CN102190642B - 一种双环化合物的制备方法及纯化工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双环化合物的制备方法及纯化工艺。所述方法包括步骤：(1)将如式A所示的化合物和如式B所示的化合物的混合物和多聚甲醛混合，进行Prins反应，得到如式C所示的化合物和如式D所示的化合物的混合物；(2)将如式C所示的化合物和如式D所示的化合物的混合物进行水解反应，得到如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物；和(3)将如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物结晶，得到纯化的如式F所示的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物的合成领域，尤其涉及一种Corey内酯的制备方法。
背景技术
Corey内酯是制备前列腺素的关键中间体，例如制备地诺前列素(Dinoprost)、地诺前列酮(Dinoprostone)、乌诺前列酮(Unoprostone)、前列地尔(Prostaglandin E1)、卡前列素(carboprost)、拉坦前列素(Latanorost)、比马前列胺(Bimatoprost)、曲沃前列素(Travoprost)等，均可以用Corey内酯合成制备。Corey内酯的特点是在五员环上紧密排列的四个手性，如何在反应中有效的控制这四个手性，一直受到有机化学家的广泛关注。因此研究Corey内酯合成和纯化工艺具有重要的意义。
文献(Tetrahedron Vol.48，No.41，pp.10345-10352.1992)报道了一种Corey内酯的合成方法，它是将化合物B在酸催化下与多聚甲醛发生Prins反应，然后酸水解得到Corey内酯(具体流程见附图1)，但是其缺点是必须使用纯的B作为起始原料，而要得到纯的B相当困难，需要经历数步反应。例如文献(J Am Chem Soc，1973，95(21)：7171-7172)报道B的制备方法(具体流程见附图2)，但是起始原料应用到易燃品金属钠和昂贵试剂手性硼烷，数步超低温反应，步骤繁琐，不利于工业化生产。文献(Biotechnology andBioengineering Vol.92.No.6，2005，702-710)以1为原料，采用CHMO菌进行生物转化，顺利得到98％ee值的B，采用柱层析分离A和B(具体流程见附图3)，但是由于A和B的极性非常接近，薄层层析TLC的Rf值相差不到0.1，导致分离相当困难，并且利用的洗脱剂为昂贵溶剂正己烷和甲叔醚，无法工业化生产。此外，发明人经过多次尝试，当混合物中A和B的重量比接近1∶1时，用现有技术中的方法难以结晶纯化，即使析出晶体，收率也是极其低下，收率不到10％，亦无法工业化生产，只有当A和B的重量比接近1∶9-99时，A化合物才能以较高收率析出晶体。但是要得到该比例的A和B的混合物，正如前面所阐述的，相当困难。
因此，综上所述，本领域迫切需要提供一种简便易行、又有利于工业化生产的Corey内酯制备方法。
发明内容
本发明旨在提供一种Corey内酯的制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种Corey内酯的制备方法，所述Corey内酯是如式F所示的化合物，所述方法包括步骤：
(1)将如式A所示的化合物和如式B所示的化合物的混合物和多聚甲醛混合，进行Prins反应，得到如式C所示的化合物和如式D所示的化合物的混合物；
(2)将如式C所示的化合物和如式D所示的化合物的混合物进行水解反应，得到如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物；和
(3)将如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物结晶，得到纯化的如式F所示的化合物；
在另一优选例中，所述的如式A所示的化合物和如式B所示的化合物的混合物的比例为1∶0.8-1.2，优选1∶0.9-1.1。
在另一优选例中，所述的如式A所示的化合物和如式B所示的化合物的混合物来自于发酵产物。
