TW201032845A - Inhaler - Google Patents

Description

201032845 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關吸入器’且 劑至肺部之吸入器。 、 自用於輸送乾粉藥 【先前技術】 利用吸入裝置作口部或鼻部藥劑輸 有吸收力的藥物施用方法，因為這些裝置別具 病及其他呼吸問題外，以=丨:治療氣道的局部疾 至血流，因此不必使用皮=射已破用來經由肺部輸送藥物 希望提供-種能夠容納可在一時間期間中 數個個別劑量而不需在其每次使料的 泡囊或膠囊至裝置中之吸入器。丄啟及’或插入-2〇_37353A1之中請人自身較早申° ‘= 告的W0 供—扣持住—條帶的泡囊之殼體來解決此問題，各 泡囊含有單-劑量的藥劑。當—劑量被吸入時，一分 構將-先前清空的泡囊移離-開啟機構，使得一新泡^被 移入-就緒可由裝置上的-穿刺元件所開啟之位置中。猶 後參照附圖的圖1A至i E更詳細地描述自此文件所得知之 裴置的一實施例。 對於一顆粒形式的藥劑’需要一可產生一可重覆劑量 的細微粒子之吸入器以提供一可吸入式氣霧劑。為了使藥 劑的粒子抵達深肺部區域(肺泡）且因此被吸收至血流内，粒 201032845 子必須具有位於約丨至3微米範圍之有效直徑。包括此粒 子尺寸範圍之所發射氣霧劑部分係稱為“細微粒子比例 分’’(FPF)。若粒子大於5微米，因為其可能在抵達深肺部 之前即被困陷於呼吸道中，其未能被所吸人空氣流運送深 入肺部。譬如，1G微米級數的粒子不易進人至氣管之後， 而50微米級數的粒子被吸入時傾向於沉積在喉嚨背部。尚 且，若粒子小於1微米的有效直徑，因為其夠小可隨著所 φ 彳出空氣流從肺被驅出，這些粒子可能未被吸收至肺内。 可就細微粒子劑量(FPD)或FPF來測量一乾粉吸入器 的效率。FPD係輕動之後從裝置發射的有效劑之總質 量，其以小於一經界定極限的空氣力學粒子尺寸出現。此 ，限概括採用5微米，但基於上述理由偏好具有小於3微 米直徑的粒子。利用一諸如雙階段打擊器（TSI)、多階段打 擊器（MSI)、安德森級聯式衝擊器（aci)或下一代衝擊器 (NGI)等衝擊器或打擊器來測量FPD。各衝擊器或打擊器對 ((〇 於各階段具有預定的空氣力學粒子尺寸收集切割點。藉由 一合格定量濕化學測定所量化之逐一階段有效劑收回的詮 釋來獲得FPD值，其中使用一簡單階段切割來決定FpD或 使用逐一階段沉積的一較複雜數學内插。 FPF通常被定義為fPD除以所發射或所輸送劑量，所 發射或所輸送劑量係為致動之後從裝置發射之有效劑的總 貝里且不包括沉積於聚_置内部或表面上之粉末。然而，Fpf 亦可被定義為FPD除以所計量劑量，所計量劑量係為相關 吸入器裝置所提供以經計量形式出現之有效劑的總質量。 201032845 譬如習所計量舰可為出現於1泡囊中之有效劑的質量。 =見吸人器中，所發射劑量（進人患者氣道的藥劑 、、-、^吸入器射出的劑量之80%至90%〇然而，卿可处 ===::史=:心的可呼吸劑量: 卩接受此變異，但現今主管機二::::::::: ，求具有低更多的變異性。並且，將瞭解對==；；: 刀子及蛋自質及肽藥物的肺部輸送或是對於諸如胰島素、 ，長激素或嗎啡等藥物施用而言，可呼吸劑量的此變異量 疋不可接㈣。這是因為確保患者每次使用吸人器均接收 ^同財劑量的這魏型藥物賴更加重要，因此藉由劑 里=間的最小變異達成可預測且-致的療效。低的可呼吸 ===被留置在泡囊中而這正代表可能身為 因此將瞭解對於全身性及局部性肺部輸送而言，提供 可及入氣務劑係需要一可以高度有效率、精確且可重覆 ?式輸送藥物之吸入器，而導致較可預測且一致的療效， 藉以盡量降低任何對於患者潛在有害的副作用並降低輪送 一具療效劑量所需要的昂貴藥物量。 —為了確保以一經精確控制範圍的粒子尺寸輸送一粉末 狀藥劑以使其在肺部中被有效地吸收，需要在粒子流過裝 置進入患者氣道之前予以鬆解（deagglomerate)。 已知藉由在粒子之間產生剪力、譬如藉由提供橫越粒 子的一實質速度梯度以使藥劑粒子分離。一種達成此作用 201032845 的方式係使吸入器設有一旋風腔室，其且 -切線入口。藥物係被挾帶於—空ς :軸向出口及 7旋風腔室。粒子沿腔室旋:;=== :剪=以二粒子經由出口通往胜室外之前破:二 塊具有-旋風腔室的吸人器係從巾請图 的歐洲專利案Ng 1191966 B1得知。 身較早獲頒 末狀吸入藥劑團塊之裝置亦從Ep 、1粒^或粉 (Ο (® 所揭露的裝置係包含一具有分開的入口及^ 疋f腔室。人口埠係對於腔室呈-切線或接近一切線 將3載藥物的空氣導引至旋渦腔室内。 、、’ 亦從申請人共同擁有且共同審查中 得知提供一包括一氣霧化裝置之 == 務化放置係具有一概呈圓柱形腔室以及位於腔室的相對端 /、出口埠，以供含載藥物的空氣流通過腔室，而在 2口軸向進入且在出口埠離開。吸入器亦具有-切線 t工氣入口’可供潔淨、未含載藥物的空氣流進入腔室 内而，腔室中形成—旋風’其與在人口與出口埠間流動之 3載藥物的空氣交互作用。當旁通空氣在裝 置内形成一旋 風由於旋風對其產生的效應，造成含·物的空氣流旋 轉並遵循至少—部份螺旋路徑朝向出口 #。巾請人已發 現.自&腔至旋動的旁通空氣所形成的旋渦對於在一軸向 ^向/现入腔至内之含載藥物的空氣之此交互作用，當含載 =物的空風流過腔室而被加速並經歷增高的剪力及差異性 k度時係可提供吸入器效能的改良，其可進一步鬆解粒子 201032845 且改良所發射劑量的細微粒子比例部分。Ep〇81〇〇886 4所 揭露的裝置之一實施例係參照附圖的圖2A及2B於下文更 詳細地描述。 本申請案係針對包括上文提及者等先前所揭露裝置及 概念之數項改良及修改。譬如，本發明的一實施例係針對 可如何修改從W02005/037353A1得知的一吸入器使其設 有一諸如EP08100886.4所描述者等氣霧化裝置，藉以提供 從W02005/037353A1得知的吸入器以及EP〇81〇〇886 4所 描述的旋風技術之功能及劑量輸送優點。結果係為一種可© 供患者簡單且符合直覺使用但亦提供經增強之所輸送劑量 的細微粒子比例部分之泡囊條帶型劑量吸入器^ . 【發明内容】 根據本發明’提供一用於產生粉末狀藥劑的—可吸入 式氣務劑之吸入器’其包含一氣霧化裝置，其具有一實質 呈圓形橫剖面的旋風腔室，位於腔室的相對端之入口及出 口埠’以使含載藥物的空氣流在該等埠之間經過腔室，一 © 旁通空氣入口，以使潔淨空氣流進入腔室内，該旁通空氣 入口係組構為可使經由該入口進入腔室的空氣在腔室中形 成一旋風，其與流動於入口及出口埠間之含载藥物的空氣 交互作用。 較佳地，旁通空氣入口係組構為可使旁通空氣經由該 旁通空氣入口實質對於旋風腔室壁呈切線而進入腔室。 吸入器可包含一含載藥物的空氣流導管，其係引往入 201032845 口埠且在含载藥物的空氣進入旋風腔室前使之流經此。 一實施例中，含载藥物的空氣流導管係為至少部份推 拔狀以使〃IL動在一朝向入口璋的方向加速。入口琿可以添 加或取代方式對於旋風腔室縱軸線呈現偏移。 吸入器可在流中包含一衝擊元件，使得含載藥物的空 氣中之至少部分藥物粒子衝擊於衝擊元件。 a

部分實施例中，衝擊元件位於旋風腔室中。較佳地， 衝擊元件被定位於入口埠上方，使得藥物粒子在進入旋 腔室時或之後衝擊於衝擊元件。 衡擎兀件可包含-具有一衝擊表面之板，衝擊 延伸於-實質與經由人Π埠進人腔室内之含載藥 ^ 流方向呈直角之平面中。衝擊板亦可延伸於—相對於= 藥物的空氣流方向最多約呈135度角之平面中。 3戰 「較佳實施例中，板包含—葉片，該葉片的 去角狀、推拔狀或其他形狀如盡量減少躲^'為 流的祕。衝敍亦可被㈣成對於含賴物的 供一凸形表面。 二氣和： 若入 埠對於旋舰Q料移，縣元 偏移入口埠上方之腔室的側壁呈徑向往内延 Μ:係自 位居自進入旁通空氣入口的旁通空氣所產生之旋a接 之衝擊表 平噸曲線 衝擊元件係包括一可供藥物粒子對其衝擊 面。較佳地，衝擊表面係遭遇腔室的側壁/而以一 自其延伸。 9 201032845 衝擊元件可位居旋風腔室的出口。出口埠可自一網目 形成。f此例中，—位於出口的衝擊元件可與網目—體地 形j。藉由將衝擊元件配置於旋風腔室的出口，粒子在衝 ，前移行通過旋風腔室時已有機會加速並抵達其最大值可 能速度。絲子在衝擊點較快速移行，齡增強鬆解效應。 —另實施例中，入口璋係自一鬆解網目形成，使得含 載藥物的空氣流過網目進入旋風腔室内。 根據本發明的_較佳實施例，吸入器係包含—殼體以 接收-含有-劑量的藥劑以供吸人之可刺穿式泡囊及一被 可，轉式附接至殼體之致動ϋ，致動H具有-口件及一泡 囊穿刺構，’―劑量的_經由該口件被—使用者吸入/， 其中致動n係可樞轉造成泡囊穿刺構件刺穿—， 旋風腔室位居致動器中。 較佳地，殼體係組構為可接收一條帶的泡囊，其各含 有-劑量的藥劑以供吸入，致動器亦組構為可順序性將： 泡囊移動朗轉泡㈣難件使得㈣ 經對準的泡囊之蓋。 傅干利芽 =佳實施例中，吸人器係包含—位居口件中之致動 盗插=件’旋風腔室及旁通空氣人口係由賴人件形成。 旋風腔室及旁通空氣入口可包含一凹部。在此例中， 括—板，其位居口件中且延伸於插人件上方以關 方

