CN102206239A - 卡培他滨的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡培他滨的制备方法,所述的方法包括步骤:(i)将如结构式A所示化合物、碳酸双(三氯甲基)酯和正戊醇混合,得到如结构式B所示化合物;(ii)将如结构式B所示化合物脱保护得到如式I所示卡培他滨;
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域,尤其涉及一种新的卡培他滨的制备方法。
背景技术
卡培他滨(capecitabine)是由罗氏公司开发上市的口服抗肿瘤化疗药物,商品名希罗达适应证为:结直肠癌(单剂用于Dukes’C结肠癌的辅助治疗,作为一线药物治疗转移性结直肠癌)、乳腺癌(合用多西他赛治疗转移性乳腺癌)、晚期胃癌。其化学名为:5-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷(英文名:5-Deoxy-5-fluoro-N-[(pentyloxy)carbonyl]cytidine),结构式如下:
有关卡培他滨的合成报道很多,例如美国专利5,472,949、4,966,891、5,453,497、5,476,932、2009/0209754,Shimma N等(Bioorg.Med.Chem.,2000,8(7):1697-1706)、Fei XS等(Nucl.Med.Biol.,2004,31(8):1033-1041)、李志裕等(中国医药工业杂志,2008,39(11):804-807)、朱仁发(合成化学,2008,16(1):120-122)等。卡培他滨的主流合成工艺路线可以归纳为图1所示通式:在碱存在下以卤甲酸正戊酯酰化A得到B,B经脱除保护基R得到卡培他滨。其中,R为羟基保护基,包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、三甲基硅烷基、邻位羟基保护基相互连接(例如亚异丙基、羰基)(参见Greene’s ProtectiveGroups in Organic Synthesis,第4版,Wiley-Interscience)。
由化合物A制备化合物B时,文献普遍使用过量的氯甲酸正戊酯投料以获得较高收率。但采用过量的氯甲酸正戊酯将不可避免地产生如式C所示的双戊氧基羰基化杂质。其中,R为羟基保护基,包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、三甲基硅烷基、邻位羟基保护基相互连接(例如亚异丙基、羰基)。
一条典型的卡培他滨合成工艺路线如图2所示:以商业供应的1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖(1)为起始原料,与硅烷化保护的5-氟胞嘧啶(2)经糖苷化反应制得5-脱氧-5-氟-2,3-二-O-乙酰基胞苷(3)(A,R=Ac),再在碱存在下与氯甲酸正戊酯反应得到5-脱氧-5-氟-2,3-二-O-乙酰基-N-[(正戊氧基)羰基]胞苷(4)(B,R=Ac)以及一定量的双戊氧基羰基化杂质(5)(C,R=Ac),最后经脱乙酰保护基、重结晶得到卡培他滨。5的化学名为5′-脱氧-5-氟-2′,3′-二-O-乙酰基-N,N-二[(戊氧基)羰基]胞苷。
US2009209754披露,通过在由A制备B时显著减少吡啶和卤甲酸正戊酯用量来提高酰化选择性,使双戊氧基羰基化杂质C显著降低,但是仍然达1%-7%(HPLC面积归一法)。
此外,由化合物A制备化合物B时,文献普遍使用的卤甲酸正戊酯(例如氯甲酸正戊酯)属于具有强腐蚀性的危险品,运输与储备要求和成本都较高。由化合物A制备化合物B时,文献普遍使用毒性大、对环境不友好的吡啶作为脱酸剂,增加了劳动保护和环境保护的负担。
因此,本领域迫切需要提供一种高效、安全、环保、经济的卡培他滨的制备方法。
发明内容
本发明旨在提供一种新的卡培他滨的制备方法。
在本发明的第一方面,提供了一种如结构式B所示化合物的制备方法,所述的方法包括步骤:
(1)将如结构式A所示化合物、碳酸双(三氯甲基)酯和正戊醇混合,反应得到如结构式B所示化合物;
其中,R是羟基保护基。
上述方法中,所述的混合按以下摩尔比进行:如结构式A所示化合物和碳酸双(三氯甲基)酯是1∶0.33-3;如结构式A所示化合物和正戊醇是1∶0.9-4。