在另一优选例中，所述Prins反应的催化剂为浓硫酸；
在另一优选例中，所述Prins反应的反应温度为70-110℃。
在另一优选例中，步骤(2)中的水解反应催化剂为强酸性阳离子交换树脂。
在另一优选例中，步骤(2)中所述反应时间为5-36h。
在另一优选例中，所述步骤(3)包括以下步骤：
(3a)将如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物和第一有机溶剂混合，升温溶解得到溶液1；
(3b)将溶液1和第二有机溶剂混合，得到溶液2；和
(3c)将溶液2降温，得到纯化的如式F所示的化合物；
所述的第一有机溶剂选自下述的一种或一种以上的混合：酮类溶剂R1-C(O)-R2、醇类溶剂R3-OH；所述的R1和R2为C1-C3直链或带有支链烷基，所述的R3为C1-C4直链或带有支链烷基；
所述的第二有机溶剂选自下述的一种或一种以上的混合：酯类溶剂R4-COO-R5，醚类溶剂R6-O-R7；所述的R4和R5为C1-C3直链或带有支链烷基，所述的R6和R7为C1-C4直链或带有支链烷基。
在另一优选例中，步骤(3a)中升温至40-80℃。
在另一优选例中，步骤(3c)中，将溶液2在零下25℃-10℃搅拌，得到纯化的如式F所示的化合物。
在另一优选例中，步骤(3c)中，搅拌温度为零下25℃、零下10℃、0℃、或10℃。
在另一优选例中，在步骤(3c)后，将纯化的如式F所示的化合物重复步骤(3a)至(3c)1次或一次以上。
在另一优选例中，在所述步骤(3c)后还包括步骤：
(3d)将纯化的如式F所示的化合物和第一有机溶剂混合，升温溶解得到溶液3；和
(3e)将溶液3降温，得到纯化的如式F所示的化合物；
所述的第一有机溶剂选自下述的一种或一种以上的混合：酮类溶剂R1-C(O)-R2、醇类溶剂R3-OH；所述的R1和R2为C1-C3直链或带有支链烷基，所述的R3为C1-C4直链或带有支链烷基。
在另一优选例中，步骤(3d)中升温至40-80℃。
在另一优选例中，步骤(3e)中，将溶液3在零下25℃-10℃搅拌，得到纯化的如式F所示的化合物。
在另一优选例中，步骤(3e)中，搅拌温度为零下25℃、零下10℃、0℃、或10℃。
在本发明的第二方面，提供了一种Corey内酯的晶体，其X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ衍射角特征峰：15.7±0.2°，17.9±0.2°和22.5±0.2°。
在另一优选例中，所述的Corey内酯的晶体X-射线粉末衍射(XRPD)图上还存在下述2θ衍射角特征峰：16.1±0.2°，22.1±0.2°，28.6±0.2°和33.5±0.2°。
在另一优选例中，所述的Corey内酯的晶体X-射线粉末衍射(XRPD)图上还存在下述2θ衍射角特征峰：11.0±0.2°，17.4±0.2°，21.0±0.2°，24.9±0.2°，27.6±0.2°，31.8±0.2°，32.6±0.2°，35.5±0.2°和36.4±0.2°。
据此，本发明提供了一种简便易行、又有利于工业化生产的Corey内酯制备方法。
附图说明
图1显示了现有技术中使用纯的式B化合物得到式F化合物的合成流程图。
图2显示了现有技术中纯的式B化合物的合成流程图。
图3显示了现有技术中以1为原料，采用CHMO菌进行生物转化得到纯的式B化合物的流程图。
图4显示了本发明得到Corey内酯的合成流程图。
图5显示了本发明实施例24制备得到的Corey内酯的H-NMR图谱。
图6显示了本发明实施例24制备得到的Corey内酯的C-NMR图谱。
图7显示了本发明实施例24制备得到的Corey内酯的X-RD图谱。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，创造性地想到将如式A所示的化合物和如式B所示的化合物的混合物作为起始原料，不经过分离提纯，直接进行Prins反应，实验表明副原料A不影响B进行Prins反应，并且A也发生Prins反应生成了C，直接用强酸性树脂水解，实验表明副中间产物C不影响D进行强酸性树脂水解反应，得到如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物，然后经过结晶的方法进行分离纯化得到Corey内酯。