實靶例中，穿刺構件係附接至致動 含載藥物的空氣流導管可形成於穿刺構。=上 201032845 其亦可形成於穿刺構件中芬__ 室的入口皡之通道中攸穿刺構件延伸至旋風腔 第-1構ΓΓ-包含—體部，其具有—延伸於板上方的 穿刺兀，及-延伸於板中的開孔上方之第二穿刺構 載華流導管係延伸經過穿刺構件以供含 ㈣物的工U開—泡囊且經過板中的開孔。 ^具有-板延伸於插人件上方之實施例中，衝擊元件 -延伸於板中的開孔上方之構件，該構件係被從板 直立的腳部所支#。亦可能提供板中之一鬆解網目。 部分實施例中，吸入器係包含致動器上之定位鎖以及 入件與板上之合作突耳以將插入件及板定位於口件内。 佳地，穿刺構件係位居插入件與板上方之銷上以將穿刺 構件定位於致動器上。 一實施例中，旋風腔室於一軸向方向上延伸口件的實 質整體高度。然而，致動器可包含一位於旋風腔室的出口 之擴散器，使得旋風腔室並未延伸口件的完整高度。 一其他實施例中，一鬆解元件可位居旋風腔室中。鬆解 元件可包含被可旋轉地安裝於腔室中之複數個輪葉或一葉 片式元件，藉此當一使用者在口件上吸入時使其旋動。或 者’ fc解元件可自由移動於旋風腔室内。譬如，其可為一 球形或多斷面式球。 【實施方式】 201032845 首先參照附圖的圖1A及IB，顯示一具有一殼體2之 習知吸入器1，殼體2含有一線圈狀條帶的泡囊3。當致動 器5在圖1B箭頭“A”所示方向樞轉時，一含有單一致動槓 桿5之分度機構4係以一次一個泡囊方式解開線圈3使其 通行於一泡囊定位器底座6上方並接續地經過一泡囊穿刺 站7。致動器5各次運動時位居泡囊穿刺站7之泡囊3a係 在致動器5的回行行程（圖1B箭頭B所示方向）被形成於一 安裝至致動器5 (參圖1D)的穿刺頭10上之穿刺元件8 所穿刺，因此當一使用者經由與致動器5 —體地形成的一 口件9吸入時，泡囊3a内產生一空氣流以挾帶其中所含劑 量並經由口件9將其攜出泡囊3a且進入使用者氣道内。 為了降低橫越裝置的整體壓降並使患者更容易吸入一 劑量，外部空氣經由一軸向延伸的旁通導管11被導入出口 空氣流内，如圖1E最清楚地顯示。穿刺頭10具有一管狀 段12，其位居一在口件9内從致動器5直立之經一體形成 的壁13内。旁通導管11係自管狀段12與壁13之間的一 環形間隙形成，旁通空氣經由其與已穿過泡囊3a的空氣流 一起被抽入口件9内。沿著導管11流動的旁通空氣係降低 對於吸入流的整體阻力，使得裝置更容易使用。如圖1E所 示，當一患者經由口件9吸入時，空氣自外部經由口件9 與致動器5之間的孔14被抽取，自其經由蓋3b中的開孔 3c流入一泡囊3a内，如標示為F的箭頭所顯示。除了經過 開孔3c之入口空氣流外，空氣亦經由泡囊3a的蓋3b與泡 囊穿刺頭1 〇的表面15之間的空間被抽入泡囊3a内，如箭 12 201032845

頭，曾I斤不。除了進入泡囊3a的空氣流外，空氣亦被經由a 通導管11被抽取(在標為Η的箭頭方向）且接合在標示= 頭I方向經由泡囊蓋3b中的開孔3C離開泡囊3a之出二= 氣流。劑量被挾帶於出口空氣流中，而來自泡囊3a的:= 氣流係在標示為J的箭頭方向中與已經由旁通導管u ^二 口件9的空氣一起通行至裝置外進入患者的氣道中。請、= 意沿著旁通導管11流動之旁通空氣係在與離開泡囊 含載藥物的空氣相同之方向移動。因此，旁通空氣對於人 載藥物的空氣係沒有效應或很少有效應且主要用來降低I 越裝置之壓降使其更容易供患者吸入。 _ $ 亦已經提出對於圖1A至1E所示裝置的不同修改。链 如，申請人自身的共同審查中歐洲申請案N〇 〇71U998 6e 中，已修改裝置使得所有用過的泡囊被扣持於裝置内所以 患者不會接觸到用過的泡囊。提申在先的此申請案所描述 之實施例中，一經螺旋捲繞的元件係設置於殼體内以^收 泡囊條帶的用過部分且將其盤捲於殼體内。尚且，可提供 一分隔壁將殼體分隔成未使用及用過的泡囊隔室，藉以^ 量減少未使用泡囊與殘留藥物之任何可能接觸。儘^有、言 些修改，裝置仍㈣㈣财性地分度泡囊條帶並造成^ 泡囊穿刺元件穿刺一經對準泡嚢的蓋，因此本文所提出 修改同樣適用於裝置的這些版本。 ' 現在參照圖2Α’其中顯示另一吸入裝置2〇的一部分， 如申請案自身較早共同審查中的申請案所顯示及描述，其 修改旁通空氣流使其不只是單純降低橫雜置的壓降亦^ 201032845 幫助鬆解藥物劑量。參照圖2A，裝置具有一口件21而界 定一具有一腔室壁23的内部腔室22，一含载藥物的空氣 入=蜂24,一出口埠25及旁通空氣入口 26。圖2B亦顯示 沿著圖2A的線χ_χ所取之橫剖視圖。 〜裝置20係包括一延伸橫越口件21的一下端且關閉住 腔至22之基底27。含載藥物的空氣入口埠24係形成於美 底27中且延伸經過基底27 ’並與腔室22縱軸線（圖2A二 A-A)呈現同轴向。 Θ 雖然基底27可與口件21 —體地形成，其較佳形成為 一在組裝期間被附接至口件21或腔室22端之分離的組件。 如圖2B所示，旁通或潔淨未含載藥物的空氣入口 26 較佳係為形成於口件21側中之經切線定向精確定形的通 路’而基底27形成最下方的壁並包圍住腔室22下端（與含 載藥物的空氣入口埠24分開）’但亦形成通路26下表/面使 得通路26只在其各端開啟。本實施例雖顯示兩個通路， 瞭解一個通路即足夠。 ： 由於旁通空氣入口 26係呈切線配置或配詈忐盐、丄 一貫質切線方向導引旁通空氣至腔室22内，流過這此 26進入腔室22内的潔淨空氣係被強迫沿腔室22旋^# 口 形成一旋風或旋渦(如圖2A的箭頭B所示）。 疋藉以 出口埠25可為一延伸橫越腔室22端之網目妒 挾帶藥物可經由其流出腔室22外而進入患者;八，所 祛i士‘，^,及碰λ 4彼血。$旧乳道中。較 過出口埠25且具有朝向口件21頂邊緣29逐漸增大之^ 件21係併入一 擴散盗28，流擴散$ 2 X η l右翻而σ杜91 ^ 剖 201032845 面積。擴散器28的壁30在此區中可為彎曲形狀。 一穿刺裝置31係在基底27的相對側上被配置於口件 21下方並可從基底27延伸或連接至基底27。如圖2A最清 楚地顯示，穿刺裝置31包含一具有自其懸垂的穿刺元件 33、34之穿刺頭32。泡囊穿刺元件33、34係組構為可刺 穿一泡囊3a的蓋3b，因此當一患者經由口件21吸入時， 潔淨空氣係經由泡囊穿刺元件34形成之空氣入口流通道 進入泡囊3a(圖2A箭頭C方向）並挾帶泡囊3a中所含的劑 量。含載藥物的空氣隨後係經由一中央含載藥物的空氣出 口通道35(箭頭D方向）流出泡囊3a。含載藥物的空氣出口 通道35係連接至腔室22之含載藥物的空氣入口埠24使其 在一軸向方向流動至腔室22内（箭頭E所示方向）。在此同 時，潔淨旁通空氣經由切線旁通空氣入口 26進入腔室22 且沿腔室22旋動（箭頭B方向）而形成一旋渦或旋風。 本發明的一實施例顯示於圖3A至3D中。此實施例 中，EP08100886.4所描述的旁通空氣旋風概念係與上述及 圖1A至1E所顯示之吸入裝置的致動器合併。藉由修改致 動器使其能夠在口件拘限範圍内併入一小旁通空氣旋風來 達成此作用。 圖3A至3D圖的實施例之致動器40的整體外觀相對 於圖1C至1E的實施例而言大體保持不變並仍包括一與致 動器40的主體部40a呈一體形成之口件41。然而，泡囊穿 刺頭42不再具有一被同心地接收於口件9内之一經一體形 成的壁13内之管狀部分12。取而代之，致動器40具有一 15 201032845 座位43 ’其上安裝有一被整體接收於口件41内所界定的 空間内之經模製插入件44。經模製插入件44係界定一圓 柱形旋風腔室45,其具有從插入件44的相對端46a引至腔 室45之拱形切線旁通空氣通道46。插入件44上端（最遠離 穿刺頭42之端）係與一形成於旋風腔室45的出口處之網目 44a被關閉分開，而插入件44的底端（最接近穿刺頭42之 端）則開啟使得旋風腔室45及旁通空氣通道46沿著插入件 44下面呈開啟。插入件44係與一只略微小於一卵形開口 49之概呈卵形凸緣48 一體模製在一起，概呈卵形凸緣48 ® 係形成於口件41遭遇致動器40的體部40a處藉以當被接 收於口件41内時使凸緣48實質地充填開口 49。突耳50 係設置於位居自開口 49邊緣直立的銷51周圍之凸緣的邊 緣上以接收及定位口件41内的插入件44。當插入件44位 居口件41内時，旁通空氣通道46各者的端4如係接近致 動器40中的旁通空氣入口開口 η。 如圖3C及3D最清楚地顯示，用於安襞插入件料之 座位43係形成於由一概呈彎曲、較佳呈拱形的壁52所界❿ 定之一擴散器的基底。將暸解為了將插入件44配合於口件 41中所形成空間的拘限範圍内，旋風腔室45的轴3向長度 係相對較短且旁通空氣入口通道46的高度係等於或只^ 微短於旋風腔室45的軸向長度。然而，將睁解会 口通道46的維度可相對於旁通旋風腔室二解軸旁向通二入 變，參照圖13A至13C，如後文將予描述。亦可想見可根 本省略擴散器52藉以延伸旋風腔室45使其軸向^度與口 16 201032845 件41的完整高度實質相同。 再度參照圖3A至3D’可看出旋風腔室45的開放下端 及旁通空氣流通道46係被一與插入件44的凸緣48尺寸及 形狀實質呈對應之卵形板53所關閉。板亦具有位居銷51 周圍之突耳54以將板53固接在位置中使其延伸橫越開口 49及插入件44上方。一開孔55係形成為直接在旋風腔室 45下方通過板53。 穿刺頭42係來設在板53頂上並包含一具有第一及第 二組穿刺元件57、58之體部56。籤片59、60係自其中形 成有孔61之體部56各側的一下邊緣延伸。銷51各者的上 端係延伸經過孔61以使體部56位居板53上藉以將穿刺頭 42附接至致動器40。 體部56具有一用於隔開穿刺元件57、58及板53之周 邊壁62。第一組的穿刺元件57延伸於板53上方，如圖3D 最清楚地顯示，而一開口 63形成於壁62中藉以當泡囊穿 刺元件57、58被接收於一泡囊内時使第一組穿刺元件57 容許空氣經由該開口 63流動並經過該等穿刺元件57進入 泡囊内。 第二組的穿刺元件58係被定位於板中的開孔55上方 而壁62包圍住穿刺元件與板53之間的空間，使得已經由 第一組穿刺元件57流入一泡囊内且已挾帶其内含的一劑 量之空氣係經由第二組穿刺元件在泡囊中所產生的一開口 流出泡囊並被導引經過由周邊壁6 2所包圍之穿刺頭4 2部 份，經過板53中的開孔55且進入旋風腔室45内，在該處 17 201032845 其係與潔淨、未含载藥物的空氣交互作用，而經由旁通空 氣通道46進入旋風腔室45，如上文已參照圖2A及2B所 說明。 將瞭解一旦插入件44及板53已被定位於口件41内， 其中突耳50、54位居銷5丨周圍且銷51頂端穿過穿刺頭 42中的孔61，銷51的梢端可由於熱量或其他作用而變形 藉以將穿刺頭42、板53及插入件44固持於口件41内的 位置。 已經對於上文參照圖2A及23所描述的旁通旋風概念t 提出一些修改，其主要用意均在於調整所輸送劑量的粒子 尺寸分佈。一般而言，在說明如何修改圖3A至3D的致動 器總成併入這些-般原理之前，首先以較實用性用語來考 慮其中一部分。 現在參照圖4,其中顯示圖2A所示之狀裝置的部分 之經修改橫剖視圖。此實施例中，基底71中的入口淳7〇 係^伸藉以形成—人"流導管，其在含載藥物的空氣流方 向（亦即箭頭E方向）朝向腔室72往内呈推拔狀。雖然圖4 顯不被形成於基底7丨巾之推拔狀祕㈣導管％， 以添加或取代方式形成於被附接至基底7ι或附接 在基底71上之穿刺頭73中藉以達成相同效應。基本上， -推拔狀含__量祕％係可確 在從泡囊心移行至旋風腔^人口時受到加速使Γ在 進入腔室72内時較快速地移行。 疋优/、在 雖然推拔狀含载藥物的空氣流路徑70可與旋風腔室 18 201032845