在另一优选例中,所述的混合按以下摩尔比进行:如结构式A所示化合物和碳酸双(三氯甲基)酯是1∶0.33-2;如结构式A所示化合物和正戊醇是1∶1-3。
上述方法中,所述的混合在选自下述的一种或一种以上的溶剂中进行:芳香烃、卤代烃、脂肪烃、醚、酮和酯。
在另一优选例中,所述的芳香烃选自甲苯、二甲苯;所述的卤代烃选自二氯甲烷、氯苯;所述的脂肪烃是环己烷;所述的醚选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷;所述的酮选自甲基乙基酮、甲基异丁基酮;所述的酯选自乙酸乙酯、乙酸异丁酯。
上述方法中,所述的反应温度为室温至溶剂的回流温度。
在另一优选例中,所述的反应温度为溶剂的回流温度。
在另一优选例中,所述R是乙酰基。
在本发明的第二方面,提供了一种卡培他滨(如式I所示)的制备方法,所述的方法包括步骤:
(i)将如结构式A所示化合物、碳酸双(三氯甲基)酯和正戊醇混合,得到如结构式B所示化合物;和
(ii)将如结构式B所示化合物脱保护得到如式I所示卡培他滨;
其中,R是羟基保护基。
在另一优选例中,所述R是乙酰基。
据此,本发明提供了一种高效、安全、环保、经济的卡培他滨的制备方法。
附图说明
图1显示了现有技术中由化合物A获得卡培他滨的合成路线。
图2显示了现有技术中由式1化合物制备卡培他滨的工艺路线。
具体实施方式
为了克服现有技术中卡培他滨制备工艺的缺陷,本发明将化合物A同碳酸双(三氯甲基)酯(以下简称三光气)和正戊醇混合,简便高效、安全干净地实现由化合物A制备化合物B。
本发明所采用的三光气为结晶性的稳定的光气替代品(熔点80℃,沸点206℃;即便在沸腾时也只有少量降解为光气),易于运输和储藏,便于计量(参见Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1987,26(9):894-895)。正戊醇沸点136-138℃,性质稳定,大鼠口服LD50达3030mg/kg,为常用的有机合成溶剂(参见Merck Index第14版Monograph Number:0007118)。三光气和正戊醇均为大规模商业化供应的成熟原料,便宜易得。
本发明提供的如结构式B所示化合物的制备方法包括步骤:
(1)将如结构式A所示化合物(或称化合物A)、三光气和正戊醇混合,得到如结构式B所示化合物(或称化合物B);
其中,R是羟基保护基,包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、三甲基硅烷基、邻位羟基保护基相互连接(例如亚异丙基、羰基)(参见Greene’s ProtectiveGroups in Organic Synthesis,第4版,Wiley-Interscience)。
所述制备方法中,化合物A、三光气和正戊醇的混合是以这样的摩尔比进行的:化合物A和三光气为1∶0.33-3;较佳地为1∶0.33-2;更佳地为1∶0.33-1.5;化合物A和正戊醇为1∶0.9-4;较佳地为1∶1-3;更佳地为1∶1-2.5。
所述制备方法中,投料方式和顺序并没有特别限定,可以将化合物A和三光气首先混合反应,然后再与正戊醇混合反应;也可以是将三光气和正戊醇首先混合反应,现场制备氯甲酸正戊酯,然后再与化合物A混合反应;还可以将化合物A、三光气和正戊醇同时混合反应。优选将化合物A和三光气首先混合反应,然后再与正戊醇混合反应。反应温度优选室温(15-25℃)到反应溶剂的回流温度。反应溶剂可以是芳香烃(甲苯、二甲苯等)、卤代烃(二氯甲烷、氯苯等)、脂肪烃(环己烷等)、醚(四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷等)、酮(甲基乙基酮、甲基异丁基酮等)、酯(乙酸乙酯、乙酸异丁酯等),或者其混合物。反应时间没有特别限定,以保证充分反应、减少副反应为准则。
所述制备方法中,R是乙酰基,即将如结构式3所示化合物(或称化合物3)、碳酸双(三氯甲基)酯和正戊醇混合,得到如结构式4所示化合物(或称化合物4);
在本发明的一个优选例中,所述制备方法包括步骤:
第一步,将化合物A和三光气混合,反应至化合物A被基本消耗完全;
第二步,加入正戊醇,反应至反应完全;
第三步,通过本领域通常的手段,分离纯化所得产物化合物B。例如通过冷却、水洗、干燥、减压浓缩等步骤得到化合物B。
