CN102176941A

CN102176941A - 吸入器

Info

Publication number: CN102176941A
Application number: CN2009801402076A
Authority: CN
Inventors: 马修.萨卡尔; 罗伯特.梅; 艾伦.特威迪; 保罗.哈德曼
Original assignee: Vectura Delivery Devices Ltd
Current assignee: Vectura Delivery Devices Ltd
Priority date: 2008-10-09
Filing date: 2009-10-07
Publication date: 2011-09-07
Also published as: ZA201101856B; IL212211A0; WO2010040779A2; JP2012509690A; BRPI0920428A2; WO2010040779A3; RU2011118464A; AR073819A1; GB0818476D0; EP2331178A2; KR20110083597A; TW201032845A; US20110192397A1; AU2009301148A1; MX2011003675A; CA2738784A1

Abstract

本发明公开了一种用于产生粉末状药物的可吸入气溶胶的吸入器(1)。该吸入器(1)包括气溶胶化装置，该装置具有基本圆形截面的旋风室(45)、位于旋风室(45)两端的入口(24)和出口(25)、以及旁路空气入口(46)，所述进口(24)和出口(25)用于使载药空气流在所述口(24、25)之间通过旋风室(45)，且所述旁路空气入口(46)用于使清洁空气流进入旋风室(45)。旁路空气入口(46)配置为使通过所述旁路空气入口(46)进入旋风室(45)的空气在旋风室(45)中形成气旋，该气旋与在入口(24)和出口(25)之间流动的载药空气相互作用。所述吸入器(1)可具有锥形的载药空气流导管(70)以便在进入旋风室(45)之前和/或在用于解聚药物粒子的撞击元件(81、84、82、105)之前加速气流。

Description

吸入器

发明领域

本发明涉及吸入器，特别是涉及用于将干粉药物递送到肺部的吸入器。

背景技术

使用吸入装置进行的药物的经口或鼻递送是特别有吸引力的药物施用方法，因为对患者来说这些装置相对容易小心地和公开地使用。至于对治疗气道局部疾病及其它呼吸道问题的药物的递送，近年来已将其应用于将药物经肺递送到血流，从而避免了对皮下注射的需要。

理想的是提供一种能够容纳多个单独剂量的吸入器，该吸入器能在一段时间内重复使用而无需在该装置每次使用时开启或向其中插入泡囊或胶囊。由公布为WO 2005/037353Al的申请人自己的在先申请中可知的装置通过以下方式解决了该问题，即，提供容纳有泡囊条带的外壳，其中每个泡囊均含有一剂药物。当吸入一剂时，转位机构将先前已排空的泡囊移动离开开口机构，由此将一个新的泡囊移动到准备好通过该装置上的刺穿元件开口的位置。在下文中参考附图中的图1A到1E更详细地描述由该文献可知的装置的一个实施方式。

对于颗粒形式的药物，提供可吸入气溶胶需要能生产可重复剂量的微粒的吸入器。为使药物粒子能到达深肺区域(肺泡)并由此被吸收入血流中，所述粒子必须具有约1到3微米范围内的有效直径。包含该范围粒径的所排出的气溶胶部分被称为“微粒部分”(FPF)。如果粒子大于5微米，它们可能不能通过吸入气流而被输送深入肺部，因为它们很可能会在到达深肺之前就在呼吸道中被捕获。例如，10微米左右的粒子不容易前进到远于气管，且50微米左右的粒子在被吸入时倾向于沉积在咽喉背侧。此外，如果粒子的有效直径于1微米，则该粒子不能被吸入肺部，因为其小到足以被呼出气流逐出肺部。

干粉吸入器的效率可通过微粒量(fine particles dose，FPD)或FPF进行测量。FPD是在促动从装置中排出的活性药剂的总质量，所述活性剂以小于规定限制的空气动力粒径存在。这一限制通常设为5微米，尽管出于在上面所提的原因优选直径小于3微米的粒子。使用冲击器(impactor)或碰撞取样器(impinger)来测量FPD，诸如两级碰撞取样器(TSI)、多级碰撞取样器(MSI)、安得生级联碰撞计(Andersen Cascade Impactor，ACI)或新一代冲击器(NGI)。每个冲击器或碰撞取样器均已预先测定了每个阶段的空气动力粒径收集分割点。通过以下方式获得FPD值：对逐级活性药剂回收率进行实验结果分析，所述逐级活性药剂回收率通过已证实的定量湿化学分析法来量化，在这里使用简单的级分割以测定FPD或使用更复杂的逐级沉淀的数学内插法。

FPF通常定义为FPD除以所排出或递送的剂量，所述的排出或递送的剂量是在促动后从装置中排出的活性药剂的总质量，并且不包括沉积在装置内部或表面上粉末。然而，FPF也可定义为FPD除以计量量(metered dose)，其是存在于由所讨论的吸入器装置表达的计量量中存在的活性药剂的总质量。例如，计量量可为箔泡囊中存在的活性药剂的质量。

在常规吸入器中，喷射量(进入患者气道的药物量)为从该吸入器中逐出的剂量的80)-90％。然而，FPF可能仅为喷射量的约50％，但已知吸入器的可吸入剂量的变动可能为±20％-30％。这样的变动在历史上对于哮喘药物等来说是可接受的，但管理机构现在要求对治疗呼吸道疾病产品具有更低的可变性。而且，应理解对于系统性小分子以及蛋白和肽类药物的肺部递送或者对于诸如胰岛素、生长激素或吗啡的药物的施用来说，这样的可吸入剂量变动量是不可接受的。这是因为非常重要的是确保患者在每次施用吸入器时接收到相同预计量的这种类型的药物，由此通过剂与剂之间最小的变动来实现可预期和已知的治疗效果。低可吸入剂量也表示一些剂量被保留在泡囊中，而这代表了对可能为昂贵的药物的明显浪费。

因此，应理解对于系统性和局部的肺部递送，提供可吸入气溶胶需要能以高效率、精确和可重复的方式递送药物的吸入器，从而实现更可预期和一致的治疗效果，这使得对患者的任何可能有害的副作用最小化，并且减少了递送治疗剂量所需的昂贵药物的量。

为确保粉末状药物以精确受控的粒子尺寸范围递送以使其能有效地在肺部中吸收，必须在这些粒子进入患者气道之前在其流经所述装置时将其解聚。

人们已知通过在粒子之间产生剪切力来分离药物粒子，例如，通过在粒子之间提供相当大的速度梯度。实现该目标的一种方法是提供具有带有轴向出口和切向入口的旋风室的吸入器。将药物夹带在气流中并允许其通过切向入口进入旋风室。粒子在气流中绕旋风室旋转时在粒子之间产生的高剪切力足以在粒子聚集体通过出口离开旋风室之前破坏这些粒子聚集体。从申请人自己的已授权在先欧洲专利第1191966B1号中可获知具有旋风室(cyclone chamber)的吸入器。也可从EP0477222A1获知用于磨碎粉末状吸入药物的粒子或聚集体的装置。该文献中所公开的装置包括具有隔开的入口和出口的轴对称涡流室。入口将载药空气沿着与涡流室相切或接近相切的方向导入该涡流室中。

也可从申请人共同拥有的待决欧洲专利申请第08100886.4号中获知提供一种具有气溶胶化装置的吸入器，所述吸入器具有大致圆柱形的室以及位于该室两端的用于使载药空气流通过该室的入口和出口，所述载药空气流轴向地于入口进入并于出口离开。该吸入器还具有用于使清洁的非载药空气流进入该室的切向旁路空气入口，所述清洁的非载药空气流在室内形成气旋并与在入口和出口之间流动的载药空气相互作用。由于旁路空气在装置内形成气旋，使得载药空气流因气旋对其的影响而旋转并随行一部分朝向出口的螺旋状路程。申请人已发现这种由绕室旋转的旁路空气形成的涡流与沿轴向流入室内的载药空气的相互作用对吸入器的性能提供了改进，因为当载药空气流经室时被加速了，并且经历了提高的剪切力和速度差，这进一步解聚了粒子并提高了喷射量的微粒分数。下面参考附图中的图2A和2B更详细地描述在EP08100886.4中公开的装置的实施方式。

本申请提出了对包括上面所述的那些在内的先前公开的装置和原理的多种改进和修改。例如，本发明的一个实施方式提出了如何将由WO2005/037353Al可知的吸入器进行修改以便为其提供诸如EP08100886.4中所述的气溶胶化装置，从而同时提供由WO2005/037353A1可知的吸入器的功能性和剂量递送优点和EP08100886.4中描述的气旋技术。结果是泡囊条带型药剂吸入器，其对患者使用来说简单且直观，但其也提供了较高微粒分数的递送药剂。

根据本发明，提供了一种用于产生粉末状药物的可吸入气溶胶的吸入器，其包括具有基本圆形截面的旋风室的气溶胶化装置、位于所述室两端的入口和出口、以及旁路空气入口，所述入口和出口用于使载药空气流在所述口之间通过旋风室，且所述旁路空气入口用于使清洁空气流进入旋风室，所述旁路空气入口配置为使通过所述入口进入旋风室的空气在该室中形成气旋，该气旋与在入口和出口之间流动的载药空气相互作用。

优选地，所述旁路空气入口配置为使旁路空气通过基本相切于旋风室壁的所述旁路空气入口进入旋风室。

所述吸入器可包括通向所述入口的载药空气流导管，且载药空气在进入旋风室之前通过该载药空气流导管流动。

在一个实施方式中，所述载药空气流导管在朝向入口的方向上至少部分为锥形的以加速气流。替代地或另外地，所述入口可偏离旋风室的纵轴。

所述吸入器可包括位于气流中的撞击元件(impaction element)，从而使载药空气流中的至少一些药物粒子撞击所述撞击元件。

在一些实施方式中，所述撞击元件在旋风室中。优选地，所述撞击元件位于入口上方以使药物粒子在进入旋风室之后或之时撞击该撞击元件。

所述撞击元件可包括具有撞击表面(impaction surface)的板，该板在与通过入口进入旋风室的载药空气的流动方向基本成直角的平面中延伸。所述撞击板也可在相对于载药空气的流动方向成最多135度角的平面中延伸。