72的縱軸線A-A呈同軸向配置，含載藥物的空氣流如果與 腔室72縱韩線並非同轴向而是偏移或偏心則會更好。最佳 地’且如圖4所示，入口埠70係呈偏移使其與腔室72壁 的内表面72a相鄰。結果，含載藥物的空氣係很接近其内 表面72a而進入腔室72並直接與進入腔室72時由進入旁 通空氣入口 74的旁通空氣形成之旋渦產生交互作用。差異 性速度及剪力係在最接近腔室壁72a處達到最大，因此當 含載藥物的空氟入口埠70被定位為盡量接近旋風腔室72 的側壁72a時含載藥物的空氣進入腔室72時旋風具有最大 的效應。將瞭解不論藥物流入口埠7〇是否與軸線呈偏移， 藥物出口埠80皆保持與旋風腔室的軸線呈同軸向。 雖然提供-推拔狀、可能偏移的藥物入口流路徑可能 是唯-的修改’可能以添加或取代方式提供—衝擊元件。 -衝擊元件的重要優點係在於將I置中所出現的較大藥物 粒子予以分解，並藉此影響裝置所發射的藥物劑量之粒子 圖4中，顯示一 延伸於含載藥物的空=從侧請直接 内，使得含賴物的空氣流目上方之旋風腔室72 箭頭F所示）。雖然進入旋風== 衝擊元件81底側(如 抵读输从〇1 至72的部分較小粒子將在 = 旁通空氣流中被掃起，部 衝擊於衝擊元件81底側/這向衝擊板81並將 移出如果存在㈣餘子。其亦、;肖除 19 201032845 在入口與出口埠7〇、8〇之間移行經過腔室72之藥物量， 其原本不核很少會與與旋難空氣流產生交互作用 會立即離開裝置之大型藥物或載體粒子此時 皆被迫留在旋風性空氣流中。 π 衝擊元件81-般係採行—具有一底側衝擊表面8〇a之 扁平、凹形、凸形板或葉片狀構件的形式，底側衝擊表面 80a係從旋風腔室72的壁72a實f呈直角或㈣往内 € 並對於從含載藥物的空氣人σ 7G進人腔室72内之含載藥 物的空氣流方向呈直角。當衝擊元件81從其側壁72&延伸 至腔室72内’係狀位於由旁通空氣流所生成的旋渴内， 其中具有最高量值的力且預期這將幫助清除任何變成沉積 在衝擊兀件81上的藥物，藉此有效地自我清理衝擊元件。 大於90度、最多約達135度的角度、以及對於含載藥物的 空氣所提供之一凸形表面亦降低了藥物沉積在衝擊元件上 的可能性。 衝擊元件81可具有概括朝向一尖點狀梢端呈推拔狀 之邊緣81b以生成一較平順輪廓，其以最小值阻力導引空❿ 氣橫越其表面並可藉此幫助防止藥物沉積且亦盡量降低對 於旋風性空氣流之擾亂。 底側衝擊表面81a較佳具有一平順的圓角狀或彎曲狀 邊緣82，其在該處與腔室壁16a相遇以盡量減少粒子沉積 於此區域。衝擊板81之相對的面朝上之表面係可具有一類 似圓滑狀輪廓，但可接受衝擊板81以一相對較尖銳、可能 甚至90度的角度與腔室壁72a相遇藉以盡量避免擾亂通過 20 201032845 ⑹，㈣御的衝擊 可在衝擊板8丨沾丄工軋流提供一經定形表面。譬如，其 形輪廓。,1舰的區相對於空氣流方向具有一凸形或凹 通過之衝擊：81解周：擊板81以及可供含載藥物的空氣流 擊板對於_㈣的效 放11域係可改變維度以更改衝 (Ο

可相η衝擊板81被顯示為與腔室72轴線呈現偏移，亦 向：奘二入：埠70為同軸向時，衝擊元件81亦可被同軸 二#:;腔至72中心内藉以被直接定位於入口埠70上方 不魅過腔室72的魏性空氣流產生干擾。如同偏 ，邊緣81b可為推拔狀藉以盡量避免擾亂空氣流及 沉積。 圖4中，衝擊元件81被顯示為定位於腔室72相距基 ，71之咼度的三分之一。然而，將瞭解衝擊元件81可被 疋位於腔至81内的任何高度並亦可位居腔室頂部及/或 與一形成腔室出口埠80之網目呈一體形成，如同可從其他 實施例的下文描述得知。 利用一般性用語描述這些修改之後，現在將說明如何 修改圖3A至3D所示的本發明實施例以提供衝擊元件及/ 或推拔狀流入口。 一實施例中’衝擊元件可被定位於旋風腔室45的入口 及直接位居離開泡囊之後。參照圖5，其中顯示使用在圖 3A至3D的實施例中之板53的一經修改版本。此實施例 中’一衝擊元件84係在藥物流開孔55上方分隔一短距離， 21 201032845 84之腳 上時，衝 :二 =邊553往上延伸朝向衝擊元件 °M5所支撑。將瞭解當板53位居口件插入件科 擊元件84係位居旋風腔室45内。 或者，衝擊元件可位居旋風出口中或附近。 6顯示使用在圖从至3〇的實施例中之插入件44的〜圖 改版本。此實施财，—衝擊元件86形成於網目中=修 形成腔室出口埠44a。 央错以 圖7A及7B圖所示的實施例中，顯示對於插 的另一修改。衝擊元件87被定位於出口埠44a上方4 件44設有一額外的圓柱形殼體部㈣，圓柱形殼體入 …減i f 出以供含載藥物的* 軋/瓜在衝辜於衝擊板87之後離開殼體部分88。 二 如士文已經描述，參照本發明實施例所描述的住何 擊板可也係為4平、凸形或具有—凹形輪廓。 現在參照圖8八及犯，其中顯示參照圖3八至3〇所护 述的穿刺頭42之-經修改版本。如圖8B最清楚地顯示田 從泡囊穿刺元件58至板53中的開孔55延伸經過體部56❹ 之流路徑90係在一朝向板53的方向呈現推拔狀使得含 栽藥物的空氣流在通入旋風腔室45前受到加速。亦可修改 穿刺頭42藉以增加流路徑9〇長度以容許藥物粒子有額外 時間可供加速至空氣流速度。 圖9顯示如同使用在圖3A至3D的實施例中之板53 的另一經修改版本。此實施例中，板53具有一呈現偏移的 車交小開孔91使得含載藥物的空氣將在接近其侧壁處進入 22 201032845 腔室45。 圖10顯示如同使用在圖3A至3D的實施例中之板53 的又另一經修改版本。此實施例中，開口 91呈現偏移，如 同圖9 ’但一衝擊元件％係藉由一自開口 ％周邊部份所 直立之支撐件93而與開口 91分隔，使得穿過開口 91進入 旋風腔室45内的藥物粒子將直接衝擊於衝擊元件92底側。

亦已發現，藥物路徑中的一細微網目可進一步分解藥 物粒子。圖11所示實施例中，係使用在圖3A至3D的實 施例中之插入件44, 一細微網目ι〇0係設置成橫越旋風腔 至的出口。網目可具有小於250微米或位於30至150微米 間fe圍的孔隙尺寸。特定實施例中，網目可譬如為細微狀 (2〇μηι開孔’ ΐ25μηι索線直徑）或粗糙狀(5〇〇μιη開孔，16〇μιη 索線直徑）。 ，如圖12所示，一網目1〇1可形成板53中的開 孔使彳于藥物劑量在進入旋風腔室45時必須予以穿過。網目 ^度可改變來更改開孔尺寸及整前分㈣放面積以控 座^解私度。然而，一較佳實施例令’開孔係為一〇2咖 +、寬之間的正方形’且條桿直徑為0.1mm與0.2mm ^同上文已經描述，可能藉由更改其高度、直徑、入 以改二面積及出口橫剖面積來修改旋風腔室45的尺寸，藉 迷的二所t射劑里的粒子尺寸分饰。參照圖3Α至3D所描 中。、44之可能的經修改版本係顯示於圖至13D θ 3A中’腔至具有最大值軸向長度並預定使用在- 23 201032845 不含擴散器的致動器中。圖13B顯示一具有一腔室45之插 入件44，腔室45具有較短長度且具有一相對較大直徑出 口網目44a。圖13C的插入件44係與圖13B相同，差異在 於出口網目44a相對於腔室45直徑而言具有一較小直徑。 亦已發現可藉由增大旋風腔室中的空氣流奈擾粒子工 互作用來增進藥物鬆解。譬如’一固定或活動元件可被 入腔室内’諸如-具有空氣流輪葉94a之定子94，如圖Μ 所=·’ .一具有經定形葉片95a之旋動轉子％，諸如圖Μ 所不’，或者一自由活動元件，諸如一球形或斷面狀球％，❿ 如圖16所示。 將瞭解可藉由合併上文參照圖4至16所描述的實施例 之兩者或更多者來獲得最大值效應。 修改M至3D的實施财之穿刺頭42的另一經 偏移，使得17A °可看出流路據101為推拔狀且 縱軸線而進入^ 45的空氣將較接近腔纟45側壁且遠離其 版本，其中，8<：：顯不圖3A至3D的實施例之一經修改 係為長形使以至旋風腔室45之藥物流路徑 且其橫剖面”物進一步移行於泡囊與旋風腔室45之間 路徑亦i示=朝向旋風腔室45減小藉以將流加速。藥物流 18C所示^['藉訝於旋風腔室45縱軸線呈偏移。如圖18A至 可被進二牛移由移除擴散器52達成此作用’使得插入件44 室44的/口移入口件41内以在穿刺元件57、58及旋風腔 埠之間留下額外空間。如圖18所示’插入件 24 201032845 ϋΐ'Γ8係與板53分隔並因此—中間板_皮定位於 上藉以義旁通空氣通道46且提供—進入旋風 =二二口。一導管103延伸於中間板與板53之間 °料1G3為推餘且對於旋風 移。泡囊㈣頭42係以平常方式被定 的方且亦具有一予以延伸通過之推拔狀及偏移 的灿路徑(如ffl 17A及17B的實施例所示），豆盥導管102

=成之推拔狀且偏移麟路#相遇，藉以提供—長形藥 物〜路徑於泡囊與旋風腔室45之間。 ’、 ^9A至19C顯示圖3Aud所示的實施例之又 一經修改版本。此實施例中，擴散器52已被移除且旋風 45已加大使其有效地延伸於口件41的完整高度。 讀105係與插入件44 —起形成於來自旋風4 口 44a處。 物出 圖20A至20C顯示圖3A至3D所示的實施例之另一 經修改版本。此實_巾’―鬆解網目觸形成於板 使得含載藥物的空氣在來自穿刺頭42之出口上穿過網目 並使其依此進人旋風腔t 45。如@先前實施％， 1〇5可設置在旋風腔室45之出口。 圖21A至21C顯不圖3A至3D所示的實施例之另一 經修改版本。此實施例對於圖18A至18C的實施例之 處係在於其具有由導管1()3提供之一長形流路徑。然而， 其亦在來自旋風腔室45的出口設有一自旋風腔室 伸之偏移衝擊板107。 土延 25 201032845 一為對於參照圖从至3D所描述實施例、 一在^出口具有—扁平衝擊板之《置、及-在旋風的 入口具有一細微鬆解網目之裝置而言利用一對於各階段且 有=力學粒子尺寸收集切割點的多階 較沉積相對於粒子直彳m考量此圖形將可暸解，一 配置於徒風出π埠之衝擊板或—位於旋風人口埠之細微網 目係有助於使粒子尺寸分佈移位朝向較低階段*導致較大 的肺部沉積。 —° 午多的，劑此夠單獨使用本發明的吸入器來進行給赛 藥這樣的藥劑包括適用於治療氣喘、慢性肺病(c〇pD)、 呼吸道感染、鼻炎、過敏性鼻炎、鼻腔疾病與失調；常見 與特殊症狀，以及以肺或鼻腔傳染的全身性疾病。此類的 藥劑包括（但不限於）心激動劑，例如卡莫特羅 (carm咖。1)、非諾特羅（fenGterGl)、福莫特羅伽福―）、 左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、吡布特羅(pirbuter〇1)、瑞普特 羅(repr〇ter〇i)、間羥異丙基腎上腺素(metapr〇teren〇1)、利米 特羅（dmiterol)、沙美特羅（salmeter〇1)、茚達特羅0 (indacaterol)、特布他林（terbutaiine)、奥西那林 (orciprenaline)、克偷特羅（cienbuter〇i)、班布特羅 (bambuterol)、丙卡特羅(procaterol)、溴沙特羅(br〇xater〇1)、