所述优选例的第一步中,化合物A和三光气为1∶0.33-3;较佳地为1∶0.33-2;更佳地为1∶0.33-1.5。反应温度为室温到反应溶剂的回流温度。反应终点为化合物A被基本消耗完全。反应溶剂可以是芳香烃(甲苯、二甲苯等)、卤代烃(二氯甲烷、氯苯等)、脂肪烃(环己烷等)、醚(四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷等)、酮(甲基乙基酮、甲基异丁基酮等)、酯(乙酸乙酯、乙酸异丁酯等),或者其混合物。优选甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯苯、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸乙酯,或者其混合物。
所述优选例的第二步中,加入的正戊醇与第一步中的化合物A摩尔比为1∶0.9-4;较佳地为1∶1-3;更佳地为1∶1-2.5。反应溶剂的选择范围同第一步。反应温度为室温(15-25℃)到反应溶剂的回流温度。反应温度优选反应溶剂的回流温度。
所述优选例中,较佳地R是乙酰基。
采用三光气和正戊醇组合由A制备B的一种可能的反应历程如以下反应式1所示:A首先与三光气反应生成相应的异氰酸酯A′,再与正戊醇反应生成所需产物B。采用三光气和正戊醇组合由A制备B的另一种可能的反应历程如图5反应式2所示:A首先与三光气反应生成相应的氯甲酰化物A″,再与正戊醇反应生成所需产物B。其中,在A与三光气反应时,可以加入辅助性的亲核试剂(包括但不限于三乙胺等叔胺),也可以不加;优选不加辅助性的亲核试剂。A与三光气反应生成的活性中间产物A′和A″可以加以分离纯化之后再与正戊醇反应,也可以不加分离纯化直接与正戊醇反应;优选不加分离纯化直接与正戊醇反应。
反应式1:
反应式2:
采用三光气和正戊醇组合由化合物A制备化合物B,后处理简便;所得酰化产物B经水解脱保护即得如式I所示卡培他滨。
本发明提供的卡培他滨的制备方法包括步骤:
(i)将如结构式A所示化合物(或称化合物A)、三光气和正戊醇混合,得到如结构式B所示化合物(或称化合物B);和
(ii)将化合物B脱保护得到如式I所示卡培他滨;
其中,R是羟基保护基,包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、三甲基硅烷基、邻位羟基保护基相互连接(例如亚异丙基、羰基)(参见Greene’s ProtectiveGroups in Organic Synthesis,第4版,Wiley-Interscience)。
所述制备方法中,化合物A、三光气和正戊醇的混合是以这样的摩尔比进行的:化合物A和三光气为1∶0.33-3;较佳地为1∶0.33-2;更佳地为1∶0.33-1.5;化合物A和正戊醇为1∶0.9-4;较佳地为1∶1-3;更佳地为1∶1-2.5。
所述制备方法中,反应温度为室温(15-25℃)到反应溶剂的回流温度,优选反应温度为反应溶剂的回流温度;反应时间没有特别限定,以保证充分反应、减少副反应为准则。
所述制备方法中,R是乙酰基,即将如结构式3所示化合物(或称化合物3)、碳酸双(三氯甲基)酯和正戊醇混合,得到如结构式4所示化合物(或称化合物4);再将化合物B脱保护得到卡培他滨。
在本发明的一个优选例中,所述制备方法包括步骤:
第一步,将化合物A和三光气混合,反应至化合物A被基本消耗完全;
第二步,加入正戊醇混合反应,得到化合物B;
第三步,将化合物B脱保护得到卡培他滨。
所述优选例的第一步中,所述的混合按以下摩尔比进行:化合物A和三光气为1∶0.33-3;较佳地为1∶0.33-2;更佳地为1∶0.33-1.5。反应温度为室温(15-25℃)到反应溶剂的回流温度。反应终点为化合物A被基本消耗完全。反应溶剂可以是芳香烃(甲苯、二甲苯等)、卤代烃(二氯甲烷、氯苯等)、脂肪烃(环己烷等)、醚(四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷等)、酮(甲基乙基酮、甲基异丁基酮等)、酯(乙酸乙酯、乙酸异丁酯等),或者其混合物。优选甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯苯、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸乙酯,或者其混合物。