在一个优选实施方式中，所述板包括叶片，所述叶片的边缘具有倒角或锥度或者以另外方式成型以便将对旋风室内气流的破坏减到最小。所述撞击板也可成形为显示相对于载药空气流的凸面。

如果通往旋风室的入口是偏离的，则所述撞击元件优选在偏离的入口上方从所述旋风室的侧壁向内径向延伸，从而使其直接位于由进入旁路空气入口的旁路空气所产生的气旋气流内部。

所述撞击元件包括撞击表面，药物粒子针对该撞击表面进行撞击。优选地，所述撞击表面与旋风室侧壁相汇合并从该侧壁以平滑曲线延伸。

所述撞击元件可位于旋风室的出口处。所述出口可由网眼形成。在这种情况下，位于出口处的撞击元件可与网眼整体成型。通过在旋风室出口处设置撞击元件，当粒子在撞击之前穿过旋风室时，其已具有加速的时机且达到其最大可能速度。如果粒子在撞击时速度更快，则解聚效果会得到提高。

在另一个实施方式中，所述入口由解聚网眼(deagglomerating mesh)形成以使载药空气通过所述网眼流入旋风室。

根据本发明的一个优选实施方式，所述吸入器包括外壳和与所述外壳铰接的促动器，所述外壳容纳了含有用于吸入的药物剂量的可刺穿泡囊，且所述促动器具有喷嘴，使用者通过该喷嘴吸入药物剂量，其中所述促动器是可铰接的，以便使泡囊刺穿构件刺穿泡囊的盖子，旋风室位于该促动器中。

优选地，所述外壳配置为容纳泡囊条带，每个泡囊均含有用于吸入的药物剂量，所述促动器也配置为将每个泡囊依次移动为与所述泡囊刺穿构件对齐，以使泡囊刺穿构件刺穿所对齐的泡囊的盖子。

在一个优选实施方式中，所述吸入器包括位于喷嘴内的促动器插入物(actuator insert)，所述旋风室和旁路空气入口由所述插入物形成。

所述旋风室和所述旁路空气入口可包括凹穴。在这种情况下，所述促动器包括位于所述喷嘴内并沿所述插入物延伸以封闭凹穴的板。

在一个实施方式中，所述刺穿构件与所述促动器相连，且在所述板上延伸。所述载药空气流导管可在所述刺穿构件中形成。然而，其也可以在所述刺穿构件中和从所述刺穿构件延伸到所述旋风室的入口的通路中形成。

所述刺穿构件优选包括具有第一刺穿元件和第二刺穿构件的体部，所述第一刺穿元件在所述板上方延伸，且所述第二刺穿构件在所述板中的孔上方延伸，且所述载药空气流导管通过所述刺穿构件延伸以使载药空气流离开泡囊并通过所述板中的孔。

在有于插入物上方延伸的板的实施方式中，所述撞击元件可包括在所述板中的孔上方延伸的构件，所述构件由从该板上竖立的足来支撑。还可以在所述板中提供解聚网眼。

在一些实施方式中，所述吸入器包括位于所述促动器上的定位销和位于所述插入物和板上以将该插入物和板定位于喷嘴内部的配合凸缘。优选地，所述刺穿构件位于所述插入物和板上方的销上以将所述刺穿构件定位于促动器上。

在一个实施方式中，所述旋风室在喷嘴的基本全部高度上轴向延伸。然而，所述促动器可包括位于旋风室出口处的扩散器以使该旋风室不在喷嘴的全高度上延伸。

在其它实施方式中，解聚元件可位于旋风室中。所述解聚元件可包括多个可旋转地安装在旋风室中的轮叶或装有叶片的元件，由此当使用者在喷嘴上吸气时该轮叶或装有叶片的元件旋转。替代地，所述解聚元件可在旋风室内自由移动。例如，其可为球状或多刻面的球体。

附图说明

仅通过举例的方式，现在将参考附图中的图3A-23对本发明的实施方式进行描述，其中：

图1A和1B是常规吸入装置的侧面剖视图，其显示了如何通过促动器的移动而使条带上的泡囊依次移动到于泡囊刺穿位置对齐，所述促动器的移动为从图1A所示的位置到图1B所示位置，该促动器的移动驱动了刻度盘”

图1C是图1A和1B中所示的促动器的透视图，更清楚地显示了其内表面，即面对吸入器外壳的表面；

图1D是图1C中所示的促动器的分解示意图，显示了刺穿头如何与促动器连接；

图1E是当刺穿元件已刺穿了泡囊的盖子时穿过图1C和1D中所示的促动器的总的横截面图，说明了气流通过促动器、刺穿头和泡囊的路径；

图2A是具有旁路空气气旋的吸入装置的一部分的截面侧视图，所述具有旁路空气气旋的吸入装置如上文中提及的申请人先前的共同待决申请中所述和所解释的那样；

图2B是图1中所示装置的沿X-X线的横截面；

图3A是根据本发明一个实施方式的促动器组件的透视图；

图3B是图3A中所示促动器组件的分解示意图；

图3C是从图3A中所示的已装配好的促动器中截取的纵向截面图；

图3D是从图3A中所示的已装配好的促动器中截取的横向截面图；

图4是根据本发明的在图2A中所示的吸入装置的一部分的修改形式的截面侧视图；

图5是在图3A-3D的实施方式中所使用的板的修改形式，其将图4中所示原理之一具体化了；

图6是图3A-3D的实施方式中所用的插入物的修改形式；

图7A是图3A-3D的实施方式中所用的插入物的另一种修改形式的透视图；

图7B是图7A中所示插入物的截面图；

图8A是图3A-3D的实施方式中所用的刺穿头的修改形式的透视图；

图8B是通过图8A中所示刺穿头的截面侧视图；

图9是图3A-3D的实施方式中所用的板的另一种修改形式的透视图，其中孔是偏离的；

图10是图3A-3D的实施方式中所用的板的又一个修改形式的透视图，其中孔是偏离的，并且包括撞击元件；

图11是图3A-3D的实施方式中所用的插入物的又一个修改形式的透视图，其包括位于旋风室出口处的解聚网眼；

图12是图3A-3D的实施方式中所用的板的另一种修改形式的透视图，其中板中的孔由解聚网眼形成；

图13A-13C图解了在图3A-3D的实施方式中使用的插入物的可选形式；

图14图解了固定片(stator)形式的旋风室插入物；

图15图解了转子形式的旋风室插入物，该插入物(insert)安装为当患者吸气其在气旋内旋转；

图16图解了如何可将活动的元件(诸如球)设于由图3A到3D的实施方式中所用的插入物形成的室中；

图17A图解了在图3A-3D的实施方式中所用的刺穿头的另一种修改形式，其具有偏离的、锥形的载药空气流路径；

图17B是通过图17A中所示板的截面侧视图；

图18A-18C分别图解了根据图3A-3D所述的促动器的修改形式的纵向截面示意图、横向截面示意图和分解示意图，该修改形式配有通往气旋的细长的、偏离的药物流路径；

图19A-19C分别图解了根据图3A到3D所述的促动器的另一种修改形式的分解示意图和纵向截面图，其中省略了扩散器，延长了旋风室，且加入到网眼中的撞击元件形成了旋风室的出口；

图20A-20C分别图解了根据图3A到3D所述的促动器的另一种修改形式的纵向截面图、横向截面图和分解示意图，其中在刺穿头和插入物之间的板中的孔中形成了解聚网眼，由此使药物剂量在进入旋风室时穿过所述网眼；和

图21A-21C分别图解了根据图3A-3D所述的促动器的另一种修改形式的纵向截面图、横向截面图和分解示意图，其中具有细长的偏离的气旋入口和位于旋风室出口处的网眼中的撞击元件。

图22是比较了相对于新一代冲击器各阶段的沉淀的图表，显示了对较低阶段的提高的沉淀趋势。

具体实施方式

首先参考附图的图1A和1B，显示了具有包含卷绕的泡囊条带3的外壳2的已知吸入器1。当促动器5以图1B中的箭头“A”的方向转动时，包括单个促动杆5的转位机构4每次将条带卷3解开一个泡囊，由此其在泡囊定位器底盘6上通过并依次通过泡囊刺穿位置7。当促动器5每次移动时，位于泡囊刺穿位置7上的泡囊在促动器5的回程(在图1B中的箭头“B”所示的方向)上被刺穿元件8刺穿，所述刺穿元件8形成于安装在促动器5上的刺穿头10上(参见图1D)，这样当使用者通过与促动器5整体成型的喷嘴9吸气时，在泡囊3a内产生气流，该气流夹带了泡囊内所含的剂量并使其离开泡囊3a经由喷嘴9进入使用者的气道。

为减少装备的总压差并使其易于令患者吸入药剂，通过轴向延伸的旁通管11将外界空气引入出口气流中，如图1E中清楚所示。刺穿头10具有管状截面12，所述管状截面12位于从喷嘴9内的促动器5上直立的整体成型的壁13内。旁通管11由管状截面12与壁13之间的环形间隙形成，旁路空气通过该旁通管与已穿过泡囊3a的气流一起被吸入喷嘴9中。沿管11流动的旁路空气减少了对吸入气流的总阻力，使得装置较易于使用。如图1E中所示，当患者通过喷嘴9吸气时，空气通过喷嘴9与促动器5之间的孔14而被从外部吸入，在这里其通过盖子3b中的孔3c流入泡囊3a，如标记为“F”的箭头所示。除了通过孔3c的进入气流之外，还通过泡囊3a的盖子3b与泡囊刺穿头10的表面15之间的空间将空气吸入泡囊3a中，如标记为“G”的箭头所示。除了进入泡囊3a的气流之外，空气还通过旁通管11被吸入(在标记为“H”的箭头方向)并与通过泡囊盖子3b中的孔3c离开泡囊的引出气流结合(在标记为“I”的箭头方向)。药剂被夹带在引出气流中，且来自泡囊3a的这一气流与已经由旁通管11流入喷嘴9中的空气一起离开装置进入患者的气道中，在标记为“J”的箭头方向。应注意的是，沿旁通管11流动的旁路空气与离开泡囊3a的载药空气以相同方向移动。因此，旁路空气对载药空气几乎没有或没有影响，并且主要用于减少跨越该装置的压差以以便使其较易于令患者吸气。