吡庫特羅(picumeterol)，以及比拉特羅(bitolterol);非選擇 性β-興奮劑(non-selective β-stimulant)，例如麻黃素、異丙 腎上腺素；填酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如甲基黃嗓吟、茶 鹼、胺茶鹼、膽茶鹼，以及選擇性PDE同功酶抑制劑：PDE 26 201032845

3抑制劑’例如米力農（milrinone)以及莫他匹_ (motapizone) ; PDE 4抑制劑，例如咯利普蘭(r〇iipram)、西 洛司特（cilomilast)、羅氟司特（roflumilast)、歐雷司特 (oglemilast) ’ 以及 ΟΝΟ 6126 ; PDE 3/4 抑制劑，例如扎達 維林(zardaverine)以及托拉芬群(tolafentrine) ; HDAC2 的誘 導物’例如茶鹼；抗膽鹼劑，包括毒簟鹼受體(Ml、M2與 M3)拮抗劑’例如阿托品（atrQpine)、東笑菪驗(hyoscine)、 甘羅演銨（glycopyrrolate)、異丙托（ipratropium)、<»塞托 (tiotropium)、氧托溴銨（oxitropiuni)、NVA237、哌崙西平 (pirenzepine) ’以及替奋西平(telenzepine);巨細胞穩定劑 (mast cell stabilizer) ’ 例如色甘酸鹽（cromoglycate)以及 _ 替 芬（ketotifen);支氣管抗炎性用藥，例如奈多羅米 (nedocromil);類固醇，例如倍氯米松(beclometasone)、地 塞米松(dexamethasone)、氟替卡松(fluticasone)、布他奈德 (budesonide)、氟尼縮鬆（fhmisolide)、羅氟奈德 (rofleponide)、曲安西龍（triamcinolone)、布替可特 (butixocort)、莫美他松（mometasone)，以及環索奈德 (ciclesonide);疾病改善用藥，例如胺甲嗓吟、來氟米特 (leflunomide)、特氟米特(teriflunomide)，以及經氯4 ;組 織胺類型1受體拮抗劑，例如西替利嘻(cetirizine)、氯零他 定（loratadine)、地氯零他定（desloratadine)、非索那定 (fexofenadine)、阿伐斯汀（acrivastine)、特非那定 (terfenadine)、阿司口米《^(astemizole)、氮卓斯汀（azelastine)、 左卡巴斯>'丁（levocabastine)、氯苯那敏（chlorpheniramine)、 27 201032845 異丙°秦(promethazine)、苯甲4(cyclizine),以及^米唾斯汀 (mizolastine);抗菌劑以及囊腫性纖維變性用藥以及/或者結 核治療用藥，例如綠腹桿菌（Pssudomonas aeruginosa)感染 疫苗（例如Aerugen®)、甘露醇、地紐福索（denufosol)、榖 胱甘肽、N-乙醯基胱胺酸、阿米卡星(amikacin)、都拉徽素 (duramycin)、健大黴素（gentamycin)、妥布黴素 (tobramycin)、阿伐鏈道酶(dornase alfa)、阿伐1-抗騰蛋白 酶、肝素、葡聚糖、捲曲黴素（capreomyci)、萬古黴素 (vancomycin)、美羅培南（mer〇penem)、環丙沙星 (ciprofloxacin)、哌拉西林（piperacillin)，以及立福黴素 (rifampicin);用於治療COPD與囊腫性纖維化的化痰藥， 例如(N-乙醯基胱胺酸）以及胺溴索（ambroxol);組織胺第2 型受體拮抗劑；速激神經激素拮抗劑（tachykinin neurokinin antagonist);翠普登類藥物（triptans)，例如阿莫曲坦 (almotriptan)、利扎曲普坦（rizatriptan)、那拉曲坦 (naratriptan)、佐米格（z〇lmitriptan)、舒馬曲坦 (sumatriptan)、依來曲普坦（eletriptan)，以及夫羅曲坦 (frovatriptan);神經用藥，例如阿撲嗎。非(ap0in〇rphine)、屈 大麻酴(dronabinol)、二氫麥角胺(dihydroergotamine)、及洛 沙平（loxapine);抗病毒劑如膦曱酸(foscarnet)、無環厚苷 (acyclovir)、法昔洛韋（famcici〇vir)、萬乃洛韋 (valacyclovir)、更昔洛韋（ganciclovir)、西多福韋 (cidofovir)；阿曼他丁（amantadine)、金岡丨J 乙胺 (rimantadine);利巴韋林(ribavirin);扎那米偉（zanamivir) 28 201032845 以及奥司他偉（oseltamavir)與普利康那利(placonaril)、蛋白 酶抑制劑（例如魯匹那偉（ruprintrivir)、茚他那偉 (indinavir)、奈非那偉（nelfinavir)、利托那偉（ritonavir)以及 沙奎那偉(saquinavir))、核苷反轉錄酶抑制劑(例如去羥核苷 (didanosine)、拉脈優錄：(lamivudine)、司他夫定(stavudine)、 扎西他濱（zalcitabine)，以及齊多夫錠(zidovudine))，以及非 核芽反轉錄酶抑制劑（例如奈韋拉平(nevirapine)以及依發 韋侖（efavirenz)) ; α-1/α-2受體激動劑，例如丙己君 (propylhexedrine)、去氧腎上腺素(phenylephrine)、苯丙醇 胺(卩1^1^吆1'(^311〇13111丨116)、麻黃素、偽麻黃素、萘曱嘧啶唑 淋（naphazoline)、羥曱唑琳（oxymetazoline)、四氫唑琳 (tetrahydrozoline)、賓洛唑啉（xylometazoline)、曲馬唑啉 (tramazoline) ’以及乙基去曱腎上腺素；抗凝血劑/抗炎性 劑，例如貝米肝素(bemiparin)、依諾肝素(enoxaparin)、肝 素；抗感染劑’例如頭孢菌素、青黴素、四環黴素、大環 内酉旨、β-内醯胺、氟化喧琳_(fl〇uroquinolones)、鏈黴素、 命釀胺、胺基糖甘（例如妥布徽素）、多尼培南（d〇rjpenem)、 戊烧脉(pentamidine)、腸黏菌素（colistimethate)，以及氨曲 南（aztreonam);性健康、性功能障礙（包括早洩）之藥劑，例 如阿撲嗎啡、VR776，經由大腦中的5-經色胺(5HT)或去曱 腎上腺-中介路控作用的藥劑、亮丙端林(leUpr〇lide)，以及 PDE 5抑制劑’例如西他那非(siidenafil)、他達那非(tadalafil) 以及伐他那非(vardenafil);白三烯素調節劑，例如齊留通 (zileuton)、芬留頓(fenieuton)、替泊沙林(tep〇xalin)、孟魯 29 201032845 司特（montelukast)、札魯司特（zafirlukast)、昂唾司特 (ontazolast)、阿魯司特(ablukast)、普藍利司特(pranlikast)、 維魯司特(verlukast)，以及伊拉司特(iralukast);包括可誘發 之一氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑；抗真菌劑，例如兩性黴 素B、鏈黴菌素(natamycin)，以及利黴菌素(nystatin);止 痛劑，例如可待因、二氫嗎啡、麥角胺、吩坦尼（fentanyl)、 大麻素(cannabinoids)，以及嗎_ ;抗焦慮/抗憂鬱藥，例如 苯重氮基鹽（benzodiazepines)以及苯重氮基鹽 (benzodiazepine)之衍生物、丹祈屏（diazepam)、咪達嗤侖 (midazolam)、氯氮卓（chlordiazepoxide)、勞拉西泮 (lorazepam)、奥沙西泮（oxazepam)、氯巴占（clobazam)、阿 普0坐侖（alprazolam)、氣硝西泮（clonazepam)、氟西泮 (flurazepam)、嗤拉西泮(zolazepam);胰蛋白酶與彈性蛋白 酶抑制劑；β-2整合素拮抗劑；腺苷受器激動劑或拮抗劑， 例如腺苷2α激動劑；#5通道阻斷劑，例如戈洛帕米 (gallopamil)以及地爾硫卓(diltiazem);前列環素類似物，例 如伊洛前列素（iloprost);内皮素受體拮抗劑，例如© LU-135252 ;細胞激素拮抗劑’例如趨化物拮抗劑及細胞激 素之抑制劑與調節劑’包括促發炎轉錄因子的調節劑與抑 制劑’ NFkB ;間白素與間白素抑制劑，例如阿地間白素 (aldesleukin);治療性蛋白質與肽類，例如胰島素、諾和瑞 筆型胰島素(insulin aspart)、賴谷胰島素(insulin glulisine); 賴脯胰島素(insulin lispro)、中性常用之可溶性胰島素、低 精蛋白胰島素(isophane insulin)、胰島素鋅(insulin zinc)、 30 201032845 精鋅胰島素(protamine zinc insulin)、胰島素類似物、醯化 胰島素(acylated insulin)、甘精胰島素(insulin glargine)、瑞 和密爾諾易筆(insulin detemir)、升酿素、類升醣素肽類、 促姨島素分泌素(exendin);酵素，例如阿伐鍵道酶；全身 性活性巨分子，例如人類生長激素、柳培林(leuprolide)、α-干擾素、生長激素（例如，胰島素樣生長因子第一型 (insulin-like growth factor type 1)、荷爾蒙’例如腎上腺素、 睪固_，以及副曱狀腺素及其類似物(例如，〇stabolin-C); 骨質疏鬆用藥’例如雙磷酸鹽；抗癌藥物，例如蒽環類 (anthracyclines)、阿黴素（doxorubicin)、依達比星 (idarubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、胺曱喋呤、紫杉烷、紫 杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇（docetaxel)、順翻（ciplatin)、 長春花鹼、長春新驗(vincistine)，以及5-氟尿苷；抗凝血 劑’例如血液因子以及血液因子建構物（bl〇〇d fact〇r construct) ’ 例如 FviII-Fc 以及 FIX-Fc ;例如 FVlll-Fc ; 免疫調節劑，例如環孢靈（cycl〇sp〇rine)、西羅莫司 (sirolimus)，以及他克莫司（tacr〇Hmus);抗增生之免疫抑制 劑’例如硫唑嘌呤（azathi〇prine)以及黴酚酸酯 (mycophenolate mofetil);細胞激素(例如干擾素、干擾素p、 間白素，以及間白素拮抗劑與抑制劑）；核酸；疫苗，例如 流感疫苗（flumist);抗肥胖藥物；診斷用藥以及基因療法用 藥(gene therapies)。該業内技術人員應熟知在適用之時，藥 劑應與一個或多個載體分子連接及或以前趨藥物、鹽類、 酯類或溶劑合物形式使用，以使藥物的活性以及/或者穩定 31 201032845 性達到最佳狀態。 根據本發明的吸入器亦可用來投予至少二個不同藥物 的組合製劑。上文提及之二個藥物的特別組合製劑包括類 固醇與β2-激動劑的組合。此類組合的範例係倍氣米松與福 莫特羅；倍氯米松與沙美特羅；氟替卡松與福莫特羅；氟 替卡松與沙美特羅；布地奈德與福莫特羅；布地奈德與沙 美特羅；氟尼縮鬆與福莫特羅；氟尼縮鬆與沙莫特羅；環 索奈德與沙美特羅；環索奈德與福莫特羅；莫美他松與沙 美特羅；以及莫美他松與福莫特羅。特別的是，根據本發 明的吸入器亦能夠用來投給三個不同藥物的組合。 該業内技術人員應熟知在適用之時，藥劑應與一個或 多個載體分子連接，以及/或者以前趨藥物、鹽類、酯類或 溶劑形式使用，以使藥物的活性以及/或者穩定性達到最佳 狀態。 亦有可能是，藥物組成包括至少一（較好為一）抗膽鹼 劑1，而選擇性地與一醫藥可容許的賦形劑組合。 抗膽鹼劑1可由下列組成之群組選擇： a) 。塞托(tiotropium)鹽類 la， b) 式lc的化合物