所述优选例的第二步中,加入的正戊醇与第一步中的化合物A摩尔比为1∶0.9-4;较佳地为1∶1-3;更佳地为1∶1-2.5。反应温度为室温(15-25℃)到反应溶剂的回流温度,优选反应溶剂的回流温度。反应溶剂选择范围同第一步。在反应后处理中,可以通过本领域通常的手段,例如通过冷却、水洗、干燥、浓缩等步骤,分离纯化所得化合物B;也可以不经分离纯化,将所得化合物B直接投入第三步反应。
所述优选例的第三步中,脱保护基R可以采用任何适宜的脱羟基保护基方法,得到如式I所示的卡培他滨(参见Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis,第4版,Wiley-Interscience)。例如,所述优选例的第三步中,将化合物B和氢氧化钠水溶液反应,经萃取、水洗、干燥、减压浓缩和重结晶,得到卡培他滨。
所述优选例中,较佳地R是乙酰基。
本发明提到的上述特征,或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用,说明书中所揭示的各个特征,可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明,所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于:
1、采用三光气和正戊醇组合代替卤甲酸正戊酯(例如氯甲酸正戊酯)和脱酸剂(例如吡啶)组合,在制备化合物B时,无论在可行性、便利性、原料可及性,还是安全性、经济性、绿色环保等诸多方面都具有显著优势。
2、采用本发明提供的方法所制备的化合物B中双戊氧基羰基化杂质C少。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明实施例中HPLC检测方法如下:
高效液相色谱仪:Waters1525泵,Waters2487双波长紫外检测器Waters717自动进样器
色谱柱:Inertsil C18(4.6mm×250mm,5μm)。
流动相:甲醇-乙腈-0.1%醋酸水溶液(70∶5∶25)
流速:1.0ml/min,检测波长:250nm,柱温:40℃
Empower色谱工作站
测定法取供试品,加甲醇溶解并稀释制成每1ml中含1.5mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取适量,用20%乙腈水溶液稀释制成每1ml中含0.2μg的溶液,作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主峰保留时间的3倍,按面积归一化法计算含量。
以下实施例中,3即指化合物3,依此类推。
参考实施例
5’-脱氧-5-氟-2’,3’-二-O-乙酰基-N-[(正戊氧基)羰基]胞苷(4)的制备
将3(0.75g,2.28mmol)溶于无水二氯甲烷(15ml),加入无水吡啶(4ml),在-5℃下滴加氯甲酸正戊酯(0.53ml,3.66mmol)的无水二氯甲烷(5ml)溶液。滴毕室温搅拌1.5小时。加入水(3ml),搅拌10分钟,分取有机相,经盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后,减压浓缩得油状物4。HPLC检测,所得4纯度为93.18%,含双戊氧基羰基化杂质5为6.18%。
实施例1
5’-脱氧-5-氟-2’,3’-二-O-乙酰基-N-[(正戊氧基)羰基]胞苷(4)的制备
将3(0.75g,2.28mmol)、三光气(0.25g,0.84mmol)加入无水甲苯(40ml)中,搅拌回流澄清后,加入正戊醇(0.41g,4.6mmol),回流30分钟。冷却至室温,水洗,无水硫酸钠干燥后,有机层减压浓缩得油状物4。HPLC检测,所得4纯度为97.23%,含双戊氧基羰基化杂质5为0%。
实施例2
5’-脱氧-5-氟-2’,3’-二-O-乙酰基-N-[(正戊氧基)羰基]胞苷(4)的制备
将3(0.75g,2.28mmol)、三光气(0.34g,1.15mmol)加入到无水甲苯(40ml)中,搅拌回流澄清后,加入正戊醇(0.41g,4.6mmol),回流30分钟。冷却至室温,水洗,无水硫酸钠干燥后,有机层减压浓缩得油状物4。HPLC检测,所得4纯度为95.58%,含双戊氧基羰基化杂质5为0%。
实施例3
5’-脱氧-5-氟-2’,3’-二-O-乙酰基-N-[(正戊氧基)羰基]胞苷(4)的制备
将3(0.75g,2.28mmol)、三光气(0.68g,2.29mmol)加入到无水甲苯(40ml)中,搅拌回流澄清后,加入正戊醇(0.41g,4.6mmol),回流30分钟。冷却至室温,水洗,无水硫酸钠干燥后,有机层减压浓缩得油状物4。HPLC检测,所得4纯度为94.59%,含双戊氧基羰基化杂质5为0.13%。