具体地，本发明经过以下步骤：(1)A和B的混合物不经过分离提纯，直接进行Prins反应，生产了C和D的混合物；(2)C和D的混合物不经过分离提纯，直接用强酸性阳离子交换树脂水解，得到E和F的混合物；(3)E和F的混合物进行一次或一次以上结晶后能够得到高纯度的Corey内酯。
如本文所用，“Corey内酯”是指化学结构如式F所示的化合物：
如本文所用，“如式A所示的化合物和如式B所示的化合物的混合物”和“A和B的混合物”可以互换使用，都是指如式A所示的化合物的重量和如式B所示的化合物的重量的比值在1∶0.8-1.2的混合物，并且以混合物的总重量计，如式A所示的化合物和如式B所示的化合物的重量之和是混合物重量的80-100％，较佳地为90-100％。所述的A和B的混合物可以是任意来源的，较佳地是发酵的产物，其中如式A所示的化合物的重量和如式B所示的化合物的重量的比值在1∶0.8-1.2，较佳地为1∶0.9-1.1。
如本文所用，“如式C所示的化合物和如式D所示的化合物的混合物”和“C和D的混合物”可以互换使用，都是指A和B的混合物经过Prins反应得到的产物。
如本文所用，“Prins反应”是指一系列历经氧鎓离子中间态的烯烃与羰基的加成。较佳地，是将如式A所示的化合物和如式B所示的化合物的混合物和多聚甲醛混合，在酸催化下获得C和D的混合物的反应。
如本文所用，“如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物”、“E和F的混合物”和“水解反应的粗品”可以互换使用，都是指C和D的混合物经过酸水解得到的产物，是如式E所示的化合物的重量和如式F所示的化合物的重量比在1∶0.5-1.5的混合物，并且以混合物的总重量计，如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的重量之和是混合物重量的40-100％，较佳地为90-100％，更佳地为99-100％。
如本文所用，“纯化的式F所示的化合物”、“纯化的如式F所示的化合物”、“纯化的式F化合物”和“纯化的F”可以互换使用，都是指E和F的混合物通过结晶得到的混合物，其中如式E所示的化合物的重量和如式F所示的化合物的重量比在1∶4-300，较佳地为1∶5-300，随着结晶次数的增加，如式F所示的化合物的重量比会相应增加。
如本文所用，“结晶”是指固体物质或油状物在一定温度下溶解于溶剂中形成均相溶液，通过冷却该均相溶液，析出晶体的过程。
本发明提供一种Corey内酯的制备方法，所述方法包括步骤：
第一步，将A和B的混合物和多聚甲醛混合，进行Prins反应，得到C和D的混合物；
第二步，将C和D的混合物进行水解反应，得到E和F的混合物；
第三步，将E和F的混合物结晶，得到纯化的如式F所示的化合物。
较佳地，在第一步制备C和D的混合物的过程中，所用的催化剂为浓硫酸；发生Prins反应的反应温度为70-110℃，优选75-85℃；
较佳地，在第一步制备C和D的混合物的过程中，使用的是多聚甲醛。
较佳地，在第二步制备E和F的混合物的过程中，所用的酸催化剂为强酸性阳离子交换树脂，包括001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂、001×12/14/16强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂、001×8强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂、001×10强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂等，更佳地为001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂。