也已提出了对图1A-1E中所示装置的各种修改。例如，在申请人自己的共同待决欧洲申请第07111998.6号中，所述装置已被改变为将所有使用过的泡囊保留在装置内部以便使患者不会接触到使用过的泡囊。在该在先提交的申请中所述的一个实施方式中，在外壳内部提供了螺旋卷绕元件以容纳使用过的泡囊条带部分并将其在外壳内卷绕起来。此外，可提供隔离壁以将外壳分隔为未使用泡囊隔室和已使用泡囊隔室，从而将未使用泡囊与残余药物的任何可能的接触减到最小。尽管做出这些修改，该装置仍具有促动器以依次指引泡囊条带并使泡囊刺穿元件刺穿所对齐的泡囊的盖子，因此本文所提出的修改同样适用于这些形式的装置。

现在参考图2A，显示了如申请人自己的在先的共同待决申请中所描述和图解的另一种吸入装置20的一部分，该装置改变了旁路气流，因此不仅简单地降低了跨越该装置的压差，而且还有助于药物剂量的解聚。根据图2A，该装置具有喷嘴21，其限定了具有室壁23、载药空气入口24、出口25和旁路空气入口26的内室22。在图2B中还显示了沿图2A中线X-X截取的截面图。

装置20包括延伸越过喷嘴21下端并封闭室22的底座27。载药空气入口24在底座27中形成并穿过其延伸，底座27与室22的纵轴(图2A中的A-A线)共轴。

尽管底座可与喷嘴21整体成型，但其优选作为在装配过程中与喷嘴21或室22的尾端相连的单个部件形成。

如图2B所示，旁路或清洁的非载药空气入口26优选是在喷嘴21的侧面形成的成切线取向的弓形通道，且底座27形成最下的壁并封闭室22的最下端(远离载药空气入口24)，并且形成通道26的底面由此使通道26仅在其两端开放。尽管在该实施方式中显示了双通道，应理解一个通道就足够了。

当旁路空气入口26设置为成切线方向或设置为将旁路空气以基本切线方向导引如室22中，则迫使通过这些入口26流入室22中的清洁空气绕室22旋转，从而形成气旋或涡流(如图2A中的箭头“B”所示)。

出口25可具有延伸越过室22末端的网眼的形式，通过该网眼被夹带的药物可流出室22进入患者气道。优选地，喷嘴21包括流动扩散器28，其延伸超过出口25并具有朝向喷嘴21的顶部边缘逐渐增大的横截面积。在该区域内扩散器28的壁30可具有弯曲的形状。

刺穿装置31设置于底座27相对侧上的喷嘴2下方，并且可由底座27延伸或与底座27相连。如可从图2A中最清楚可见的，刺穿装置31包括刺穿头32，所述刺穿头32具有依托于它的刺穿元件33、34。泡囊刺穿元件33、34配置为刺穿泡囊3a的盖子，由此使当患者通过喷嘴21吸气时，清洁空气通过由泡囊刺穿元件34形成的进气道气流通道进入泡囊3a中(在图2A中的箭头“C”的方向)并夹带包含在泡囊3a中的药剂。然后载药空气通过中心的出口通道35流出泡囊3a(在箭头“D”的方向)。载药空气出口通道35与室22的载药空气入口24相连，由此载药空气以轴向流入室22中(以箭头“E”所示的方向)。同时，清洁的旁路空气通过切向的旁路空气入口26进入室22中并绕室22旋转(以箭头“B”的方向)形成涡流或气旋。

在图3A-3D中图解了本发明的一个实施方式。在该实施方式中，将EP08100886.4中描述旁路空气气旋原理与如上所述且在图1A-1E中所示的吸入装置的促动器相结合。这是通过对促动器进行修改以使其在喷嘴内包含小型的旁路空气气旋来实现的。

图3A-3D的实施方式的促动器40的总体外观与图1C-1E的实施方式相比基本保持不变，并且仍包括与促动器40的主体40a整体成型的喷嘴41。然而，泡囊刺穿头42不再具有共轴地容纳在喷嘴9内部的整体成型的壁13内的管状部分12。而是改为促动器40具有座43，在该座43上安装整体容纳在喷嘴41内限定的空间之内的模制的插入物44。模制的插入物44限定了具有切向的弓形旁路空气通道46的圆柱形旋风室45，所述旁路空气通道46从插入物44的相对侧46a导向室45。除了在旋风室45的出口处形成的网眼44a之外，插入物44的上端(距刺穿头42最远的一端)是闭合的，但插入物44的下端(距刺穿头42最近的一端)是开放的，由此使旋风室45和旁路空气通道46沿插入物44的底面开放。插入物44与大致椭圆形的凸缘48整体模制，所述凸缘仅略小于椭圆形的开口49，所述开口49在喷嘴41与促动器40相汇合的地方形成，这样当凸缘48容纳在喷嘴41内时基本充满开口49。在凸缘的边缘上提供了凸起50，其围绕销51设置，并且从开口49的边缘直立以将插入物44容纳和定位于喷嘴41内。当插入物位于喷嘴内时，每个旁路空气通道46的端46a接近促动器40中的旁路空气入口14。

从图3C和3D中清楚可见，用于安装插入物44的座43在扩散器底部形成，其由大致弯曲的、优选弓形的壁52限定。应理解为将插入物44嵌入到在喷嘴41中形成的空间中，旋风室45的轴长相对较短，且旁路空气入口通道46的高度与旋风室45的轴长相同或仅仅略短。然而，应理解旁路空气入口通道46的尺寸可相对于旁路旋风室45的轴长发生变化，如下文中根据图13A到13C所述的那样。还设想了可完全省略扩散器52，由此使旋风室45延长以使其长度轴长基本等同于喷嘴41的全高度。

再次参考图3A-3D，能够看出旋风室45的开放下端和旁路气流通道46由椭圆形板53封闭，该椭圆形板53在大小与形状方面均对应于插入物44的凸缘48。该板还具有围绕销51设置的凸起54以将板53固定就位，从而使其延伸越过开口49并在插入物44之上。在旋风室45紧下方通过板53形成孔55。

刺穿头42位于板53上方并且具有第一和第二组刺穿元件57、58的体部56。搭襻(tab)59、60从体部56的下缘伸出，在其中形成孔61。每个销51的上端延伸通过孔61以将体部56定位于板53上，从而将刺穿头42连接到促动器40上。

体部56具有外周壁62，所述外周壁62将刺穿元件57、58与板53隔开。第一组刺穿元件57在板53上方延伸，如从图3D中清楚可见的那样，且在壁62中形成开口63，由此使当泡囊刺穿元件57、58被容纳到泡囊中时，第一组刺穿元件57使空气经由所述开口63并通过所述刺穿元件57流入泡囊。

第二组刺穿元件58位于板中的孔55上方，且壁62封闭了该刺穿元件与板53之间的空间，由此使通过第一组刺穿元件流入泡囊并夹带了其中所含的药剂的空气经由第二组刺穿元件58在泡囊中制造的开口流出该泡囊，并导引其通过外周壁62所封闭的刺穿头42的一部分、通过板53中的孔55并进入旋风室45，在这里其与通过旁路空气通道46进入旋风室45的清洁的非载药空气相互作用，正如上文中已参考图2A和2B进行解释的那样。

应理解，一旦插入物44和板53已经用围绕销51设置的凸起50、54和位于穿过刺穿头42中的孔61的销51的顶端设置于喷嘴41内，则销51的尖端可通过加热或其它方式变形已将刺穿头42、板53和插入物44在喷嘴41中固定就位。

也已提出一些对如上所述参考图2A和2B的旁路气旋原理的修改，所有这些均具有调节递送药剂的粒度分布的主要意图。在解释如何可将图3A-3D的促动器组件修改为在更实际的方面加入这些原则之前，可首先对其中的一些进行大体考虑。

现在转向图4，其图解了图2A中所示吸入装置部分的修改的截面图。在该实施方式中，底座71中的入口70被延长以形成吸入流导管，该导管在载药空气流的方向朝向室72成向内的锥形(即在箭头“E”的方向)尽管图4显示了如现在在底座71中形成的锥形流动路径或导管70，应理解其可替代性地或另外地在连接在底座71之上或之中的刺穿头73中形成以实现相同效果。基本上，锥形的载药气流路径70确保了当载药空气从泡囊出口到旋风室72入口移动时对其进行加速以便使其在进入室72时更快地移动。

尽管锥形的载药空气流径70可于旋风室72的纵轴A-A共轴设置，但优选载药气流不与室72的纵轴是共轴而是与其偏离或偏心。最优选地，且如图4所示，入口70是偏离的，从而使其邻接于室72的壁的内表面72a。因此，载药空气在进入室72时非常接近于其内表面72a并且在进入室72的入口处直接地与由进入旁路空气入口74的旁路空气形成的涡流相互作用。在最接近室壁72a处速度差和剪切力最大，因此当载药空气入口70的位置尽可能地接近旋风室72的侧壁72a时，载药空气进入室72时气旋的效果最大。应理解无论药物气流入口70是否偏离轴，药物出口80都保持与旋风室的轴共轴。