32 201032845 其中 A 代表一雙鍵基，其選自： 4 以及 ; Χ代表帶有一價負電的陰離子，較佳為從以下所列中之 陰離子選出.氟離子、氣離子、溴離子、蛾離子、硫 酸根離子、磷酸根離子、甲磺酸根離子、硝酸根、順 φ 丁烯二酸根離子、醋酸根離子、擰檬酸根離子、富馬 酸根離子、酒石酸根離子、草酸根離子、琥珀酸根離 子、苯曱酸根離子以及對曱苯磺酸根離子。 R1與R2可以是相同的或不同’代表選自以下所列之基團： 甲基、乙基、正丙基以及異丙基，其可選擇性地經羥 基或氟取代’較佳為未經取代的甲基； R3、R4、R5與R6可以是相同的或不同，代表氫、曱基、乙 基、曱氧基、乙氧基、羥基、氟、氯、溴、CN、CF3， ^ 或 N02 ; R7代表氫、曱基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2-F、 -ch2-ch2-f、_o-ch2-f、-0-CH2-CH2-F、-CH2-OH、 -CH2-CH2-OH、CF3、-CH2-OMe、-CH2-CH2-OMe、 -CH2-OEt、-CH2-CH2-OEt、-O-COMe、-O-COEt、 -Q-COCF3、-Q-COCF3、氟、氣或溴； c) 式Id的化合物 33 201032845

A、X、R與R可具有前述之意義，且其中尺7、r8、r9、 R10、^11以及R12可以是相同的或不同的，代表氫、曱@

CF3、或 N02 ’ 且前提為 R7、R8、r9、Rl0、r11 與 r12 之中至少一者係非氫， d) 式le的化合物

其中A與X可具有前述之意義，且其中 Rl5代表氳、羥基、曱基、乙基、-CF3、CHF2或氟； R與R2可以是相同的或不同的，代表，可選擇 性地經C3_C6_環烧基、經基或_素取代，或者 ' R1’與R2’一起代表-C3-C6-烯橋； 34 201032845 R、R、R13與R可以是相同的或不同的，代表氫、_Ci_C4_ 烷基、-CrC4-烷氧基、經基、_cf3、_CHf2、CN_、N〇2， 或鹵素， e) 式If之化合物

其中X-可具前述之意義，且其中 〇與B可以是相同的或不同的，較佳係相同，代表-〇、-S、 -NH :-CH2、-CH=CH，或-N(CrC4-炫基)-; 代表虱、羥基、-c^c-烷基、-CVC4-烷氧基、_Cl_c4_ 烯基-鹵、-〇-CrC4·烯基-鹵、-O-COCVCp烷基、 〇-cocvc4-烯基-函素、_Ci_C4_稀基_C3_C6,燒基、 1，，〇<：173，或鹵素； R與R可以是相同的或不同的，代表Ci—Cr烷基，可選 Rl，，^ ^地㉟C3-C6-環烧基、羥基或鹵素取代，或者 :與=-起代表-C3_C5_烯橋； R、R18、R17,盘 a , 俨美 可以疋相同的或不同的，代表氫、_Cl_C4_

、二 土、-CrC4-烷氧基、羥基、_CF3、_CHF2、CN、N 或鹵素； RX 叙 rX’可、η ” β以是相同的或不同的，代表氫、-Cl-C4-烷基、 35 201032845 -CVQ-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、N02，或鹵 素，或者

Rx與Rx —起代表一單鍵或選自橋基之橋連基：-Ο、-S、 _NH、-CH2、-CH2-CH2-、-N(CrC4_烷基）、-CI^CVQ-烧基)-,以及-C(C〗-C4烧基)2，以及 f) 化學式lg之化合物

其中X·可具前述之意義，且其中

A-代表從以下選出的雙鍵基：以及 R19代表羥基、曱基、羥曱基、乙基、-CF3、CHF2，或氟； R1"與R2'”可以是相同的或不同的，代表CrC5-烷基，其能 夠選擇性地以C3-C6-環烷基、羥基或鹵素取代，或者 R1"'與R2" —起代表-C3-C5-烯基-橋； ^^、^^、尺加’與尺^’可以是相同的或不同的’代表氫、-^-^· 烷基、-Q-Q-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、N02， 或者鹵素。 化學式lc的化合物係該業内所習知（WO 02/32899)。 36 201032845 在本發明的較佳實施 χ.=學式〜，其r包括. R‘與二：是的’代表從甲基與乙基當中擇 R:、=與二^ =使:基4氣’選擇性地與-醫藥可容許的賦形 中擇通:二的基化合物係特別重要’其中之A代表從以下

S 一資與HH 弋 之化合物能夠選擇性地以個別光學異構

、個別之鏡像異構物的混合物，或者其外消旋物的形式， 來進行給藥。 在根據本發明之方法内，特別重要的是化學式為1C的 下列化合物： 托品醇(__1)2,2-二笨基丙酸醋甲漠化物， 東=菪醇(SC〇Pine)2,2-二笨基丙酸酯曱溴化物， 東莨菪醇2-氟-2,2-二笨基乙酸酯曱溴化物，以及 托ασ醇2-氟-2,2-一苯基乙酸酉旨曱漠化物。 化學式ld的化合物係該業内所習知(WO 02/32898)。 37 201032845 在本發明的較佳實施例中，本方法包括： 施給化學式Id的化合物，其中 A 代表從以下選出的雙鍵基：以及h^^H; R1與R2可以是相同的或不同的，代表從甲基與乙基當中擇 一的基團，較佳為曱基： R、R8、R9、R10、R11以及R12可以是相同的或不同的，代 表乳、氟、氯或溴’較佳為氟，且前提為R7、R8、R9、 R10、；^11以及R12之中至少一者係非氫基，選擇性地與 醫藥容許的賦形劑一起使用。 在根據本發明之方法内，特別重要的是化學式為Μ的 下列化合物： 托品醇3,3，，4,4，-四氟二苯乙醇酸酯甲漠化物， 東，^醇3,3，，4,4，-四氟二苯乙醇酸酯曱溴化物， 東霞菪醇3,3，,4,4，-二氟二苯乙醇酸酯曱溴化物， 托品醇4,4，-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物， 東莨宏醇3,3’-二氟二苯乙醇酸酯曱溴化物，以及 托品醇3,3，-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物。 根據本發明的醫藥組成物可含有式Id的化合物’選擇 性地以個別光學異構物、個別之鏡像異構物的混合物，或 者其外消旋物的形式。 化學式le的化合物係該業内所習知(w〇 03/064419)。 在本發明的較佳實施例中，本方法包括： 施給化學式le的化合物，其中 38 201032845

A 代表從以下選出的雙鍵基：以及H Ο H ; X—代表一陰離子，較佳為從下列中選出：氯、溴以及曱 石黃酸根，較佳為漠； R15代表羥基、甲基或氟，較佳為甲基或羥基； R1’與R2’可以是相同的或不同的，代表甲基或乙基，較佳 為曱基； R13、R14、R13’與R14’可以是相同的或不同的，代表氳、-CF3、 -CHF2，或氟，較佳為氫基或氟，選擇性地與醫藥容許 的賦形劑一起使用。 在本發明的較佳實施例中，本方法包括： 施給化學式le的化合物，其中

A 表從以下擇一的雙鍵基：以及Η 〇 Η ; X—代表溴； R15代表氫基或甲基，較佳為甲基； (β R1’與R2’可以是相同的或不同的，代表曱基或乙基，較佳 為甲基； 1113、1114、尺13’與1114’可以是相同的或不同的，代表氳或氟， 選擇性地與醫藥容許的賦形劑一起使用。 在根據本發明之方法内，特別重要的是化學式為le的 下列化合物： 托品醇9-羥基-第-9-羧酸酯曱溴化物； 托品醇9-氟-苐-9-羧酸酯曱溴化物； 39 201032845 東貧君醇9-羥基-苐_9-綾酸酯甲溴化物； 東莨宕醇9-氟•苐-9-鲮酸酯曱溴化物； 托品醇9-甲基·苐_9·羧酸酯甲溴化物； 東貧宏醇9·甲基-第-9-緩酸酯甲溴化物。 根據本發明的藥物組成物可含有式le的化合物，選擇 眭地以個別光學異構物、個別之鏡像異構物的混合物或 者其外消旋物形式，來進行給藥。 化學式if的化合物係該業内所習知(WO 03/064418)。 在本發明的另一較佳實施例中，本方法包括： 施給化學式If的化合物，其中 X代表氯、溴，或曱磺酸根，較佳為溴； D與B可以是相同的或不同的，較佳係相同，代表_〇、s、 -NH，或-CH=CH-; R16 -CrC4-烷氧基、-CF3、 代表氫、羥基、-烷基、 -CHF2、氟、氯’或填； R1與R2”可以是相同的或不同的，代表Ci々烷基， ^，可選擇性地以下列取代之：經基、氟、氣或溴，或者_ \與R2 -起代表-C3-C4-埽橋； R、R 8、R17與R18可以是相同的或不同的，代表氮、_Ci_C4_ 燒基、-crc4-烧氧基、經基、、_CHf2、CN、N〇2、 氟、氯，或漠； R與Rx可以是相同的或不同的，代表氫、_Ci_C4_烷基、 «4-烧氧基、經基、_Cf3、_CHF2、CN、n〇2、氟、 氯，或漠，或者 201032845

Rx與Rx’一起代表一單鍵或由下列選之橋連基：-Ο、-S、 -NH，以及-CH2-，選擇性地與醫藥容許的賦形劑一起 使用。 在本發明的再一較佳實施例中，本方法包括： 施給化學式If的化合物，其中 代表氯、溴，或甲磺酸根，較佳為溴；

D與B可以是相同的或不同的，較佳係相同，代表-S或 -CH=CH-； R16代表氫基、羥基，或甲基； R1’’與R2’’可以是相同的或不同的，代表甲基或乙基； R17、R18、R17’與R18’可以是相同的或不同的，代表氫、-CF3， 或氟，較佳為氫；

Rx與Rx’可以是相同的或不同的，代表氫基、-CF3,或氟， 較佳為氫，或者

Rx與Rx’一起代表單鍵或橋連基-0-，選擇性地與醫藥容許 的賦形劑一起使用。 在本發明的更一較佳實施例中，本方法包括： 施給化學式If的化合物，其中 代表溴； D 與 B 代表-CH=CH-; R16代表氫基、羥基，或曱基； R1’’與R2’’代表曱基， R17、R18、R17’與R18’可以是相同的或不同的，代表氫或氟， 較佳為氫； 41 201032845 '與可以是相同的或不同的，代表氫或氣，或者 R與Rx’一起代表單鍵或橋連基_〇_，選擇性地與醫藥容 的賦形劑一起使用。 、β 在根據本發明之方法内，特別重要的是 下列化合物： 及予式為If的 晨丙酸一苯乙醇酸醋甲演化物； ，两貧容酸2,2-二苯丙酸酯甲溴化物； ，丙菱蓉酸9_經基心續酸醋甲演化物； ，霞者酸9-甲基_第_9_叛酸醋甲演化物； ，丙=酸9_甲基養9-_醋甲溴化物； =内菱宏酸9-經基冬9-麵酷甲漠化物； 衣丙霞菪酸甲基4,4，·二苯二乙雜，演化物。 根據本發明的醫藥組成物可含有式