001×7表示树脂的型号，001×7是凝胶型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂交联度为7％，0第一位数字代表产品交换交团的性质，称为分类代号，0第二位数字代表骨架的组成，称为骨架代号，1第三位数字为顺序号，用以区别交换基团或交联剂的差异，×7凝胶树脂的交联度是在型号后用″×″号联接的阿拉伯数字表示。001×12/14/16强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂、001×8强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂、或001×10强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的含义同此。
本发明还提供的另一种Corey内酯的制备方法，包括上述的第三步，就是将E和F的混合物结晶，得到纯化的如式F所示的化合物。
本发明中对E和F的混合物的结晶可以是一次或一次以上的结晶过程，优选1、2、或3次结晶。
本发明的一次结晶过程是将E和F的混合物在第一有机溶剂中形成均相溶液后，加入第二有机溶剂稀释，通过冷却、搅拌进行结晶，并通过变换结晶温度、摩尔浓度、冷却速率、结晶时间等因素，发现E和F的混合物均析出较高纯度的F，在得到的纯化的如式F所示的化合物中，如式E所示的化合物的重量和如式F所示的化合物的重量比在1∶4-10，较佳地为1∶5-10。
本发明的第一种二次结晶过程是将通过一次结晶过程得到的纯化的如式F所示的化合物在第一有机溶剂中形成均相溶液后，加入第二有机溶剂稀释，通过冷却、搅拌进行结晶，并通过变换结晶温度、摩尔浓度、冷却速率、结晶时间等因素，得到的纯化的如式F所示的化合物，其中如式E所示的化合物的重量和如式F所示的化合物的重量比在1∶10-30，较佳地为1∶15-30。
本发明的三次或三次以上结晶过程是将通过上述第一种二次结晶过程得到的纯化的如式F所示的化合物在第一有机溶剂中形成均相溶液后，加入第二有机溶剂稀释，通过冷却、搅拌进行结晶，并通过变换结晶温度、摩尔浓度、冷却速率、结晶时间等因素，得到的纯化的如式F所示的化合物，其中如式E所示的化合物的重量和如式F所示的化合物的重量比在1∶20-100，较佳地为1∶30-100。
本发明的第二种二次或二次以上结晶过程是将通过一次结晶过程得到的纯化的如式F所示的化合物在第一有机溶剂中形成均相溶液后，通过冷却、搅拌进行结晶，并通过变换结晶温度、摩尔浓度、冷却速率、结晶时间等因素，得到的纯化的如式F所示的化合物，其中如式E所示的化合物的重量和如式F所示的化合物的重量比在1∶100-300，较佳地为1∶150-300。
本发明结晶过程中所述的第一有机溶剂选自下述的一种或一种以上的混合：酮类溶剂R1-C(O)-R2、醇类溶剂R3-OH；所述的R1和R2为C1-C3直链或带有支链烷基，所述的R3为C1-C4直链或带有支链烷基。优选丙酮、甲醇、乙醇和异丙醇；在一次结晶过程中，E和F的混合物和第一有机溶剂混合的重量体积比为1∶0.4-2，较佳地为1∶0.5-0.8；在上述第一种二次结晶过程中，纯化的如式F所示的化合物和第一有机溶剂混合的重量体积比为1∶1-10，较佳地为1∶1.5-5；在三次结晶过程中，纯化的如式F所示的化合物和第一有机溶剂混合的重量体积比为1∶1-10，较佳地为1∶1.5-5；溶解温度为40-80℃，优选50-60℃。
本发明结晶过程中所述的第二有机溶剂选自下述的一种或一种以上的混合：酯类溶剂R4-COO-R5，醚类溶剂R6-O-R7；所述的R4和R5为C1-C3直链或带有支链烷基，所述的R6和R7为C1-C4直链或带有支链烷基。优选乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙醚、异丙醚或甲叔醚；在一次结晶过程中，E和F的混合物在第一有机溶剂中形成均相溶液和第二有机溶剂的体积比为1∶1-5，较佳地为1∶2-3；在上述第一种二次结晶过程中，纯化的如式F所示的化合物在第一有机溶剂中形成均相溶液和第二有机溶剂的体积比为1∶1-15，较佳地为1∶2-9；在三次结晶过程中，纯化的如式F所示的化合物在第一有机溶剂中形成均相溶液和第二有机溶剂的体积比为1∶1-19，较佳地为1∶2-9。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供了的新的制备Corey内酯的方法合成路线短，反应条件温和，易实现规模化生产。