尽管提供了锥形的、尽可能偏离的药物入流路径可以是唯一的修改，替代性地或另外地，还可提供撞击元件。撞击元件的关键利益在于将装置中存在的较大药物粒子解聚，并由此影响该装置所发射的药物剂量的粒度分布。

在图4中，显示了安装在旋风室72内的撞击元件81，从侧壁72a延伸出来并位于载药空气流入口70的紧上方，由此时载药空气流靶向撞击元件81的下侧(如箭头“F”所示)。尽管进入旋风室72的一些较小粒子将在到达撞击元件81之前被气旋的旁路气流卷走，但一些较大的粒子将以大致轴向的方向朝向撞击板81移动并将撞击撞击元件81的下侧。这有助于将粒子解聚并将药物粒子与载体粒子(如果存在的话)分离。这还减少或消除了可能以另外方式在入口和出口70、80之间直接移动通过室72的药物的量，这些药物几乎没有或没有与气旋气流相互作用。因此，如果不这么做将会离开装置的任何大药物或载体粒子现在立即被驱使卷入气旋气流中。

撞击元件81通常采用平面的、凹面的、凸面板或叶片样构件的形式，其具有下侧撞击表面80a，基本与旋风室72的壁72a成直角并由其径向向内延伸，且与从载药空气入口70进入室72的载药空气流的方向成直角。当撞击元件由室72侧壁72a延伸进入室72中时，其位于由旁路气流产生的涡流中，在这里力最大且可预期这将有助于清除任何将会沉积在撞击元件81上的药物，从而有效地自清洁撞击元件。大于90度到最多约135度的角度以及相对于载药空气显示凸面也能减少药物沉积在撞击元件上的可能。

撞击元件81可具有边缘81b，其朝向尖头顶点大致成锥形，从而产生较平滑的曲线以指引空气在越过其表面时具有最小的阻力，从而有助于防止药物沉积并且还将对气旋气流的破坏最小化。

下侧的撞击表面81a优选地具有平滑的圆弧形或弯曲的边缘82，在这里其与室壁16a相汇合以将该区域内的粒子沉淀减到最少。向上面对撞击板81的表面的相对侧可具有类似的圆形曲线(尽管对于撞击板81来说以相对锐的、甚至可能是90度的角度与室壁72a汇合也是可接受的)，从而将对在板81上方通过的气旋气流的破坏减到最少。然而，也设想了板81的撞击表面81a可相对于撞击气流呈现成型表面。例如，其相对于撞击板81的位置中的气流方向可具有凸面或形状曲线。也应立军诶撞击板81的尺寸和载药空气流必须穿过其中的围绕撞击板81的开口面积可以进行修改以改变撞击板对药物剂量的效果。

尽管撞击板显示为偏离室72的轴，也可设想当入口70为共轴时，撞击元件81也可共轴地安装室72的中心内以将其直接定位于入口70上方，从而使其不会与通过室72的气旋气流相互作用。正如偏离的板81那样，边缘81b可以为锥形的以便将对气流的破坏和沉淀减到最少。

在图4中，撞击元件81显示为位于从底座71开始的室72的约三分之一高度处。然而，应理解撞击元件81可位于室81内的任何高度处，并且可位于室72的顶部处和/或与形成室出口80的网眼整体成型，如从以下对其它实施方式的描述中将明显可见的那样。

已概括地描述了修改，现在将参考图3A-3D中所示的本发明的实施方式可如何进行修改以提供撞击元件和/或锥形的气流入口。

在一个实施方式中，撞击元件可位于旋风室45的入口处并位于刚刚离开泡囊处。参考图5，显示了在图3A和3B的实施方式中所用的板53的修改形式。在该实施方式中，撞击元件84在药物气流孔55上方相隔一小段距离，其由从孔55的外围55a朝向撞击元件84向上延伸的足部85所支撑。应理解当板53位于喷嘴插入物44内时，撞击元件84位于旋风室45内。

替代地，撞击元件可位于气旋出口中或靠近气旋出口。例如，图6图解了图3A-3D的实施方式中所用的插入物44的修改形式。在该实施方式中，撞击元件86在形成室出口44a的网眼中心形成。

在图7A和7B中所示的实施方式中，显示了对插入物44的另一项修改。撞击元件87位于出口44a的上方，插入物44配有额外的圆柱形外壳部分88，所述外壳部分围绕撞击板87并具有出口89，所述出口89用于使载药空气在撞击到撞击板87上之后流出外壳部分88。

如上所示，根据本发明实施方式所述点任何撞击板可为平面的、凸面的或具有凹面的形状曲线。

现在参考图8A和图8B，显示了根据图3A到3D所述的刺穿头42的修改形式。如图8B中明显可见的，流动路径90从刺穿元件58到板53中的孔55延伸通过体部56，其在朝向板53的方向上是锥形的，从而在载药空气流进入旋风室45之间对其进行加速。刺穿头42可进行修改以提高流动路径90的长度，以便使药物粒子有更多时间加速以达到气流速度。

图9显示了在图3A和3B的实施方式中所用的板53的修改形式。在该实施方式中，板53具有偏离的较小的孔91，由此使载药空气在靠近室45的侧壁处进入室45。

图10显示了在图3A和3B的实施方式中所用的板53的又一个修改形式。在该实施方式中，与图9中一样，开口91是偏离的，但撞击元件92通过从开口91外周的一部分上直立的支架93与开口91隔开，从而使穿过开口91进入旋风室45的药物粒子直接撞击撞击元件92的下侧。

也已发现药物路径中的细网眼可进一步解聚药物粒子。在图11中所示的实施方式中，在图3A到3D的实施方式中所用的插入物44，细网眼100遍布于旋风室的出口上。网眼可具有小于250微米的孔径，或者可在30-150微米的范围内。在特定实施方式中，网眼可例如为细的(200μm孔，125μm丝直径)或粗的(500μm孔，160μm丝直径)。

替代地，如图12中所示，网眼101可形成板53中的孔，由此使药物剂量在进入旋风室45时必须穿过该网眼。网眼的尺寸可变化以改变孔径尺寸和开口面积总百分数以控制解聚的程度。然而，在一个优选实施方式中，孔为0.2mm-0.5mm宽的的正方形，且丝的直径为0.1mm-0.2mm。

如上所述，可通过改变旋风室415的高度、直径、入口横截面积和出口横截面积以改变旋风室的尺寸，从而改变喷射剂量的粒度分布。根据图3A-3D所述的插入物44的可能的修改形式如图13A-13D中所示。在图13A中，该室具有最大轴长并意图用于不具有扩散器的促动器中。图13B显示了具有室45的插入物44，其长度较短并具有相对大直径的出口网眼44a。图13C的插入物44与图13B的一样，不同之处在于出口网眼44a与室45的直径相比具有较小直径。

也已发现药物解聚作用还可能通过提高旋风室中的气流湍流粒子相互作用来提高。例如，可向室中引入固定或活动的元件，诸如具有气流轮叶94a的固定片94(如图14所示)、具有成型叶片95a的旋转转子95(诸如图15中所示)或自由移动元件(诸如如图16所示的球形或刻面的球96)。

应理解可通过结合根据图4-16的上述实施方式中的两种或更多种来获得最大效果。

图17A中显示了在图3A到3D的实施方式中所用的刺穿头42的另一个修改形式。能够看出流动路径101是锥形的和偏离的，由此载药空气将在靠近室45侧壁并远离其纵轴处进入室45中。

图18A-18C显示了图3A到3D的实施方式的修改形式，其中从泡囊刺穿头42到旋风室45的药物流动路径是细长的，由此使药物在泡囊和旋风室之间进一步移动，并且其横截面在朝向旋风室45的方向上是减少的以加速气流。药物流动路径也显示为偏离旋风室的纵轴。从图18A到18C可见，这是通过去除扩散器52来实现的，从而是插入物44可进一步移动进入喷嘴41中以便在刺穿元件57、58与旋风室44的入口之间留下额外的举例。如图18所示，插入物的凸缘48与板53个看，因此在插入物44上设置了中间板102以粉封闭旁路空气通路46和提供进入旋风室45的入口。导管103在中间板和板53之间延伸以提供细长的药物流动路径。导管103是锥形的并且偏离旋风室45的纵轴。泡囊刺穿头42按惯例位于板53的上方，并且也具有延伸穿过其的锥形和偏离的流动路径(如图17A和17B的实施方式所示)，该流动路径与由导管102形成的锥形和偏离的流动路径相汇合，从而在泡囊与旋风室45之间提供了细长的药物流动路径。

图19A-19C显示了图3A-3D中所示实施方式的又一个修改形式。在该实施方式中，扩散器52已被去除，且旋风室45已被扩大，由此其有效地在喷嘴41的全高度上延伸。撞击元件105与插入物44一起在旋风室45的出口44a处形成。

图20A-20C显示了图3A-3D中所示实施方式的另一种修改形式。在该实施方式中，在板53中形成解聚网眼106，由此使载药空气在离开刺穿头42并进入旋风室45时穿过该网眼。与前述实施方式一样，可在旋风室45出口处提供撞击板105。

图21A-21C显示了图3A-3D中所示实施方式的另一种修改形式。该实施方式类似于图18A到18C的实施方式，其中其具有由导管103提供的细长的流动路径。然而，其也在旋风室45的出口处配有由旋风室壁延伸出来的偏离的撞击板107。

图22是比较了沉淀相对于粒径的图表，其使用了对于每个阶段具有预先测定的空气动力粒径收集分割点的多级碰撞取样器，比较是分别根据图3A到3D所述的实施方式、在旋风室出口处具有平面撞击板的装置和在旋风室入口处具有细解聚网眼的装置进行的。从该图表的考虑来看，应理解布置在旋风室出口处的撞击板或布置在旋风室入口处的细网眼有助于将粒径分布向较低阶段移动，从而得到更多的肺部沉积。