实施例4
5’-脱氧-5-氟-2’,3’-二-O-乙酰基-N-[(正戊氧基)羰基]胞苷(4)的制备
将3(0.63g,1.91mmol)、三光气(0.68g,2.29mmol)加入到无水甲苯(40ml)中,搅拌回流澄清后,加入正戊醇(0.37g,4.2mmol),回流30分钟。冷却至室温,水洗,无水硫酸钠干燥后,有机层减压浓缩得油状物。HPLC检测,所得4纯度为89.09%,含双戊氧基羰基化杂质5为0.18%。
实施例5
5’-脱氧-5-氟-2’,3’-二-O-乙酰基-N-[(正戊氧基)羰基]胞苷(4)的制备
将3(0.73g,2.22mmol)、三光气(0.26g,0.88mmol)加入到无水甲苯(40ml)中,搅拌回流澄清后,加入正戊醇(0.21g,2.38mmol),回流60分钟。冷却至室温,减压浓缩得油状物。(1∶0.39∶1)
实施例6
5’-脱氧-5-氟-2’,3’-二-O-乙酰基-N-[(正戊氧基)羰基]胞苷(4)的制备
将3(0.70g,2.13mmol)、三光气(0.76g,2.56mmol)加入到无水甲苯(40ml)中,搅拌回流澄清后,加入正戊醇(0.19g,2.16mmol),回流30min。冷却至室温,水洗,无水硫酸钠干燥后,有机层减压浓缩得油状物。(1∶1.2∶1)
实施例7
5’-脱氧-5-氟-2’,3’-二-O-乙酰基-N-[(正戊氧基)羰基]胞苷(4)的制备
将3(0.73g,2.22mmol)、三光气(1.97g,6.64mmol)加入到无水甲苯(40ml)中,搅拌回流澄清后,加入正戊醇(0.82g,9.3mmol),回流30min。冷却至室温,减压浓缩得油状物。(1∶3∶4)
实施例8
5’-脱氧-5-氟-2’,3’-二-O-乙酰基-N-[(正戊氧基)羰基]胞苷(4)的制备
将3(0.60g,1.82mmol)、三光气(0.65g,1.97mmol)加入到无水二氯甲烷(40ml)中,搅拌回流1h后,加入正戊醇(0.33g,3.74mmol),回流1h。冷却至室温,水洗,无水硫酸钠干燥后,有机层减压浓缩得油状物。(1∶1.2∶2,二氯甲烷)
实施例9
5’-脱氧-5-氟-2’,3’-二-O-乙酰基-N-[(正戊氧基)羰基]胞苷(4)的制备
将3(0.50g,1.52mmol)、三光气(0.55g,1.85mmol)加入到无水乙酸乙酯(40ml)中,搅拌回流1h后,加入正戊醇(0.27g,3.06mmol),回流1h。冷却至室温,水洗,无水硫酸钠干燥后,有机层减压浓缩得油状物。(1∶1.2∶2,乙酸乙酯)
实施例10
5’-脱氧-5-氟-2’,3’-二-O-乙酰基-N-[(正戊氧基)羰基]胞苷(4)的制备
将3(0.50g,1.52mmol)、三光气(0.55g,1.85mmol)加入到无水2-甲基四氢呋喃(40ml)中,搅拌回流1h后,加入正戊醇(0.27g,3.06mmol),回流1h。冷却至室温,水洗,无水硫酸钠干燥后,有机层减压浓缩得油状物。(1∶1.2∶2,2-甲基四氢呋喃)
实施例11
卡培他滨(I)的制备
将5-氟胞嘧啶(1.32g,10mmol)与硫酸铵(0.06g)悬浮于甲苯(25ml)中,加入六甲基二硅胺脘(2.4ml,11mmol),回流搅拌至澄清,减压浓缩至干。向所得残留物中加入二氯甲烷(20ml)、1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖(2.4g,9mmol)。在-5℃下,缓慢滴加无水四氯化锡(1.2ml,9.5mmol)。滴毕在0-5℃下继续搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml),搅拌1.5小时。过滤,滤饼用二氯甲烷洗涤。合并滤洗液,分取有机相,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩至干。所得残留物用异丙醇重结晶,得到5-脱氧-5-氟-2,3-二-O-乙酰基胞苷(3),为白色固体(2.3g):熔点187-190℃。
将3(0.73g,2.2mmol)、三光气(0.77g,2.6mmol)加入到无水甲苯(40ml)中,搅拌回流澄清后,加入正戊醇(0.41g,4.65mmol),回流30分钟。冷却至室温,减压浓缩得油状物。
