大孔吸附树脂ADS-5、D101或DM130，置换色谱填料为吸附率和洗脱率均高的大孔吸附树脂HPD100或ADS-8，前沿色谱填料与置换色谱的填料重量比为(1～2)∶4。
5.按照权利要求4所述制备丹酚酸A的方法，其特征在于前沿色谱填料与置换色谱的填料重量比为1∶4。
6.按照权利要求3所述制备丹酚酸A的方法，其特征在于丹参酚酸B与置换色谱填料的重量比为1∶(10～30)。
7.按照权利要求6所述制备丹酚酸A的方法，其特征在于丹参酚酸B与置换色谱填料的重量比为1∶20
8.按照权利要求4所述制备丹酚酸A的方法，其特征在于前沿色谱填料为ADS-5，置换色谱填料为HPD100。
9.按照权利要求1所述制备丹酚酸A的方法，其特征在于纯化原料的色谱联用方法是：前沿色谱柱与置换色谱柱串联，将pH为3.0的丹参提取物水溶液按先前沿色谱柱后置换色谱柱的顺序上样后，用去离子水洗脱3～5个柱体积，断开两柱，置换色谱柱用水溶液洗脱2～3个柱体积收集丹酚酸B。
10.按照权利要求9所述制备丹酚酸A的方法，其特征在于，洗脱置换色谱柱用的水溶液为浓度≥70％的甲醇或乙醇或丙醇的水溶液。
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