多种药物可通过使用本发明的吸入器而单独进行施用。这样的药物包括那些适于治疗以下病症的药物：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸道感染、鼻炎、过敏性鼻炎、鼻部疾病和病症；以肺部或鼻腔作为递送部位的一般和特异性疾病状态和系统性疾病。这样的药物包括但不限于：β2-激动剂，例如卡莫特罗、非诺特罗、福莫特罗、左旋沙丁胺醇、吡布特罗、荼丙特罗、间羟异丙肾上腺、羟哌甲苯二酚、柳丁氨醇、沙美特罗、茚达特罗、叔丁喘宁、间羟异丙肾上腺素、克喘素、班布特罗、异丙喹喘宁、溴沙特罗、吡库特罗和比托特罗；非选择性的β-兴奋剂，诸如麻黄素和治喘灵；磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤、荼碱、氨荼碱、荼碱胆碱；以及选择性的PDE同工酶抑制剂，PDE 3抑制剂，例如，米力农、莫他匹酮；PDE4抑制剂，例如咯利普兰、西洛司特、罗氟司特、oglemilast和ONO6126；PDE 3/4抑制剂，例如扎达维林和托拉芬群；HDAC2诱导剂，例如荼碱；抗胆碱能药，包括毒蝇碱性受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、天仙子碱、胃长宁、异丙托铵、噻托溴铵、氧托溴铵、NVA237、哌仑西平和替伦折平；肥大细胞稳定剂，例如色甘酸盐和甲哌噻庚酮；支气管消炎药，例如奈多罗米；类固醇，例如倍氯米松、地塞米松、氟替卡松、布地缩松、氟尼缩松、罗氟奈德、氟羟脱氢皮醇、布替可特、莫米松和环索奈德；疾病改性剂，诸如氨甲喋呤、来氟米特、特立氟胺和羟氯奎；组胺1型受体拮抗剂，例如西替利嗪、氯雷他定、脱羧氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮卓斯丁、左卡巴斯汀、扑尔敏、异丙嗪、新止吐嗪和咪唑司汀；用于囊性纤维化和/或肺结核治疗的抗菌剂和试剂，例如绿脓杆菌感染疫苗(例如

)、甘露醇、denufosol、谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、氨丁卡霉素、耐久霉素、庆大霉素、托普霉素、链道酶α、α1-抗胰蛋白酶、肝素、右旋糖酐、缠霉素、万古霉素、美罗培南、环丙沙星、哌拉西林和利福平；用于治疗COPD和囊性纤维化的溶粘蛋白剂，例如N-乙酰半胱氨酸和溴环已胺醇；组胺2型受体拮抗剂；速激肽神经激肽拮抗剂；曲普坦类药物，例如阿莫曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、舒马曲坦、依来曲普坦和夫罗曲坦；神经病学药剂，例如阿朴吗啡、屈大麻酚、氢化麦角胺和克塞平；抗病毒药，例如膦甲酸、无环鸟苷、泛昔洛韦、万乃洛韦、丙氧鸟苷、西多福韦；金刚胺、金刚烷乙胺；病毒唑；扎那米韦和奥司他韦和普可那利；蛋白酶抑制剂(例如鲁普林韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦)、核苷逆转录酶抑制剂(例如去羟肌苷、拉米夫定、双脱氧胸苷、扎西他滨和叠氮胸苷)及非核苷逆转录酶抑制剂(例如奈韦拉平和依法韦仑)；α-1/α-2肾上腺素能受体激动剂，例如六氢脱氧麻黄碱、苯肾上腺素、苯丙醇胺、麻黄素、假麻黄碱、萘唑啉、羟甲唑啉、四氢唑啉、丁下唑啉、曲马唑啉和乙基去甲肾上腺素；血小板聚集抑制剂/消炎药，例如贝米肝素、依诺肝素、肝素；抗感染药，例如头孢菌素、青霉素、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮类药、链霉素、磺胺、氨基糖苷类(例如托普霉素)、多利培南、戊烷脒、甲磺酸粘菌素和氨曲南；用于性健康、性功能障碍(包括早泄)的药剂；例如，阿朴吗啡、VR776；在脑中经由5HT-调节通道和去甲肾上腺素能调节通道起作用的药剂、亮丙瑞林；和PDE5抑制剂，例如昔多芬、他达拉非和伐地那非；白细胞三烯改性剂，例如齐留通、芬留顿、替泊沙林、孟鲁斯特、扎鲁司特、昂唑司特、阿鲁司特、pranlikast、维鲁司特和伊拉司特；诱导性氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；抗真菌药，例如两性霉素B、游霉素和制霉菌素；镇痛药，例如可待因、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼、大麻素类药和吗啡；抗焦虑/抗抑郁药剂，例如苯二氮和苯二氮衍生物、安定、咪达唑仑、利眠宁、氯羟去甲安定、去甲羟基安定、氯巴占、阿普唑仑、氯硝西泮、氟西泮、唑拉西泮；类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂；β-2整联蛋白拮抗剂；腺苷受体激动剂或拮抗剂，例如腺苷2α激动剂；钙通道阻断剂，例如加洛帕米和地尔硫卓；前列环素类似物，例如伊洛前列素；内皮肽-受体拮抗剂，例如LU-135252；细胞因子拮抗剂，例如趋化因子拮抗剂和细胞因子合成的抑制剂和改性剂，包括炎症前转录因子的改性剂和抑制剂，NFkB；白细胞介素和白细胞介素的抑制剂，例如阿地白介素；治疗性蛋白和肽，例如胰岛素、胰岛素aspart、胰岛素glulisine；胰岛素lispro，中性、规则性和可溶性胰岛素、中性精蛋白锌胰岛素、胰岛素锌、精蛋白锌胰岛素、胰岛素类似物、酰化胰岛素、胰岛素glargine、胰岛素detemir、胰高血糖素、胰高血糖素样肽和促胰岛素分泌肽；酶，例如链道酶α；系统性活性大分子，例如人生长激素、亮丙瑞林、α-干扰素、生长因子(例如胰岛素样生长因子1型)；激素，例如肾上腺素、睾丸激素和甲状旁腺激素及类似物(例如Ostabolin-C)；骨质疏松症药剂，例如二膦酸盐；抗癌剂，例如蒽环类药、阿霉素、伊达比星、表柔比星、氨甲喋呤、紫杉醇类药、紫杉醇、多烯紫杉醇、顺铂、长春花生物碱、长春新碱和5-氟尿嘧啶；抗凝血剂，例如血液因子和血液因子构建物，例如FVIII-Fc和FIX-Fc；免疫调节剂，例如环孢霉素、西罗莫司和他克莫司；抗增生性免疫抑制剂，例如咪唑硫嘌呤和吗替麦考酚酯；细胞因子(例如干扰素、干扰素β、白细胞介素和白细胞介素拮抗剂和抑制剂)；核酸；疫苗，例如flumist；抗肥胖症药剂；诊断剂和基因治疗剂。

对本领域技术人员来说很清楚的是，当需要时，药物可与载体分子或多种载体分子相连接和/或以前体药物、盐的形式、作为酯、或者作为溶剂化物来使用以使药物的活性和/或稳定性最优化。

根据本发明的吸入器也可用于递送两种或更多种不同的组合。可提及的两种药物的特定组合包括类固醇与β2-激动剂的组合。这种组合的例子是倍氯米松与福莫特罗；倍氯米松与沙美特罗；氟替卡松与福莫特罗；氟替卡松与沙美特罗；布地缩松与福莫特罗；布地缩松与沙美特罗；氟尼缩松与福莫特罗；氟尼缩松与沙美特罗；环索奈德与沙美特罗；环索奈德与福莫特罗；莫米松与沙美特罗；以及莫米松与福莫特罗。S根据本发明的吸入器也可用于递送三种不同药物的组合。

还设想了药物组合物可包括任选地与可药用赋形剂相结合的一种或多种、优选一种抗胆碱能药1。所述抗胆碱能药1可选自：

a)噻托溴铵盐1a，

b)式1c的化合物：

其中

A表示选自以下的双重键合基团：

X^-表示具有单个负电荷的阴离子，优选为选自下组的阴离子：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、醋酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根和对甲苯磺酸根；

R¹和R²可相同或不同，并且表示选自以下的基团：甲基、乙基、正丙基和异丙基，这些基团可任选地被羟基或氟取代，优选未被取代的甲基；

R³、R⁴、R⁵和R⁶可相同或不同，并且表示氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氟、氯、溴、CN、CF₃或NO₂；

R⁷表示氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH₂-F，-CH₂-CH₂-F、-O-CH₂-F、-O-CH₂-CH₂-F、-CH₂-OH、-CH₂-CH₂-OH、CF₃、-CH₂-OMe、-CH₂-CH₂-OMe、-CH₂-OEt、-CH₂-CH₂-OEt、-O-COMe、-O-COEt、-Q-COCF₃、-Q-COCF₃、氟、氯或溴；

c)式1d的化合物：

其中

A、X^-、R¹和R²可具有如上所述的含义，且其中R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²可相同或不同，并且表示氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氟、氯、溴、CN、CF₃或NO₂，条件是基团R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²中的至少一个不是氢；

d)式1e的化合物：

其中A和X^-可具有如上所述的含义，且其中R¹⁵表示氢、羟基、甲基、乙基、-CF₃、CHF₂或氟；

R¹’和R²’可相同或不同，并且表示C₁-C₅-烷基，该基团可任选地被C₃-C₆-环烷基、羟基或卤素取代；或者

R¹’和R²’共同表示-C₃-C₅-亚烷基桥；

R¹³、R¹⁴、R¹³’和R¹⁴’可相同或不同，并且表示氢、-C₁-C₄-烷基、-C₁-C₄-烷氧基、羟基-CF₃、-CHF₂、CN、NO₂或氢，

e)式1f的化合物：

其中X^-可具有如上所述的含义，且其中D和B可相同或不同，优选相同，并且表示-O、-S、-NH、-CH₂、-CH＝CH或者-N(C₁-C₄-烷基)-；

R¹⁶表示羟基、-C₁-C₄-烷基、-C₁-C₄-烷氧基、-C₁-C₄-亚烷基-卤素、-O-C₁-C₄亚烷基-卤素、-C₁-C₄-亚烷基-OH、-CF₃、CHF₂、-C₁-C₄-亚烷基-C₁-C₄烷氧基、-O-COC₁-C₄-烷基、-O-COC₁-C₄-亚烷基-卤素、-C₁-C₄-亚烷基-C₃-C₆-环烷基、-O-COCF₃或卤素；