用甲醇(20ml)溶解上述油状物,-10℃下滴加2.0mol/L氢氧化钠水溶液(7ml,14mmol),滴毕于0℃搅拌30分钟。用2mol/L盐酸调节pH约为7,二氯甲烷萃取(3×30ml),经水洗、无水硫酸钠干燥后,减压浓缩至干。将所得残留物,用乙酸乙酯-正己烷重结晶,得到卡培他滨(I),为白色固体(0.57g):1H NMR(DMSO-d6):δ10.54(br s,1H),8.00(s,1H),5.66(d,J=3.6Hz,1H),5.37(d,J=5.3Hz,1H),5.02(d,J=5.6Hz,1H),4.04-4.11(m,3H),3.87(m,1H),3.67(q,J=6Hz,1H),1.61(m,2H),1.30(d,J=6Hz,3H),1.22-1.42(m,4H),0.88(t,J=6.6Hz,3H)。
结果表明(表1),采用三光气和正戊醇组合还可以显著降低双戊氧基羰基化杂质C的产生。例如,在参考实施例中,R=Ac,参照US2009209754以3∶氯甲酸正戊酯摩尔比1∶1.61投料时,HPLC检测,按照归一化面积计算,所得4纯度为93.18%,含双戊氧基羰基化杂质5达6.18%。
在实施例1-4中,三光气和正戊醇组合,以3∶三光气∶正戊醇摩尔比1∶0.37∶2或者1∶0.5∶2投料时,4纯度分别为97.23%和95.58%,均未检出5。以3∶三光气∶正戊醇摩尔比1∶1∶2或者1∶1.2∶2.2投料时,4纯度分别为94.59%和89.09%,5分别为0.13%和0.18%。
表1三光气和正戊醇组合显著降低双戊氧基羰基化杂质的产生
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并非用以限定本发明的实质技术内容范围,本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中,任何他人完成的技术实体或方法,若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同,也或是一种等效的变更,均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (10)
1.一种如结构式B所示化合物的制备方法,其特征在于,所述的方法包括步骤:
(1)将如结构式A所示化合物、碳酸双(三氯甲基)酯和正戊醇混合,反应得到如结构式B所示化合物;
其中,R是羟基保护基。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的混合按以下摩尔比进行:如结构式A所示化合物和碳酸双(三氯甲基)酯是1∶0.33-3;如结构式A所示化合物和正戊醇是1∶0.9-4。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述的混合按以下摩尔比进行:如结构式A所示化合物和碳酸双(三氯甲基)酯是1∶0.33-2;如结构式A所示化合物和正戊醇是1∶1-3。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的混合在选自下述的一种或一种以上的溶剂中进行:芳香烃、卤代烃、脂肪烃、醚、酮和酯。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述的芳香烃选自甲苯、二甲苯;所述的卤代烃选自二氯甲烷、氯苯;所述的脂肪烃是环己烷;所述的醚选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷;所述的酮选自甲基乙基酮、甲基异丁基酮;所述的酯选自乙酸乙酯、乙酸异丁酯。
6.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述的反应温度为室温至溶剂的回流温度。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述的反应温度为溶剂的回流温度。
8.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述R是乙酰基。
10.如权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述R是乙酰基。
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