2、本发明提供的制备方法收率高，得到的Corey内酯的纯度高。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明实施例中的气相色谱(Gas Chromatography，GC)方法如下：
仪器：Agilent 6890N；
色谱柱：HP-5(30m×0.32×0.25μm)；
载气流量：1.0ml/min；
分流比：100∶1；
进样浓度：20mg于1ml甲醇；
升温程序：200℃×15min，5℃/min→250℃×35min；
进样口温度：280℃；
FID检测器温度：300℃；
H2流量：35ml/min；
初始柱温：200℃；
进样量：0.3μl。
本发明实施例中的薄层色谱(Thin Layer Chromatography，TLC)方法如下：
硅胶板：烟台江友硅胶开发有限公司；
展开剂：乙酸乙酯；
显色剂：碘显。
本发明实施例中E和F的比例均为重量比。
实施例1
将多聚甲醛(购自国药集团化学试剂有限公司，18g)、冰醋酸(156ml)加入500ml反应瓶中，加入浓H2SO4(5.2ml)，搅拌均匀，加入A和B(20g，A和B的比例1∶1)，升温至75-85℃，保持温度反应24h。反应结束降温到40℃以下，加入醋酸钠(20.9g)，搅拌30min，旋蒸至干，加入乙酸乙酯(180ml)和饱和NaHCO3溶液(100ml)，搅拌分液，有机层继续用饱和NaHCO3溶液(60ml，60ml)洗涤，并用饱和氯化钠溶液(600ml)洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后，浓干得到C和D的混合物(28g)。
实施例2
将多聚甲醛(购自国药集团化学试剂有限公司，18g)、冰醋酸(156ml)加入500ml反应瓶中，加入浓H2SO4(5.2ml)，搅拌均匀，加入A和B(20g，A和B的比例1∶1)，升温至70-75℃，保持温度反应24h。反应结束降温到40℃以下，加入醋酸钠(20.9g)，搅拌30min，旋蒸至干，加入乙酸乙酯(180ml)和饱和NaHCO3溶液(100ml)，搅拌分液，有机层继续用饱和NaHCO3溶液(60ml，60ml)洗涤，并用饱和氯化钠溶液(600ml)洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后，浓干得到C和D的混合物(24g)。
实施例3
将多聚甲醛(购自国药集团化学试剂有限公司，18g)、冰醋酸(156ml)加入500ml反应瓶中，加入浓H2SO4(5.2ml)，搅拌均匀，加入A和B(20g，A和B的比例1∶1)，升温至100-110℃，保持温度反应24h。反应结束降温到40℃以下，加入醋酸钠(20.9g)，搅拌30min，旋蒸至干，加入乙酸乙酯(180ml)和饱和NaHCO3溶液(100ml)，搅拌分液，有机层继续用饱和NaHCO3溶液(60ml，60ml)洗涤，并用饱和氯化钠溶液(600ml)洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后，浓干得到C和D的混合物(20g)。
实施例4
将通过实施例1的方法得到的C和D的混合物(30g)溶于甲醇(115ml)中，加入001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂(购自杭州争光树脂有限公司，65g)和H2O(30ml)，搅拌升温至回流反应，保持温度回流12小时，TLC检测跟踪。反应结束，过滤，滤饼用甲醇洗涤数次，滤液旋蒸至干后，得到E和F的混合物20g。
实施例5
将通过实施例1的方法得到的C和D的混合物(20g)溶于甲醇(77ml)中，加入001×8强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂(购自杭州争光树脂有限公司，40g)和H2O(20ml)，搅拌升温至回流反应，保持温度回流12小时，TLC检测跟踪。反应结束，过滤，滤饼用甲醇洗涤数次，滤液旋蒸至干后，得到E和F的混合物12g。
实施例6