R¹”和R²”可相同或不同，并且表示-C_1-C₅-烷基，该基团可任选地被-C₃-C₆-环烷基、羟基或卤素取代，或者

R¹”和R²”共同表示-C₃-C₅-烷氧基桥；

R¹⁷、R¹⁸、R¹⁷’和R¹⁸’可相同或不同，并且表示氢、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、羟基、-CF₃、-CHF₂、CN、NO₂或卤素；

R^x和R^x’可相同或不同，并且表示氢、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、羟基、-CF₃、-CHF₂、CN、NO₂或卤素；或者

R^x和R^x’共同表示单键或选自以下的桥接基团：-O-、-S-、-NH-、-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-N(C₁-C₄-烷基)、-CH(C₁-C₄-烷基)-和-C(C₁-C₄-烷基)₂；和

f)式1g的化合物

其中X^-可具有如上所述的含义，且其中A′表示选自以下的双重键合基团：

R¹⁹表示羟基、甲基、羟甲基、乙基、-CF₃、CHF₂或氟；

R¹”’和R²”’可相同或不同，并且表示C₁-C₅-烷基，该基团可任选地被C₃-C₆-环烷基、羟基或卤素取代，或者

R¹”’和R²”’共同表示-C₃-C₅-亚烷基-桥；

R²⁰、R²¹、R²⁰’和R²¹’可相同或不同，并且表示氢、-C₁-C₄-烷基、-C₁-C₄-烷氧基、羟基、-CF₃、-CHF₂、CN、NO₂或卤素。

式1c的化合物是本领域已知的(WO 02/32899)。

在本发明的一个优选实施方式中，所述方法包括施用式1c化合物(任选地与可药用赋形剂一起)，其中

X^-表示溴；

R¹和R²可相同或不同，并且表示选自甲基和乙基的基团，优选甲基；

R³、R⁴、R⁵和R⁶可相同或不同，并且表示氢、甲基、甲氧基、氯或氟；

R⁷表示氢、甲基或氟。

特别重要的是通式1c的化合物，其中A表示选自以下的双重键合基团：

式1c的化合物可任选地以单独的光学异构体、单独对映体的混合物或其外消旋物的形式施用。

在根据本发明的方法中特别重要的是以下的式1c的化合物：

脱品醇(tropenol)2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物，

东茛菪醇(scopine)2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物，

东茛菪醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲溴化物，和

脱品醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲溴化物。

式1d的化合物在现有技术中已知(WO 02/32898)。

在本发明的一个优选实施方式中，所述方法包括施用式1d化合物(任选地与可药用赋形剂一起)，其中

A表示选自以下的双重键合基团：

X^-表示溴；

R¹和R²可相同或不相同，并且表示甲基或乙基，优选甲基；

R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²可相同或不同，并且表示氢、氟、氯或溴，优选氟，条件是基团R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²中的至少一个不是氢。

在根据本发明的方法中特别重要的是以下的式1d的化合物：

脱品醇3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸酯甲溴化物，

东茛菪醇3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸酯甲溴化物，

东茛菪醇4，4′-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物，

脱品醇4，4′-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物，

东茛菪醇3，3′-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物，和

脱品醇3，3′-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物。

根据本发明的药物组合物可含有式1d化合物，其任选地具有单独的光学异构体、单独对映体的混合物或其外消旋物的形式。

式1e的化合物是本领域已知的(WO 03/064419)。在本发明的一个优选实施方式中，所述方法包括施用式1e化合物(任选地与可药用赋形剂在一起)，其中A表示选自以下的双重键合基团：

X^-表示选自以下的阴离子：氯离子、溴离子和甲磺酸根，优选溴离子；

R¹⁵表示羟基、甲基或氟，优选甲基或羟基；

R¹’和R²’可相同或不同，并且表示甲基或乙基，优选甲基；

R¹³、R¹⁴、R¹³’和R¹⁴’可相同或不同，并且表示氢、-CF₃、-CHF₂或氟，优选氢或氟。

在本发明的另一个优选实施方式中，所述方法包括施用式1e化合物(任选地与可药用赋形剂在一起)，其中

A表示选自以下的双重键合基团：

X^-表示溴；

R¹⁵表示羟基或甲基，优选甲基；

R¹³、R¹⁴、R¹³’和R¹⁴’可相同或不同，并且表示氢或氟。

在根据本发明的方法中特别重要的是以下的式1e的化合物：

脱品醇9-羟基-芴-9-甲酸酯甲溴化物；

脱品醇9-氟-芴-9-甲酸酯甲溴化物；

东茛菪醇9-羟基-芴-9-甲酸酯甲溴化物；

东茛菪醇9-氟-芴-9-甲酸酯甲溴化物；

脱品醇9-甲基-芴-9-甲酸酯甲溴化物；

东茛菪醇9-甲基-芴-9-甲酸酯甲溴化物。

根据本发明的药物组合物可含有式1e化合物，其任选地具有单独的光学异构体、单独对映体的混合物或其外消旋物的形式。

式1f的化合物是本领域已知的(WO 03/064418)。

在本发明的另一个优选实施方式中，所述方法包括施用式1f的化合物(任选地与可药用赋形剂在一起)，其中

X^-表示氯、溴或甲磺酸根，优选溴；

D和B可相同或不同，优选相同，其表示-O-、-S、-NH-或-CH＝CH-；

R¹⁶表示氢、羟基、-C₁-C₄-烷基、-C₁-C₄烷氧基、-CF₃、-CHF₂、氟、氯或溴；

R¹”和R²”可相同或不同，并且表示C₁-C₄-烷基，该基团可任选地被羟基、氟、氯或溴所取代，或者

R¹”和R²”共同表示-C₃-C₄-亚烷基-桥；

R¹⁷、R¹⁸、R¹⁷’和R¹⁸’可相同或不同，并且表示氢、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、羟基、-CF₃、-CHF₂、CN、NO₂、氟、氯或溴；

R^x和R^x’可相同或不同，并且表示氢、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、羟基、-CF₃、-CHF₂、CN、NO₂、氟、氯或溴，或者

R^x和R^x’共同表示单键或选自以下的桥接基团：桥-O-、-S-、-NH-和-CH₂-。

X^-表示氯、溴或甲磺酸根，优选溴；

D和B可相同或不同，优选相同，并且表示-S-或-CH＝CH-；

R¹⁶表示氢、羟基或甲基；

R¹”和R²”可相同或不同，并且表示甲基或乙基；

R¹⁷、R¹⁸、R¹⁷’和R¹⁸’可相同或不同，并且表示氢、-CF₃或氟，优选氢；

R^x和R^x’可相同或不同，并且表示氢、-CF₃或氟，优选氢；或者

R^x和R^x’共同表示单键或桥接基团-O-。

X^-表示溴；

D和B表示-CH＝CH-；

R¹⁶表示氢、羟基或甲基；

R¹”和R²”表示甲基；

R¹⁷、R¹⁸、R¹⁷’和R¹⁸’可相同或不同，并且表示氢或氟，优选氢；

R^x和R^x’可相同或不同，并且表示氢或氟，优选氢；或者

R^x和R^x’共同表示单键或桥接基团-O-。

在根据本发明的方法中特别重要的是以下的式1f化合物：

环丙基茛菪醇二苯乙醇酸酯甲溴化物；

环丙基茛菪醇2，2-二苯基丙酸甲溴化物；

环丙基茛菪醇9-羟基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物；

环丙基茛菪醇9-甲基-芴-9-甲酸酯甲溴化物；

环丙基茛菪醇9-甲基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物；

环丙基茛菪醇9-羟基-芴-9-甲酸酯甲溴化物；

环丙基茛菪醇甲基4，4′-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物。

根据本发明的药物组合物可含有式1f化合物，其任选地具有单独的光学异构体、单独对映体的混合物或其外消旋物的形式。

式1g的化合物是本领域已知的(WO 03/064417)。

在本发明的另一个优选实施方式中，所述方法包括施用式1g的化合物(任选地与可药用赋形剂在一起)，其中A′表示选自以下的双重键合基团：

X^-表示氯、溴或甲磺酸根，优选溴；

R¹⁹表示羟基或甲基；

R¹”’和R²”’可相同或不同，并且表示甲基或乙基，优选甲基；

R²⁰、R²¹、R²⁰’和R²¹’可相同或不同，并且表示氢、-CF₃、CHF₂或氟，优选氢或氟。

在本发明的另一个优选实施方式中，所述方法包括施用式1g的化合物(任选地与可药用赋形剂在一起)，其中

A′表示选自以下的双重键合基团：

X^-表示溴；

R¹⁹表示羟基或甲基，优选甲基；

R³、R⁴、R³’和R⁴’可相同或不同，并且表示氢或氟。

在根据本发明的方法中特别重要的是以下的式1g化合物：

脱品醇9-羟基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物；

东茛菪醇9-羟基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物；

脱品醇9-甲基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物；

东茛菪醇9-甲基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物；

脱品醇9-乙基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物；

脱品醇9-二氟甲基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物；

东茛菪醇9-羟甲基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物。

根据本发明的药物组合物可含有式1g的化合物，其任选地具有单独的光学异构体、单独对映体的混合物或其外消旋物的形式。

除非另有说明，所使用的烷基是具有1-5个碳原子的支链和无支链的烷基。例子包括甲基、乙基、丙基或丁基。基团甲基、乙基、丙基或丁基也可任选地表示为缩写Me、Et、Prop或Bu。除非另有说明，丙基和丁基的定义还包含所讨论的基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基等。