If的化合物，選擇 以個別光學異構物、個別之鏡像異構物的混合物或 考其外消旋物的形式。 化學式的化合物係該業内所習知(W0 03/064417)。 在本發明的另一較佳實施例中，本方法包括·· 施給化學式k的化合物，其中 A， X· 代表，以下擇一的雙鍵基：W以及; 代表氣、4 ’或甲續酸根，較佳為漠； 代表羥基或甲基； 與R可以是相同的或不同的，代表甲基或乙基，較佳 為曱基； 42 201032845 R2G、R21、R2G’與R21’可以是相同的或不同的，代表氫、-CF3、 -chf2，或氟，較佳為氫或氟，選擇性地與醫藥容許的 賦形劑一起使用。 在本發明的再一較佳實施例中，本方法包括： 施給化學式1 g的化合物，其中

A’ 代表從以下擇一的雙鍵基：fi fi以及"Ο Η ; Χ_代表溴； ^ R19代表羥基或甲基，較佳為甲基； R1’”與R2”’可以是相同的或不同的，代表曱基或乙基，較佳 為甲基； R3、R4、R3與R4可以是相同的或不同的’代表氫或氟’ 選擇性地與醫藥容許的賦形劑一起使用。 在根據本發明之方法内，特別重要的是化學式為lg的 下列化合物： 托品醇9-羥基-α山-9-羧酸酯甲溴化物； (〇 東莨菪醇9-羥基-咄-9-羧酸酯曱溴化物； 托品醇9-曱基山-9-羧酸酯曱溴化物； 東莨菪醇9-曱基-咕冬羧酸酯曱溴化物； 托品醇9-乙基-口山-9-羧酸酯曱溴化物； 托品醇9-二氟曱基-仙-9-羧酸酯曱溴化物； 東莨菪醇9-羥曱基-咄-9-羧酸酯曱溴化物。 根據本發明之醫藥組成物可含有式lg之化合物，選擇 性地以個別光學異構物、個別之鏡像異構物的混合物，或 43 201032845 者其外消旋物的形式。 含it另5:t明’否則所使用的烷基為分支及未分支之 基、丙基或丁 ^原子的烧基。這樣的範例包括：曱基、乙 寫成Me、Et、Ap°曱基、乙基、丙基或T基可選擇性地縮 基的定義亦包括^古或㈤。除非額外聲明，否則丙基與丁 如丙基包可財劇的異騎形式。因此，例 基、三級丁基Ϊ異丙基，而丁基包括異丁基、二級丁 烴。即為月’環烧基為含三到六個碳原子的脂環 根據本發ί，基、環戊烧基以及環己烧基。 七月％丙烷在本發明的範圍内係尤其重要。 含-聲明，否騎制的烯基為分支及未分支之 =五個*原子的雙鍵麟。這樣的範例包括：亞甲基、 6烯基、丙烯基或丁烯基。 除非另外聲明’否則所使用的稀-函基為分支盘未分支 之含-到四個碳原子的雙鍵烧橋’可為鹵素單取代、雙取 代或三取代，較佳為雙取代者。因此，除非特別聲明，稀# 類-ΟΗ基一詞代表含一到四個碳原子的分支與分支的雙鍵 烧橋’可為經基單取代、雙取代或三取代，較佳為單取代 者。 除非另外聲明，否則所使用的烷氧基為分支與未分支 之含一到五個碳原子且以氧原子鏈結的烷基。以下範例或 可見於上文’例如：甲烷氧基、乙烷氧基、丙烷氧基或丁 烷氧基。甲烷氧基、乙烷氧基、丙烷氧基或丁烷氧基可選 44 201032845

擇性地縮寫成MeO、EtO、PropO或Bu〇。除非特別聲明， 丙烷氧基與丁烷氧基的定義皆包括所有可能考慮到的異構 物形式。因此’例如，丙烧氧基包括正丙烧氧基與異丙燒 氧基，而丁基包括異丁烷氧基、二級丁烷氧基、三級丁燒 氧基等。Alkoxy(烷氧基)一詞亦可取代alkyl〇xy(烷氧基)一 詞，而用在本發明的範圍内。曱烷氧基、乙烷氧基、丙燒 氧基或丁烷氧基可選擇性地稱作甲氧基、乙氧基、丙氧基 或丁氧基。 A 除非特別聲明，否則所使用的烯基烷氧基為分支與未 分支之含一到五個碳原子的雙鍵烷基橋，可為烷氧基單取 代、雙取代或三取代，較佳為單取代。 除非特別聲明，否則所使用的0-CO烷基為分支與未 分支之含一到四個碳原子的烷基，其藉由一酯鍵形成鍵 結。烧基可以直接經由酯鍵而鍵結到羰基碳上。_〇_c〇戈 基-鹵族應視為其類似物。_〇_C〇_CF3代表三氟醋酸酯。 (® 在本發明的範圍内，鹵素代表氟、氣、溴或碘。除非 特別聲明，氟與溴皆是較佳採用的鹵元素。C 〇代表一羰基。 本發明的一觀點係針對一吸入裝置，其中之一貯藏腔 中含有複數個劑量。在本發明的另一觀點中，吸入裴置包 括位於一個多類藥劑之藥囊包裝中的複數個劑量。在本發 明的更-觀點中，吸入襄置包括藥囊條帶形式的多劑量藥 囊包裝。 Μ 根據本發明之吸人袭置包括化學式i的化合物， 佳與醫藥容許之賦形劑混合以形成一粉末狀混合物。下列 45 201032845 末混合物來製備根據本發明的可吸入之粉 餘、麥芽糖 元醇(例如山梨糖醇、 聽(例如葡萄聚糖）、多 納、碳酸旬或以上糖醇）、鹽類(例如氯化 醣或雙醣，且朝撼七苗、他物的混合物。較佳會使用單 以其水合物的形二為佳的，而特別但非絕對地 揸县胜則从 飞马了達成本發明的目的’乳糖與海苺 的形式，這是尤其適用的 、：、、、^ 精針對對莩相變的色層分析等）， 像異構物與外消旋物兩者。 卩1成力刀離鏡 或者’根據本發明的吸人裝置含有複數個劑量的粉末 狀樂劑’其中除了化學式1的化合物之外，還含有其他的 主動成分。 較佳地，額外的主動成分為&激動劑2，其自為阿布❹ 特維(albuterol)、班布特羅(bambuterol)、比拉特羅 (bitolterol)、溴沙特羅(broxaterol)、卡布特羅(carbuter〇j[)、 克倫特羅(clenbuterol)、非諾特羅(fen〇ter〇i)、福莫特羅 (formoterol)、海索那林(hexoprenaline)、異 丁特羅 (ibuterol)、異他林(isoetharine)、異丙腎上腺素 (isoprenaline)、左旋沙丁胺醇(ievosaibutamol)、馬布特羅 (mabuterol)、美盧君(meluadrine)、間羥異丙基腎上腺素 46 201032845 (metaproterenol)、奥西那林(orciprenaiine)、吡布特羅 (pirbuterol)、丙卡特羅(procater〇i)、瑞普特羅扣^〇如〇1)、 利米特羅(rimiterol)、利托君(ritodrine)、沙美特羅 (salmeterol)、沙美胺醇(saimefem〇i)、索特瑞醇(s〇teren〇t)、 磺納他醇(sulphonterol)、噻拉米特(tiaramide)、特布他林 (terbutaline)、托路特羅(t〇iubuter〇l)、CHF-1035、HOKU-81、 KUL-1248、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-經基-3-經甲基-苯基)_乙胺 基]-己氧基}-丁基)-苯磺醯胺、5-[2-(5,6-二乙基-氫雖·2_基 胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1Η-喹咁-2-酮、4-羥基 -7-[2-{[2-{[3-(2-苯乙氧基）丙基]磺醯基}乙基]_胺基丨乙基] (3H)-苯并噻唑酮、丨#-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1_苯並咪唑 基)-2-甲基-2-丁胺基]乙醇、甲氧苄基_胺基)_4羥苯 基]-2-[4-(l-本並味β坐基)_2_甲基_2_丁胺基]乙醇、ι·[2η_5-羥基-3-氧-4Η-1，4-苯并啐畊-8-基]-2-[3-(4-Ν，Ν-二甲胺基苯 基)-2•曱基-2-丙胺基]乙醇、^[21^5-羥基-3-氧-4Η-1,4-苯並 口寻畊-8-基]-2-[3-(4-曱氧苯基)-2-曱基-2-丙胺基]乙醇、 1-[2Η-5-輕基-3-氧-4H-1，4-苯並 α号 σ井-8-基]-2-[3-(4-正 丁氧 基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、ΐ_[2Η-5-羥基-3-氧-4Η-1 4- 苯並畤畊_8·基]-2-{4-[3_(4-曱氧基苯基)+2+三嗤_3_ ’ 基]-2-曱基-2-丁胺基}乙醇、5·經基經基_2_異丙胺基丁 基)-2Η-1，4-苯並η号畊_3-(4H)-酮、1-(4-胺基_3_氣三氣甲 苯基)-2-第三丁胺基）乙醇以及丨气払乙氧羰基胺基_3_氰基 -5-氟苯基)-2-(第三丁基胺基）乙醇，可選擇其形式為外消旋 酸物、鏡像異構物、非鏡像異構物，並且可選擇性地為藥 47 201032845 理上了接受的酸加成鹽以及其水合物。 那林、里丁L^_羅非諾特羅、福莫特羅、海索 二、沙美=2布1羅、丙卡特羅、_錄、沙美 羥美2〔4、¥ a K、、他醇、特布他林、托路特羅、3-(4-{6-[2- 红基邻-羥基领甲基_苯 =丄 經基-乂=二==氧： 基㈣}乙基卿)-笨並』:二氟: ^基)_2仰-苯並料基峰甲基1了胺基]乙醇、 -[-(4·曱氧基节基-胺基)_4_經基苯基]_2_[4仆苯並味唑 基)-2_甲基1胺基]乙醇、HM-5·羥基_3|4H-M_苯並呤 4邻]邻仏N，N二曱胺基苯基)_2_甲基_2_丙胺基]乙 醇/ [2H-5-窥基_3_氧_411-1,4-苯並哼0井_8_基]_2_[3_(4_甲氧 ，苯^)_2_甲基'2·丙胺基]乙醇、H2H-5-經基_3_氧_4Η_Μ_ 苯並十井-8-基]，2_[3·(4_正丁氧基苯基)_2_曱基士丙胺基] 乙醇、1-[2Η-5-羥基_3_氧_4Η-1,4-苯並崎哜_8_ 基]-2·{4-[3-(4-甲氧基苯基)_1，2,4_三唑_3_基]_2_曱基_2_丁 胺基}乙醇、5-羥基_8_(1_羥基_2_異丙胺基丁基苯 並啐畊-3-(4H)-鯛、ι_(4_胺基_3_氯_5_三氟甲基苯基)_2_第三 丁基胺基）乙醇以及1_(4_乙氧基羰基胺基_3_氰基5_氟苯 基)-2-(第三丁基胺基）乙醇，可選擇其形式為外消旋物、鏡 像異構物、非鏡像異構物，並且可選擇性地為藥理上可接 受的酸加成鹽以及其水合物。 48 201032845 更特別地，在根據本發明之組成物内可採用的P模擬 劑(betamimetics)〗’係選自非諾特羅、福莫特羅、沙美特羅、 3-(4-{6-[2-經基-2-(4-經基-3,基曱基_笨基)_乙胺基]_己氧 基}-丁基)苯續醯胺、5_[2_(5,6_二乙基_氫節_2_基胺基 羥基-乙基]-8-經基-1H-喹唯_2,、叩…甲氧苄基_胺 基)-4-經基苯基]-2-[4·(1·苯並味11 坐基)_2_曱基_2_丁胺基]乙 醇、Η2Η-5-經基_3_氧-4Η-1，4-笨並十井_8_基[2_[3_(4-Ν，Ν_ <〇 二甲胺基苯基)-2_曱基_2-丙胺基]乙醇、l-[2H-5-經基-3-氧 -4Η-1，4-苯並十井_8·基；ι_2_[3_(4_曱氧基苯基曱基_2-丙 胺基]乙醇、1-[2Η-5-羥基-3-氧韻_14_笨並井各 基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)_2_曱基_2_丙胺基]乙 醇，以及 1 [2+Η-5-經基-3-氧·4Η_1，4-苯並。号0井 _8_ 基]_2_{4_[3(4 曱氧 基笨基)-1，2,4-二唑-3-基]-2-甲基_2_丁胺基}乙醇，可選擇其 形式為外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物並且可選 擇性地為藥理上可接受的酸加成鹽以及其水合物。上文提 (❹ 及的Ρ模擬劑中’化合物福莫特羅、沙美特羅、3-(4-{6-[2-減-2-(4-經基_3_經曱基_苯基)_乙胺基]_己氧基}•丁基)苯 磺醯胺，以及5-[2·(5,6-二乙基_氫雖_2_基胺基)小經基乙 基]經基-1Η_喹啉-2-酮是尤其較佳的，可選擇其形式為外 物、鏡像異構物、非鏡像異構物，並且可選擇性地為 藥理上可接受的酸加成鹽以及其水合物。 根據本發明之範例，藥理上可接受的Ρ模擬劑2之酸 2成鹽為選自下列酸之鹽類的醫藥容許鹽類：鹽酸、氫溴 酉文、硫酸、磷酸、曱基磺酸、醋酸、富馬酸、琥珀酸、乳 49 201032845 酸、檸檬酸、酒石酸、1-羥基2-萘曱酸、4-苯基桂皮酸、 5-(2,4-二氟苯)水楊酸或馬來酸。若另有預期，則上述酸類 的混合物亦可用來製備鹽類2。 根據本發明之範例，β模擬劑2之鹽類較佳選自下列： 氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽、曱基 磺酸鹽、4-苯桂皮酸鹽、5-(2,4-二氟苯)水楊酸鹽、馬來酸 鹽，以及萘曱酸鹽(xinafoate)。若為沙美特羅，尤其較佳的 鹽類2選自：氫氣酸鹽、硫酸鹽、4-桂皮酸鹽、5-(2,4-二氟 苯）水揚酸鹽，尤其萘曱酸鹽是特別重要的。若為福莫特 羅，特別佳的鹽類2選自：氫氣酸鹽、硫酸鹽以及富馬酸 鹽，其中氫氣酸鹽與富馬酸鹽是尤其較佳的。根據本發明， 異常重要者為福莫特羅富馬酸鹽。 根據本發明，較佳使用以下的鹽類來作為β模擬劑2 : 沙美特羅、福莫特維、3-(4-{6-[2-|^•基-2-(4-經基-3-每基曱 基-苯基)-乙胺基]•己氧基]·-丁基)-苯石黃酿胺，以及5-[2-(5,6_ 二乙基-氮節-2-基胺基)-1 -經基-乙基]-8-經基-1 Η-σ奎嚇 -2-酮。根據本發明，尤其重要的是沙美特羅鹽與福莫特羅鹽。 β模擬劑2亦包括其相對的鏡像異構物或其混合物。在根 據本發明的醫藥組成物中，化合物2的存在形式可以是外 消旋物、鏡像異構物，或其混合物。使用該業内所習知之 技術(例如，藉由針對對掌相變的色層分析等），即可成功分 離鏡像異構物與外消旋物兩者。若使用的化合物2之形式 為其鏡像異構物，能夠使用具有R結構之C-OH基的鏡像 異構物是尤其較佳的。 50 201032845 或者，根據本發明的吸入裝置含有複數個劑量的藥粉 形式之藥劑’其除了化學式1的化合物之外，還包含了一 類固醇3作為另一活性成分。 在此類的藥劑組合中’類固醇3較佳選自：潑尼松龍 (prednisolone)、潑尼松（prednisone)、丁松丙酸酯 (butixocortpropionate) 、 RPR-106541 、氟尼縮 鬆 Φ