取通过实施例4或5的方法得到的E和F的混合物(20g，水解反应的粗品)，加入丙酮(15ml)，搅拌至溶清，滴加乙酸异丙酯(35ml)，2h滴毕，室温搅拌1h，有大量的黄色固体析出，冷至0-5℃，于该温度搅拌24h，过滤，少量丙酮/乙酸异丙酯(1/5)洗涤一次。干燥得到5.2g黄色固体，GC(气相色谱)检测E和F的比例为12.8∶86.5。
实施例7
取通过实施例4或5的方法得到的E和F的混合物(10g，水解反应的粗品)，加入乙醇(7ml)，搅拌至溶清，滴加乙酸甲酯(16ml)，30min滴毕，有大量的黄色固体析出，冷至-5-0℃，于该温度搅拌10h，过滤，少量-5-0℃乙醇/乙酸甲酯(1/2.3)洗涤一次。干燥得到2.7g黄色固体，GC(气相色谱)检测E和F的比例为14.5∶85.3。
实施例8
取通过实施例4或5的方法得到的E和F的混合物(10g，水解反应的粗品)，加入甲醇(6ml)，搅拌至溶清，滴加乙醚(20ml)，30min滴毕，有大量的黄色固体析出，冷至-25--20℃，于该温度搅拌30h，过滤，少量-25--20℃的甲醇/乙醚(1/3.4)洗涤一次。干燥得到2.1g黄色固体，GC(气相色谱)检测E和F的比例为12.5∶86.2。
实施例9
取通过实施例4或5的方法得到的E和F的混合物(10g，水解反应的粗品)，加入异丙醇(7ml)，搅拌至溶清，滴加乙酸异丙酯(14ml)，20min滴毕，有大量的黄色固体析出，冷至-20--15℃，于该温度搅拌40h，过滤，少量-20--15℃的异丙醇/乙酸异丙酯(1/4)洗涤一次。干燥得到2.6g黄色固体，GC(气相色谱)检测E和F的比例为13.2∶86.0。
实施例10
取通过实施例4或5的方法得到的E和F的混合物(10g，水解反应的粗品)，加入丙酮(7.5ml)，搅拌至溶清，滴加乙酸叔丁酯(20ml)，30min滴毕，室温搅拌1h，有大量的黄色固体析出，冷至-15--10℃，于该温度搅拌50h，过滤，少量-15--10℃的丙酮/乙酸叔丁酯(1/2.6)洗涤一次。干燥得到2.4g黄色固体，GC(气相色谱)检测E和F的比例为13.5∶85.3。
实施例11
取通过实施例4或5的方法得到的E和F的混合物(10g，水解反应的粗品)，加入乙醇(6ml)，搅拌至溶清，滴加异丙醚(18ml)，30min滴毕，有大量的黄色固体析出，冷至-10--5℃，于该温度搅拌20h，过滤，少量-10--5℃的乙醇/乙醚(1/3)洗涤一次。干燥得到2.1g黄色固体，GC(气相色谱)检测E和F的比例为13.4∶85.3。
实施例12
取通过实施例4或5的方法得到的E和F的混合物(10g，水解反应的粗品)，加入乙醇(6ml)，搅拌至溶清，滴加甲叔醚(18ml)，30min滴毕，有大量的黄色固体析出，冷至-10--5℃，于该温度搅拌50h，过滤，少量-10--5℃的甲醇/乙醚(1/3)洗涤一次。干燥得到2.4g黄色固体，GC(气相色谱)检测E和F的比例为12.2∶86.7。
实施例13
取通过一次结晶得到的E和F的混合物(4g，E和F的比例为12.6∶86.8)，加入异丙醇(6ml)，搅拌，升温至60-65℃溶解，冷却到30-40℃滴加甲叔醚(54ml)，2h滴毕，缓慢降温，有大量的固体析出，冷至0-5℃，搅拌5h，过滤，少量0-5℃异丙醇/甲叔醚(1/9)洗涤一次。干燥得到2.74g黄色固体，GC(气相色谱)检测E和F的比例为4.60∶95.0。
实施例14
取通过二次结晶得到的E和F的混合物(2g，E和F的比例为4.54∶95.1)，加入甲醇(3ml)，搅拌，升温至60-65℃溶解，冷却到30-40℃滴加异丙醚(27ml)，2h滴毕，缓慢降温，有大量的灰色固体析出，冷至0-5℃，搅拌5h，过滤，少量0-5℃甲醇/异丙醚(1/9)洗涤一次。干燥得到1.37g黄色固体，GC(气相色谱)检测E和F的比例为1.44∶98.3。
实施例15
取通过一次结晶得到的E和F的混合物(10g，E和F的比例为12.6∶86.8)，加入丙酮(50ml)，搅拌，升温至50-60℃溶解，冷却到30-40℃滴加乙酸甲酯(50ml)，1h滴毕，缓慢降温，有大量的灰色固体析出，冷至-10--5℃，搅拌20h，过滤，少量-10--5℃丙酮/乙酸甲酯(1/1)洗涤一次。干燥得到7.4g黄色固体，GC(气相色谱)检测E和F的比例为4.82∶94.7。
实施例16