除非另有说明，所使用环烷基基团是具有3-6个碳原子的脂环基。这些基团是环丙基、环丁基、环戊基和环己基基团。根据本发明，环丙基在本发明的范围内是特别重要的。

除非另有说明，所使用的亚烷基基团是具有1-5个碳原子的支链和无支链的双重键合的烷基桥。例子包括亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。

除非另有说明，所使用的亚烷基-卤素基团是具有1-4个碳原子的支链和无支链的双重键合的烷基桥，其可被卤素单-、二-或三-取代，优选二取代。因此，除非另有说明，术语亚烷基-OH基团是具有1-4个碳原子的支链和无支链的双重键合的烷基桥，其可被羟基单-、二-或三-取代，优选单取代。

除非另有说明，所使用的烷氧基(alkyloxy)基团是具有1-5个碳原子的支链和无支链的烷基，其经由氧原子连接。以下基团可被提及：甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。基团甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基也可任选地表示为缩写MeO、EtO、PropO或BuO。除非另有说明，丙氧基和丁氧基的定义中也包含所讨论的基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙氧基包括正氧基和异丙氧基，丁氧基包括异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。词语“烷基氧(alkoxy)”也可用于本发明的范围内代替词语“烷氧基”。基团甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基也可称为甲基氧、乙基氧、丙基氧或丁基氧。

除非另有说明，所使用的亚烷基-烷氧基基团是具有1-5个碳原子的支链和无支链的双重键合的烷基桥，其可被烷氧基基团单-、二-或三-取代，优选单取代。

除非另有说明，所使用的-O-CO-烷基基团是具有1-4个碳原子的支链和无支链的烷基基团，其经由酯基结合。烷基与酯基的羰基碳直接结合。术语-O-CO-烷基-卤素基团应类似理解。基团-O-CO-CF₃表示三氟乙酸酯。

在本发明的范围内，卤素表示氟、氯、溴或碘。除非另有说明，氟和溴是优选的卤素。基团CO表示羰基。

本发明的一个方面涉及一种吸入装置，在该吸入装置中，多个剂量包含在一个存储器中。在本发明的另一方面，所述吸入装置包括在多剂量泡囊包装中的多个剂量。在本发明的另一方面，所述吸入装置包括泡囊条带形式的多剂量泡囊包装。

根据本发明的吸入装置包括式1的化合物，其优选与可药用赋形剂混和形成粉末混合物。以下可药用赋形剂可用于制备根据本发明的这些可吸入粉末混合物：单糖(例如，葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如，乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖)、低聚糖和多糖(例如，右旋糖酐)、多元醇(例如，山梨醇、甘露醇、木糖醇)、盐(例如，氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂彼此的混合物。优选使用单糖或二糖，同时优选使用乳糖或葡萄糖，特别地，但非排他地，以其水合物的形式。对于本发明，乳糖和海藻糖是特别优选的赋形剂，同时乳糖(优选以其一水合物或无水形式)是最特别优选的。

式1的化合物可以其外消旋物、对映体或其混合物的形式使用。从外消旋物中分离对映体可使用本领域已知的方法进行(例如，通过在手性相上进行色谱分离等)。

任选地，根据本发明的吸入装置含有多个剂量的粉末形式的药物，所述粉末形式的药物中除了一种式1的化合物之外还包含另一种活性成分。

优选地，另一种活性成分是β₂激动剂2，其选自舒喘宁、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、脲喘宁、克喘素、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、异他林、治喘灵、左旋沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、间羟异丙肾上腺、间羟异丙肾上腺素、吡布特罗、异丙喹喘宁、荼丙特罗、羟哌甲苯二酚、利托君、沙美特罗、沙甲胺醇、soterenot、sulphonterol、噻拉米特、叔丁喘宁、妥布特洛、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-二氢化茚-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二乙基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，这些物质任选地具有其外消旋物、对映体、非对映体形式，并且任选地作为其可药用的酸加成盐及其水合物。

根据本发明的更优选的β₂激动剂2选自班布特罗、比托特罗、脲喘宁、克喘素、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、吡布特罗、异丙喹喘宁、荼丙特罗、沙美特罗、sulphonterol、叔丁喘宁、妥布特洛、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-二氢化茚-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二乙基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-0X0-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，这些物质任选地具有其外消旋物、对映体、非对映体形式，并且任选地作为其可药用的酸加成盐及其水合物。

更优选地，在根据本发明的组合物中使用的β₂模拟剂选自非诺特罗、福莫特罗、沙美特罗、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-二氢化茚-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二乙基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇，这些物质任选地具有其外消旋物、对映体、非对映体形式，并且任选地作为其可药用的酸加成盐及其水合物。在上述β模拟剂中，特别优选化合物福莫特罗、沙美特罗、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺和5-[2-(5，6-二乙基-二氢化茚-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮，这些物质任选地具有其外消旋物、对映体、非对映体形式，并且任选地作为其可药用的酸加成盐及其水合物。在上述β-模拟剂中，特别优选化合物福莫特罗和沙美特罗，这些物质任选地具有其外消旋物、对映体、非对映体形式，并且任选地作为其可药用的酸加成盐及其水合物。

根据本发明的β-模拟剂2的可药用酸加成盐的例子是选自以下物质的盐的可药用盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、1-羟基-2-萘甲酸、4-苯基肉桂酸、5-(2，4-二氟苯基)水杨酸或马来酸。如果需要，也可使用上述酸的混合物来制备盐2。

根据本发明，优选选自以下的β-模拟剂2的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、4-苯基肉桂酸盐、5-(2，4-二氟苯基)水杨酸盐、马来酸盐和昔萘酸酯。对于沙美特罗，特别优选的是选自以下的2的盐：盐酸盐、硫酸盐、4-苯基肉桂酸盐、5-(2，4-二氟苯基)水杨酸盐和昔萘酸盐，其中4-苯基肉桂酸盐、5-(2，4-二氟苯基)水杨酸盐、并且尤其是昔萘酸盐是特别重要的。至于福莫特罗，特别优选的是选自以下的2的盐：盐酸盐、硫酸盐和富马酸盐，其中特别优选盐酸盐和富马酸盐。根据本发明，格外重要的是富马酸福莫特罗。

优选使用以下物质的盐作为根据本发明的β-模拟剂：沙美特罗、福莫特罗、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺和5-[2-(5，6-二乙基-二氢化茚-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮。对本发明来说特别重要的是沙美特罗和福莫特罗盐。任何述及术语β-模拟剂2之处也包括述及其相关的对映体或混合物。在根据本发明的药物组合物，化合物2可以其外消旋物、对映体或其混合物的形式存在。从外消旋物中分离对映体可使用本领域已知的方法进行(例如，通过在手性相上进行色谱分离等)。如果化合物2以其对映体的形式使用，则特别优选使用在C-OH基团处具有R构型的对映体。

任选地，根据本发明的吸入装置含有多个剂量的粉末形式的药物，所述粉末形式的药物中除了一种式1的化合物之外还包含作为另一种活性成分的类固醇3。

在这种药物组合中，类固醇3优选选自氢化泼尼松、强的松、布替可特丙酸酯、RPR-106541、氟尼缩松、倍氯米松、氟羟脱氢皮醇、布地缩松、氟替卡松、莫米松、环索奈德、罗氟奈德、ST-126、地塞米松、(S)-6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸氟甲基酯、(S)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯和艾泼诺醇二氯乙酸酯(etiprednol-dichloroacetate，(BNP-166))，这些物质任选地具有其外消旋物、对映体或非对映体的形式，并且任选地具有其盐及其衍生物、溶剂合物和/或其水合物的形式。

在特别优选的药物组合中，类固醇3选自氟尼缩松、倍氯米松、氟羟脱氢皮醇、布地缩松、氟替卡松、莫米松、环索奈德、罗氟奈德、ST-126、地塞米松、(S)-6α，9α-二氟-11α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β硫代羧酸氟甲基酯、(S)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯和艾泼诺醇二氯乙酸酯，这些物质任选地具有其外消旋物、对映体或非对映体的形式，并且任选地具有其盐及其衍生物、溶剂合物和/或其水合物的形式。

在特别优选的药物组合中，类固醇3选自布地缩松、氟替卡松、莫米松、环索奈德、(S)-6α，9α-二氟-11α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β硫代羧酸氟甲基酯和艾泼诺醇二氯乙酸酯，这些物质任选地具有其外消旋物、对映体或非对映体的形式，并且任选地具有其盐及其衍生物、溶剂合物和/或其水合物的形式。

任何述及类固醇3之处也包括述及其可以存在的任何盐或衍生物、水合物或溶剂化物。类固醇3的可能的盐和衍生物的例子可以是：碱金属盐(诸如例如钠或钾盐)、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、醋酸盐、丙酸酯、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或furcates。

任选地，根据本发明的吸入装置含有多个剂量的粉末形式的药物，所述药物中除式1化合物之外还包含在上文中提及的β-模拟剂2之一和在上文中提及的类固醇3之一。

因此，在本发明的一个优选实施方式中，涉及一种吸入装置，所述吸入装置包括外壳和泡囊条带以及用于容纳和卷绕所述条带的螺旋盘绕元件，所述条带可移动以依次将每个泡囊与用于打开泡囊以使使用者能吸入所述剂量的装置对齐，其中每个泡囊含有粉末形式的药物组合物，其中所述药物组合物包含一种或多种(优选一种)的式1化合物。