(flunisolide)、倍乳米松、曲安西龍(trianicinolone)、布地奈 德(budesonide)、氟替卡松、莫米松、環索奈德、羅氟奈德、 ST-126、地塞米松、⑻-氟甲基6α，9α-二氣-17α-[(2-咬福基 幾基)氧基]_11β-羥基·16α-曱基-3-氧-雄-1，4-二烯-17β-曱硫 代硫酸鹽、（S)-(2_氧-四氫-咬喃-私基咖加二m卜經基 甲基-3-氧-17a-丙醯基氧基-雄-l，4-二烯-17β-曱硫代硫 酸鹽’以及艾潑諾(etiprednol)二氯醋酸鹽(ΒΝΡ-166)，可選 擇其形式為外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物，並且 可選擇其形式為其鹽類以及其衍生物，其溶劑化物與/或水 合物。 在尤其較佳的藥劑組合中，類固醇3較佳選自包括氟 尼縮鬆、倍氯半松、曲安西龍、布地奈德、氟替米松、莫 米松 '環索奈德、羅氟奈德、ST-126、地寒米松、（S)-氟甲 基6a，9a-二氟-17〇Κ(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基_16a-曱 基-3-氧-雄-κ二烯_17ρ·甲硫代硫酸鹽、⑻_(2_氧_四氫_吱 喃-3S-基)6α，9α-二氟]1β_羥基_16α_甲基_3_氧-17α-丙醯基 氧基-雄-1，4-二蝉_17β_曱硫代硫酸鹽，以及艾潑諾_二氣醋 酸鹽’可選擇其形式為外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異 51 201032845 構物，並且可選擇其形式為其鹽類以及其衍生物，其溶劑 化物與/或水合物。 在尤其較佳的藥劑組合中，類固醇3係選自布地奈德、 氟替卡杉、莫米松、環索奈德、（S)-氟曱基6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-曱基-3-氧-雄-1，4-二烯-17β-曱硫 代硫酸鹽、（S)-(2-氧-四氫-呋喃-3S-基)6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧-17α-丙醯氧基-雄-14-二烯-17β-甲硫代硫酸鹽，以及艾 潑諾-二氯醋酸鹽，可選擇其形式為外消旋物、鏡像異構物、 非鏡像異構物，並且可選擇其形式為其鹽類以及其衍生 物，其溶劑化物與/或水合物。 與類固醇3的相關物包括其可能存在的任何鹽類或衍 生物、水合物或溶劑化物。類固醇3的可能鹽類與衍生物 之範例有：鹼金族鹽類，例如鈉鹽或鉀鹽，磺基苯曱酸鹽、 石粦酸鹽、異於酸鹽（isonicotinate)、醋酸鹽、丙酸鹽、二氫 磷酸鹽、棕櫚酸鹽、三曱基乙酸鹽(pivalate)，或者硫代糠 酸鹽（furcate)。 或者，根據本發明的吸入裝置含有複數個劑量的粉末 形式藥劑，除了化學式1的一化合物之外，其還額外含有 其他二化合物，一者係上文提及的β模擬劑2，而另一者 則是上文提及的類固醇3。 因此，在一較佳實施例中，本發明係有關於一吸入裝 置，包括一外殼與一藥囊條帶，該條帶係可移動而依序地 令各藥囊對準於用以開啟一藥囊的構件，以使使用者能夠 吸入該藥劑，以及一螺旋盤繞元件，能夠容納該條帶並使 52 201032845 其捲繞，其中各藥囊含有粉末形式的藥物成八 藥物成分包括化學式1的至少一化合物，較佳H且其中之 在另一實施例中，本發明係有關於一吸\'、化合物。 一外殼與—藥囊條帶，該條帶係可移動而依裝置，包括 對準於用以開啟一藥囊的構件，以使使用^外地令各藥囊 劑’該外殼包括-共用腔室’以容納藥囊條；藥 中已開啟之藥囊所形成的環圈，隨著條，5亥條帶 啟二:腔室的配置使得已開啟的藥囊所組成的二： 腔至中原先為藥囊條帶所佔據的空間，其 末形式的藥劑成分’且其中之藥劑成分包括化上3:粉 少一化合物，較佳為一化合物。 的至 在根據本發明之可吸入藥粉的範圍内，採用之佐 最大平均顆粒尺寸係不大於250μιη，較佳為1〇^^與15〇μιη 之間’更佳為在15μιη與80_之間。有時候，亦：合添加 些微更細緻的佐劑，其平均顆粒尺寸為1μιη至9μιη。這些 較細緻的佐劑亦可從上文所列出的可用佐劑中選取。 後，為了製備根據本發明的可吸入藥粉，會製成極細緻的 主動物負1，或亦可選擇2與/或3個主動物質，其較佳平 均顆粒尺寸為0.5μιη至ΙΟμιη，更佳為從1μηι至6μιη，而 將之添加到佐劑混合劑内。該業内之技術業已習知製造根 據本發明之可吸入藥粉的程序，係藉由礙磨與使其微米 化，且最後混合所有的成分。 若欲知製備粉末形式之藥劑成分的方法，請參照W〇 02/30390、WO 03/017970，或 WO 03/017979 所揭露内容作 53 201032845 為範例。WO 02/30390、WO 03/017970 以及 WO 03/017979 之内容係以引用形式併入本發明申請書中。 下文描述之方法可獲得根據本發明的藥劑成分，僅供 作範例。 首先，佐劑與主動物質放置於一合適的混合容器中。 採用之主動物質的平均顆粒尺寸為〇.祚111至1〇μιη，較佳為 Ιμιη至6μιη，更佳為2μπι至5μιη。佐劑與主動物質的添加 過程較佳使用一篩網或一成粒篩網，其篩孔尺寸為〇.lmm 至2mm，較佳為0.3mm至1mm，更佳為0 3rnm至〇 6mm。© 較佳地’會先將佐劑置入混合容器，接著再添加主動物質。 尤其更佳的是先以交替層筛過該二成分。該二成分在添加 過程時’佐劑與主動物質會產生混合。然而，較佳地，當 該二成分已完成一層又一層的篩過時，才會完成混人。 完成化學製備程序之後’若上述製程中選用之主動物 質的結晶形式仍未達到上述的顆粒尺寸時，可將之礙磨 符合上文所述之標準的顆粒大小（此程序亦稱為微米化）。 械陳述的申請專利範圍内，該業内技術人員應知

悉本發明的許多改良與變異’且上文之敘述應僅視為本 明之較佳實施例的闡述。 X 【圖式簡單說明】 範例描述本發明的實施 現在將參照圖3A至22僅藉由 例，其中： 圖1A及1B係為一習見吸入裝 置之側剖視圖， 以顯示 54 201032845 所示仅薏 移動成鮮 如何利用一致動器從圖ΙΑ所示位置移動至圖1Β 藉以驅動一分度輪而使得一條帶的泡囊被順序性 準於一泡囊穿刺站； 圖1C為圖1Α及1Β所示裝置的致動器之立體圖，其 更清楚地顯示内部表面、亦即面對吸入器的殼體之表面” 圖1D為圖1C所示的致動器之分解立體圖以展示穿刺 頭如何附接至致動器； 圖1Ε為當穿刺元件已經穿刺一泡囊的蓋時經過圖 及ID所示的致動器之一般化橫向剖視圖，以顯示經過致動 器、穿刺頭及泡囊之空氣流路徑； 圖2A為如上文提及的申請人較早共同審查中申請案 所描述及顯示之具有一旁通空氣旋風之一吸入裝置的一部 分之橫刮側視圖； 圖2B為沿著圖1所示的裝置之線χ_χ的橫剖視圖；

圖3Α為根據本發明的一實施例之一致動器總成的立 體圖； 圖3B為圖3A所示的致動器總成之分解立體圖； 圖3C為經過圖3A所示的經組裳致動器所取之縱向音4 視圖； 圖3D為經過圖3A所示的經組褒致動器所取之橫向刹 視圖； 圖4為根據本發明之圖2A所示吸入裝置的部分之一經 修改版本的橫剖側視圖； 圖5為使用在圖3A至3D的實施例中且用以實施圖4 55 201032845 所示概念的一者之板的一經修改版本； 圖6為使用在圖3A至3D圖的實施例中之插入件的一 經修改版本； 圖7A為使用在圖3A至3D圖的實施例中之插入件的 另一經修改版本之立體圖； 圖7B為圖7A所示的插入件之橫剖視圖； 圖8A為使用在圖3A至3D的實施例中之穿刺頭的一 經修改版本之立體圖； 圖8B為經過圖8A所示的穿刺頭之橫剖側視圖； © 圖9為使用在圖3A至3D的實施例中之板的另一經修 改版本’其中開孔呈現偏移； 圖10為使用在圖3A至3D的實施例中之板的又另— 經修改版本，其中開孔呈現偏移且包括一衝擊元件； 圖11為使用在圖3A至3D的實施例中之插入件的另 一經修改版本’其包括位於旋風腔室的出口之一鬆解網目