取通过一次结晶得到的E和F的混合物(10g，E和F的比例为12.6∶86.8)，加入乙醇(15ml)，搅拌，升温至70-75℃溶解，冷却到30-40℃滴加乙酸乙酯(30ml)，2h滴毕，缓慢降温，有大量的灰色固体析出，冷至-15--10℃，搅拌15h，过滤，少量-15--10℃乙醇/乙酸乙酯(1/2)洗涤一次。干燥得到6.7g黄色固体，GC(气相色谱)检测E和F的比例为4.43∶95.2。
实施例17
取通过一次结晶得到的E和F的混合物(10g，E和F的比例为12.6∶86.8)，加入异丙醇(15ml)，搅拌，升温至75-80℃溶解，冷却到30-40℃滴加乙酸异丙酯(30ml)，2h滴毕，缓慢降温，有大量的灰色固体析出，冷至-25--20℃，搅拌30h，过滤，少量-25--20℃异丙醇/乙酸异丙酯(1/2)洗涤一次。干燥得到7.1g黄色固体，GC(气相色谱)检测E和F的比例为4.36∶95.4。
实施例18
取通过二次结晶得到的E和F的混合物(2g，E和F的比例为4.54∶95.1)，加入丙酮(10ml)，搅拌，升温至50-60℃溶解，冷却到30-40℃滴加乙酸叔丁酯(10ml)，2h滴毕，缓慢降温，有大量的灰色固体析出，冷至-10--5℃，搅拌20h，过滤，少量-10--5℃丙酮/乙酸叔丁酯(1/1)洗涤一次。干燥得到1.35g黄色固体，GC(气相色谱)检测E和F的比例为1.54∶98.2。
实施例19
取通过二次结晶得到的E和F的混合物(2g，E和F的比例为4.54∶95.1)，加入甲醇(3ml)，搅拌，升温至60-65℃溶解，冷却到30-40℃滴加乙醚(27ml)，2h滴毕，缓慢降温，有大量的灰色固体析出，冷至-20--15℃，搅拌40h，过滤，少量-20--15℃甲醇/乙醚(1/9)洗涤一次。干燥得到1.40g黄色固体，GC(气相色谱)检测E和F的比例为1.52∶98.1。
实施例20
取通过二次结晶得到的E和F的混合物(10g，E和F的比例为4.54∶95.1)，加入甲醇(15ml)，搅拌，升温至60-65℃溶解，冷却到30-40℃滴加异丙醚(135ml)，2h滴毕，缓慢降温，有大量的灰色固体析出，冷至-5-0℃，搅拌50h，过滤，少量-5-0℃甲醇/乙醚(1/9)洗涤一次。干燥得到7.6g黄色固体，GC(气相色谱)检测E和F的比例为1.45∶98.3。
实施例21
取通过一次结晶得到的E和F的混合物(2g，E和F的比例为12.6∶86.8)，加入丙酮(10ml)，50-60℃搅拌溶解，然后缓慢降温到0-5℃，并继续搅拌5h，有大量的淡黄色固体析出，少量0-5℃的丙酮洗涤一次。干燥得到1.0g黄色固体，GC(气相色谱)检测E和F的比例为0.46∶99.5。
实施例22
取通过一次结晶得到的E和F的混合物(10g，E和F的比例为12.6∶86.8)，加入甲醇(7.5ml)，60-65℃搅拌溶解，然后缓慢降温到-5-0℃，并继续搅拌50h，有大量的淡黄色固体析出，少量-5-0℃的甲醇洗涤一次。干燥得到4.5g黄色固体，GC(气相色谱)检测E和F的比例为0.73∶99.2。
实施例23
取通过一次结晶得到的E和F的混合物(5g，E和F的比例为12.6∶86.8)，加入乙醇(5ml)，70-75℃搅拌溶解，然后缓慢降温到-20--15℃，并继续搅拌10h，有大量的淡黄色固体析出，少量-10--5℃的乙醇洗涤一次。干燥得到4.6g黄色固体，GC(气相色谱)检测E和F的比例为0.52∶99.4。
实施例24
取通过一次结晶得到的E和F的混合物(5g，E和F的比例为12.6∶86.8)，加入异丙醇(5ml)，75-80℃搅拌溶解，然后缓慢降温到-10--5℃，并继续搅拌30h，有大量的淡黄色固体析出，少量-10--5℃的异丙醇洗涤一次。干燥得到4.9g黄色固体，GC(气相色谱)检测E和F的比例为0.43∶99.5。
mp：117-119℃；
[a]D-44.1(c＝1.4，甲醇(methanol))；
H-NMR(d-DMSO)：1.65-1.82(m，2H)，2.10-2.25(m，1H)，2.28-2.42(q，1H)，2.55-2.65(m，1H)，2.70-2.85(q，1H)，3.20-3.32(q，1H)，3.32-3.42(q，1H)，3.85-3.95(q，1H)，4.82-4.92(m，1H)；(附图5)