在另一个实施方式中，本发明涉及一种吸入装置，所述吸入装置包括外壳和泡囊条带，所述条带可移动以依次将每个泡囊与用于打开泡囊以使使用者能吸入所述剂量的装置对齐，所述外壳包括用于容纳泡囊条带的公用室(common chamber)和该条带的已破口泡囊的卷，所述室配置为使得当条带的更多泡囊破开时，已破口泡囊的卷占据更多的室内空间，所述室内空间最初是被泡囊条带所占据的，其中每个泡囊含有粉末形式的药物组合物，其中所述药物组合物包含一种或多种(优选一种)的式1化合物。

在根据本发明的可吸入粉末的范围内，赋形剂的最大平均粒径为至多250μm，优选在10-150μm之间，最优选在15-80μm之间。有时似乎适合向上述赋形剂中加入平均粒径为1-9μm的较细的赋形剂成分。这些较细的赋形剂也选自在上文中列举的可能的赋形剂，但还可包括选自以下的盐：氯化铵、正磷酸铵、硫酸铵、二水合氯化钡、五水合乳酸钙、五水合硫酸铜、四水合水杨酸镁、七水合硫酸镁、硫酸氢钾、溴化钾、铬酸钾、正磷酸二氢钾、三水合乙酸钠、十二水合六溴铱酸钠、十水合碳酸钠、三水合偏磷酸钠、六水合偏磷酸钠、七水合亚硫酸钠、七水合硫酸钠、十水合硫酸钠、五水合硫代硫酸钠、七水合硫酸锌及其组合。优选所述盐是无定形的或无水结晶态的。

最后，为制备根据本发明的可吸入粉末，向赋形剂混合物中加入微粒化活性物质I以及任选地2和/或3，优选平均粒径为0.5-10μm，更优选1-6μm。用于通过研磨和微粒化来产生根据本发明的可吸入粉末以及最后将各组分混和在一起的方法可从现有技术中得知。

对于制备粉末形式的药物组合物的方法，可参考例如WO02/30390、WO 03/017970或WO 03/017979的公开内容。WO02/30390、WO 03/017970和WO 03/017979的公开内容通过引用以其整体并入本专利申请中。

作为一个例子，根据本发明的药物组合物可通过如下所述的方法获得。

首先，将赋形剂和活性物质置于合适的混合容器中。所用的活性物质具有0.5-10μm的平均粒径，优选1-6μm，最优选2-5μm。优选使用网眼尺寸为1-2mm(优选0.3-1毫米，最优选0.3-0.6毫米)的筛子或粒化筛来加入赋形剂和活性物质。优选向混合容器中先加入赋形剂然后加入活性物质。在该混合过程中，优选将两种组分分批加入。特别优选以交替层筛入这两种组分。可在赋形剂与活性物质发生混和的同时继续加入这两种组分。然而，优选地，一旦已逐层筛入这两种组分，则仅进行混和。

如果在化学制备之后，在上文所述方法中使用的活性物质并不是已经以具有前文中所提及的粒子尺寸的结晶形式而获得的，则可将其碾碎到符合前述参数的粒子型号(所谓的微粒化)。

尽管已经显示和描述了本发明的实施方式，本领域技术人员将会意识到前面的描述应视为仅对优选实施方式进行描述，且落入所附权利要求范围内的其它实施方式应被视为形成本发明公开内容的一部分。

Claims

1.一种产生粉末状药物的可吸入气溶胶的吸入器，所述吸入器包括气溶胶化装置，所述气溶胶化装置具有基本圆形截面的旋风室、位于该旋风室两端的入口和出口、以及旁路空气入口，所述入口和出口用于使载药空气流在所述口之间通过旋风室，且所述旁路空气入口用于使清洁空气流进入旋风室，所述旁路空气入口配置为使通过所述旁路空气入口进入旋风室的空气在旋风室中形成气旋，该气旋与在所述入口和出口之间流动的载药空气相互作用。

2.根据权利要求1所述的吸入器，其中所述旁路空气入口配置为使旁路空气通过基本相切于旋风室壁的所述旁路空气入口进入旋风室。

3.根据权利要求1或2所述的吸入器，其中配置两个直接相对的旁路空气入口以使旁路空气通过基本相切于旋风室壁的每个旁路空气入口进入旋风室。

4.根据前述权利要求中任一项所述的吸入器，其包括通向所述入口的载药空气流导管，且载药空气在旋风室入口之前通过该载药空气流导管流动。

5.根据权利要求4所述的吸入器，其中所述载药空气流导管在朝向所述入口的方向上至少部分为锥形的。

6.根据权利要求4或权利要求5所述的吸入器，其中所述入口偏离所述旋风室的纵轴。

7.根据权利要求4-6中任一项所述的吸入器，其包括撞击元件，所述撞击元件定位为使得所述载药空气流中的至少一些药物粒子撞击所述撞击元件。

8.根据权利要求7所述的吸入器，其中所述撞击元件是旋风室。

9.根据权利要求8所述的吸入器，其中所述撞击元件定位于所述入口上方以使药物粒子在所述旋风室的入口处撞击所述撞击元件。

10.根据权利要求8或权利要求9所述的吸入器，其中所述撞击元件包括具有撞击表面的板，所述板在与通过入口进入旋风室的载药空气的流动方向基本成直角的平面中延伸。

11.根据权利要求10所述的吸入器，其中所述板包括叶片，所述叶片的边缘具有倒角或锥度以将对旋风室内气流的破坏减到最小。

12.根据权利要求7-11中任一项所述的吸入器，当从属于权利要求5时，其中所述撞击元件在所述偏离入口上方从所述旋风室的侧壁向内径向延伸，由此使其直接位于气旋气流内部，所述气旋气流是由进入所述旁路空气入口的旁路空气产生的。

13.根据权利要求12所述的吸入器，其中所述撞击元件包括撞击表面，药物粒子针对该撞击表面进行撞击，所述撞击表面与旋风室的侧壁相汇合，并从该侧壁以平滑曲线延伸。

14.根据权利要求7所述的吸入器，其中所述出口由网眼形成。

15.根据权利要求14所述的吸入器，其中所述撞击元件在所述网眼中形成。

16.根据前述权利要求中任一项所述的吸入器，其中所述入口由解聚网眼形成，由此使载药空气通过所述网眼流入旋风室。

17.根据前述权利要求中任一项所述的吸入器，其包括外壳和与所述外壳铰接的促动器，所述外壳容纳了含有用于吸入的药物剂量的可刺穿泡囊，所述促动器具有喷嘴，使用者通过该喷嘴吸入药物剂量，其中所述促动器是可铰接的，以便使泡囊刺穿构件刺穿泡囊的盖子，旋风室位于该促动器中。

18.根据权利要求17所述的吸入器，其中所述外壳配置为容纳泡囊条带，每个泡囊均含有用于吸入的药物剂量，所述促动器也配置为将每个泡囊依次移动为与所述泡囊刺穿构件对齐，以使泡囊刺穿构件刺穿所对齐的泡囊的盖子。

19.根据权利要求17所述的吸入器，其包括位于喷嘴内的促动器插入物，所述旋风室和旁路空气入口由所述插入物形成。

20.根据权利要求19所述的吸入器，其中所述出口在所述插入物中形成。

21.根据权利要求19所述的吸入器，其中所述旋风室和旁路空气入口包括在所述插入物中的凹穴，且所述促动器包括位于所述喷嘴中并在所述插入物上延伸以封闭所述凹穴的板。

22.根据权利要求21所述的吸入器，其中所述入口包括在所述板中的孔，其用于使载药空气流入旋风室。

23.根据权利要求22所述的吸入器，其中所述刺穿构件与所述促动器相连，且在所述板上延伸。

24.根据权利要求23所述的吸入器，当从属于权利要求4-6中任一项时，其中所述载药空气流导管至少部分在所述刺穿构件中形成。

25.根据权利要求24所述的吸入器，其中所述载药空气流导管在所述刺穿构件中和从所述刺穿构件延伸到所述旋风室的入口的通路中形成。

26.根据权利要求24或权利要求25所述的吸入器，其中所述刺穿构件包括具有第一刺穿元件和第二刺穿构件的体部，所述第一刺穿元件在所述板上方延伸，且所述第二刺穿构件在所述板中的孔上方延伸，且所述载药空气流导管通过所述刺穿构件延伸以使载药空气流离开泡囊并通过所述板中的孔。

27.根据权利要求22-26中任一项所述的吸入器，当从属于权利要求6-10中任一项时，其中所述撞击元件包括在所述板中的孔上方延伸的构件，所述构件由从该板上竖立的足来支撑。

28.根据权利要求22-27中任一项所述的吸入器，当从属于权利要求15时，其中所述解聚网眼在所述板中形成。

29.根据权利要求17-28中任一项所述的吸入器，其包括位于所述促动器上的定位销和位于所述插入物和板上以将该插入物和板定位于喷嘴内部的配合凸缘。

30.根据权利要求29所述的吸入器，其中所述刺穿构件位于所述插入物和板上方的销上以将所述刺穿构件定位于促动器上。

31.根据权利要求17-30中任一项所述的吸入器，其中所述旋风室在所述喷嘴的基本全部高度的轴向中延伸。

32.根据权利要求17-30中任一项所述的吸入器，其中所述促动器在通往所述旋风室的出口处包括扩散器。

33.根据前述权利要求中任一项所述的吸入器，其包括位于所述旋风室中的解聚元件。

34.根据权利要求33所述的吸入器，其中所述解聚元件包括多个轮叶。

35.根据权利要求33所述的吸入器，其中所述解聚元件包括装有叶片的元件，当使用者在喷嘴上吸气时，所述装有叶片的元件在所述旋风室内旋转。

36.根据权利要求33所述的吸入器，其中所述解聚元件在旋风室内能自由移动。

37.根据附图的基本如前所述的吸入器。