圖12為使用在圖3A至3D的實施例中之板的另一麵 修改版本’其中板中的開孔係自-鬆解網目形成；、、工 圖13A至13C顯示使用在圖3入至3]〇的實施 插入件的替代性版本； < 件圖14顯示供一定子形式的一旋風腔室所用之一插入 圖15顯示供一轉子形式的一旋風腔室所用 件’其被料成將在患者吸人時使其於麵 入 圖Μ顯示-諸如球等寬鬆元件可如何位居由使用在 56 201032845 圖3Α至3D實施例中的插入件所形成之腔室中；

圖17A顯示使用在圖3凫5 Q 另-經修改版本，其具有實施财之穿刺頭的 流路徑； 彳偏移、推拔狀含載藥物的空氣 圖ΠΒ為經過圖17A所示的板之橫剖侧視圖； φ (鲁 圖ISAS 1SC分別顯示參照圖sa至犯所描 器的經修改版本之縱㈣視圖、橫㈣視圖、及分解立^ 圖’其没有-絲且偏移之對於旋風的藥物流路徑； 圖19AS 19C分別顯示參照圖从至3]3圖所描述 動器的另-歸改版本之分解立_及縱向剖朗，且宜 中已省略擴散II，旋風腔室被加長衝擊元件被併入網 目中而形成來自旋風腔室之出口蜂； 、 圖2〇A至20C分別顯示參照目从至犯所描述致動 器的另一經修改版本之縱向剖視圖、橫向剖視圖及分解立 體圖，且其巾-鬆解網目係在穿卿與插人件之間形成於 板中的開孔中，使得藥物劑量在進入旋風腔室之入口上穿 過該網目；及 圖21A至21C分別顯示參照圖3A至3D所描述致動 器的另一經修改版本之縱向剖視圖、橫向剖視圖及分解立 體圖’其中具有一對於旋風之長形、偏移入口以及位於旋 風腔室的出口之網目中的一衝擊元件； 圖22為比較相對於下一代衝擊器的不同階段之沉積 的圖形，其顯示出朝向較低階段之增高的沉積趨勢。 57 201032845 【主要元件符號說明】 1 習知吸入器 2 殼體 3,3a 泡囊 3b 蓋 3c,55 開孔 4 分度機構 5 致動槓桿、致動器 6 泡囊定位器底座 7 泡囊穿刺站 9,21,41 口件 10,32,73 穿刺頭 11 轴向延伸旁通導管 12 管狀段 13 壁 14,61 孔 15 泡囊穿刺頭10的表面 20 吸入裝置 22 内部腔室 23 腔室壁 24 含載藥物的空氣入口埠 25 出口埠 26,74 旁通空氣入口 27,71 基底 58 201032845 28 流擴散器 29 口件21頂邊緣 30 擴散器28的壁 31 穿刺裝置 33,34 穿刺元件 35 空氣出口通道 40 致動器

40a 致動器40的主體部 42 泡囊穿刺頭 43 座位 44 插入件 44a相對較大直徑出口網目、腔室出口埠

45 圓柱形旋風腔室 46 切線旁通空氣通道 46a 插入件44的相對 48 概呈卵形凸緣 49 卵形開口 50,54 突耳 51 鎖 52 壁、擴散器 53 卵形板 55a 開孔55周邊 56 體部 57 第一組穿刺元件 59 201032845 58 第二組穿刺元件 59,60 籤片 62 周邊壁 63 開口 70 入口埠、推拔狀流路徑或導管 72 腔室 72a壁、内表面 80 藥物出口埠 80a,81a 底側衝擊表面 81,84,86,87,92,105 衝擊元件 81b推拔狀邊緣 82 平順的圓角狀或彎曲狀邊緣 85 腳部 88 圓柱形殼體部分 89 出口 90 流路徑 91 呈現偏移的較小開孔 93 支撐件 94 定子 94a 空氣流輪葉 95a 經定形葉片 96 球形或斷面狀球 101 流路徑，網目 102 中間板 201032845 (❹

103 導管 106 鬆解網目 107 偏移衝擊板 A，B，C，D,E，F,G，H，I,J 箭頭 A-A 腔室縱軸線 61

Claims (1)

1. 201032845 七、申請專利範圍： 1. 一種用於產生粉末狀藥劑的一可吸入式氣霧劑之吸入 器，其包括一氣霧化裝置，其具有：一實質呈圓形橫 剖面的旋風腔室；位於該腔室的相對端之入口及出口 埠，以使含載藥物的空氣流在該等埠之間經過該腔 室；及一旁通空氣入口，以使潔淨空氣流進入該腔室 内，該旁通空氣入口係組構為可使經由該入口進入該 腔室的空氣在該腔室中形成一旋風，其與流動於該等 入口及出口埠間之該含載藥物的空氣交互作用。 ® 2. 如申請專利範圍第1項之吸入器，其中該旁通空氣入 口係組構為可使旁通空氣經由該旁通空氣入口實質對 於該旋風腔室壁呈切線而進入該腔室。 3. 如申請專利範圍第1或2項之吸入器，其中兩直徑方 向相對的旁通入口係組構為可使該旁通空氣實質對於 該旋風腔室壁呈切線而經由各該旁通空氣入口進入該❿ 腔室。 4. 如前述申請專利範圍任一項之吸入器，包含一含載藥 物的空氣流導管，其係引往該入口埠且在該含載藥物 的空氣進入該旋風腔室前先使之流經此。 5. 如申請專利範圍第4項之吸入器，其中該含載藥物的 62 201032845 空氣流導管係在朝向該入口埠的一方向呈至少部份推 拔狀。 6. 如申請專利範圍第4或5項之吸入器，其中該入口埠 係對於該旋風腔室的縱軸線呈現偏移。 7. 如申請專利範圍第4至6項中任一項之吸入器，包含 一衝擊元件，其被定位使得該含載藥物的空氣流中之 至少部分藥物粒子衝擊該衝擊元件。 8. 如申請專利範圍第7項之吸入器，其中該衝擊元件位 於該旋風腔室中。 9. 如申請專利範圍第8項之吸入器，其中該衝擊元件被 定位於該入口埠上方，使得藥物粒子在進入該旋風腔 室内時衝擊該衝擊元件。 10. 如申請專利範圍第8或9項之吸入器，其中該衝擊元 件包含一具有一衝擊表面之板，該衝擊表面係延伸於 一實質對於經由該入口埠進入該腔室内之該含載藥物 的空氣流方向呈直角之平面中。 11. 如申請專利範圍第10項之吸入器，其中該板包含一葉 片，該葉片的邊緣係為去角狀或推拔狀以盡量避免擾 63 201032845 亂該腔室中的空氣流。 12. 如申請專利範圍第7至11項中任一項之吸入器，當依 附於申請專利範圍第5項時，其中該衝擊元件係自該 偏移入口埠上方之該腔室的侧壁呈徑向往内延伸，使 其直接位居自進入該等旁通空氣入口的旁通空氣所產 生之該旋風性空氣流内。 13. 如申請專利範圍第12項之吸入器，其中該衝擊元件係 包括一可供藥物粒子對其衝擊之衝擊表面，該衝擊表 面係遭遇該腔室的側壁而以一平順曲線自其延伸。 14. 如申請專利範圍第7項之吸入器，其中該出口埠係自 一網目形成。 15. 如申請專利範圍第14項之吸入器，其中該衝擊元件係 形成於該網目中。 16. 如前述申請專利範圍任一項之吸入器，其中該入口蜂 係自一鬆解網目形成，使得該含載藥物的空氣流過該 網目進入該旋風腔室内。 17. 如前述申請專利範圍任一項之吸入器，包含一殼體以 接收一含有一劑量的藥劑以供吸入之可刺穿式泡囊及 64 201032845 一被可樞轉式附接至該殼體之致動器，該致動器具有 一口件及一泡囊穿刺構件，一劑量的藥劑經由該口件 被一使用者吸入，其中該致動器係可樞轉造成該泡囊 穿刺構件刺穿一泡囊的蓋，該旋風腔室位居該致動器 中。 18. 如申請專利範圍第17項之吸入器，其中該殼體係組構 為可接收一條帶的泡囊，各該泡囊含有一劑量的藥劑 以供吸入，該致動器亦組構為可順序性將各該泡囊移 動成對準於該泡囊穿刺構件使得該泡囊穿刺構件刺穿 一經對準的泡囊之蓋。 19. 如申請專利範圍第17或18項之吸入器，包含一位居 該口件中之致動器插入件，該旋風腔室及該等旁通空 氣入口係由該插入件形成。 20. 如申請專利範圍第19項之吸入器，其中該出口埠形成 於該插入件中。 21. 如申請專利範圍第19或20項之吸入器，其中該旋風 腔室及該等旁通空氣入口係包含該插入件中之一凹部 且該致動器包括一板，該板位居該口件中且延伸於該 插入件上方以關閉該凹部。 65 201032845 22. 如申請專利範圍第21項之吸入器，其中該入口埠係包 含該板中之一開孔以供該含載藥物的空氣流進入該旋 風腔室内。 23. 如申請專利範圍第22項之吸入器，其中該穿刺構件係 附接至該致動器並延伸於該板上方。 24. 如申請專利範圍第23項之吸入器，其中當依附於申請 專利範圍第4至6項中任一項時，該含載藥物的空氣 流導管係至少部份地形成於該穿刺構件中。 25. 如申請專利範圍第24項之吸入器，其中該含載藥物的 空氣流導管係形成於該穿刺構件中以及一從該穿刺構 件延伸至該旋風腔室的該入口埠之通道中。 26. 如申請專利範圍第24或25項之吸入器，其中該穿刺 構件包含一體部，該體部具有一延伸於該板上方的第 一穿刺元件及一延伸於該板中的該開孔上方之第二穿 刺構件，而該含載藥物的空氣流導管係延伸經過該穿 刺構件以供該含載藥物的空氣流離開一泡囊且經過該 板中的該開孔。 27. 如申請專利範圍第22至26項中任一項之吸入器，當 依附於申請專利範圍第6至10項中任一項時，其中該 66 201032845 衝擊元件係包含一延伸於該板中的該開孔上方之構 件，該構件係被從該板直立的腳部所支撐。 28. 如申請專利範圍第22至27項中任一項之吸入器，其 中當依附於申請專利範圍第15項時，該鬆解網目係形 成於該板中。 29. 如申請專利範圍第17至28項中任一項之吸入器，包 含該致動器上之定位銷以及該插入件與該板上之合作 突耳以將該插入件及該板定位於該口件内。 30. 如申請專利範圍第29項之吸入器，其中該穿刺構件係 位居在該插入件與該板上方之該等銷上以將該穿刺構 件定位於該致動器上。 31. 如申請專利範圍第17至30項中任一項之吸入器，其 中該旋風腔室係於一轴向方向上延伸該口件的實質整 體高度。 32. 如申請專利範圍第17至30項中任一項之吸入器，其 中該致動器係包含一位於該旋風腔室的出口之擴散 器。 33. 如前述申請專利範圍任一項之吸入器，包含一位居該 67 201032845 旋風腔室中之鬆解元件。 34. 如申請專利範圍第33項之吸入器，其中該鬆解元件包 含複數個輪葉。 35. 如申請專利範圍第33項之吸入器，其中該鬆解元件包 含一葉片式元件，當一使用者在該口件上吸入時該葉 片式元件係在該旋風腔室中旋動。 36. 如申請專利範圍第33項之吸入器，其中該鬆解元件係 可自由移動於該旋風腔室内。 37. —種吸入器，實質參照圖式如前文所描述。

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