C-NMR(d-DMSO)δ：35.56，39.00，39.17，39.34，39.50，39.60，39.67，39.76，39.84，40.00，40.28，56.11，61.28，72.90，84.00，177.54.(附图6)
X-RD 2θ±0.2°：11.0±0.2°，15.7±0.2°，17.4±0.2°，17.9±0.2°，16.1±0.2°，21.0±0.2°，22.1±0.2°，22.5±0.2°，24.9±0.2°，27.6±0.2°，28.6±0.2°，31.8±0.2°，32.6±0.2°，33.5±0.2°，35.5±0.2°和36.4±0.2°。(附图7)
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (7)
1.一种Corey内酯的制备方法，所述Corey内酯是如式F所示的化合物，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)将如式A所示的化合物和如式B所示的化合物的混合物和多聚甲醛混合，进行Prins反应，得到如式C所示的化合物和如式D所示的化合物的混合物；
(2)将如式C所示的化合物和如式D所示的化合物的混合物进行水解反应，得到如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物；和
(3)将如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物和第一有机溶剂混合，升温溶解得到溶液1；和
(4)将溶液1与第二有机溶剂混合，得到溶液2，然后将溶液2降温，得到晶体式F所示的化合物；
步骤(3)中所述的第一有机溶剂选自下述的一种或一种以上的混合：酮类溶剂R1-C(O)-R2、醇类溶剂R3-OH；所述的R1和R2为C1-C3直链或带有支链的烷基，所述的R3为C1-C4直链或带有支链的烷基；
步骤(4)中所述的第二有机溶剂选自下述的一种或一种以上的混合：酯类溶剂R4-COO-R5，醚类溶剂R6-O-R7；所述的R4和R5为C1-C3直链或带有支链的烷基，所述的R6和R7为C1-C4直链或带有支链的烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Prins反应的催化剂为浓硫酸。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Prins反应的反应温度为70－110℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的水解反应催化剂为强酸性阳离子交换树脂。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(4)后，将纯化的如式F所示的化合物重复步骤(3)至(4)一次或一次以上。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(4)后还包括步骤：
(4a)将纯化的如式F所示的化合物和第一有机溶剂混合，升温溶解得到溶液3；和
(4b)将溶液3降温，得到纯化的如式F所示的化合物；
所述的第一有机溶剂选自下述的一种或一种以上的混合：酮类溶剂R1-C(O)-R2、醇类溶剂R3-OH；所述的R1和R2为C1-C3直链或带有支链的烷基，所述的R3为C1-C4直链或带有支链的烷基。
7.一种如权利要求1所述的制备方法制得的Corey内酯的晶体，其特征在于，其X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ衍射角特征峰：11.0±0.2°，15.7±0.2°，16.1±0.2°，17.4±0.2°，17.9±0.2°，21.0±0.2°，22.1±0.2°，22.5±0.2°，24.9±0.2°，27.6±0.2°，28.6±0.2°，31.8±0.2°，32.6±0.2°，33.5±0.2°，35.5±0.2°和36.4±0.2°。
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