CN102174010B - 水相清洁合成1,4-二氢吡啶类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种水相清洁合成1，4-二氢吡啶类化合物的方法。以芳香醛、乙酰乙酸酯、碳酸铵或碳酸氢铵为原料，不加任何催化剂，以水替代有机溶剂作为反应介质，在密闭体系中加热搅拌反应实现该目标化合物的合成。本发明与现有技术相比，其优点为：(1)原料来源广泛，制备方便，尤其是作为氮原子来源的碳酸铵、碳酸氢铵与甲酸铵、醋酸铵等有机铵盐相比，成本低廉、无毒、无腐蚀性；(2)合成过程中以水为反应介质，在密闭体系中反应安全平稳，容易工业放大，是环境友好的化工过程；(3)反应无催化剂、无有机溶剂，简化了操作流程、节能减排的效果明显。
Description
一 技术领域
本发明涉及一种水相清洁合成1，4-二氢吡啶类化合物的方法，属于化学材料制备技术领域。本方法适用于以以芳香醛、乙酰乙酸酯、无机铵盐为原料，以水替代有机溶剂作为反应介质，在密闭体系中保温搅拌反应实现该目标化合物的场合。
二 背景技术
1，4-二氢吡啶类化合物具有广泛的生物学功能，在生物、医药等方面有广泛应用。如代表性化合物硝苯地平作为第一代钙拮抗剂，特别适用于冠脉痉挛所致心绞痛，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。此外，该类化合物用于心绞痛、心律失常、高血压等疾病的治疗，有治疗脂肪肝、中毒性肝炎、抗衰老、防早熟等作用。还具有用作治疗肠胃疾病、雷诺氏病、原发性肺动脉高压以及偏头痛等新用途，因而国内外对该类药物的探究十分活跃。
该类化合物的合成一般采用Hantzsch反应，将干燥氨气通入乙酰乙酸乙酯与醛的混合溶液中，或者用浓氨水或醋酸铵作为氮源，采用回流或微波辐射完成，但氨气的利用率不足，产物的后处理较麻烦。寻找一种方便、有效、环保的合成1，4二氢吡啶的方法已经成为了有机合成的热点。近年来蔡小华等(蔡小华，张国林.有机化学.2005，25(8)：930-933.)用碳酸氢铵、醛和1，3-二羰基化合物于70℃无溶剂条件下缩合以86～97％的产率得到1，4-二氢吡啶。王建平等(王建平，杜美菊，付永菊，等.1，4-二氢吡啶衍生物的合成方法改进.合成化学.2007，15(1)：42-45.)在氮气保护的烧瓶中以芳香醛、乙酰乙酸乙酯、碳酸氢铵为原料，无水乙醇作溶剂，在冷凝管上口安装氮气球，密封反应体系。用微波方法也可合成1，4-二氢吡啶衍生物，将反应物、溶剂等合于反应容器中，通过微波辐射加热反应合成1，4-二氢吡啶衍生物。无溶剂固相合成该类化合物(刘竹兰，王翠玲，令亚萍，等.无溶剂研磨法合成1，4-二氢吡啶衍生物.化学通报.2008.9：718.)以醛、乙酰乙酸乙酯及碳酸氢铵为原料，研磨一步合成1，4二氢吡啶衍生物，该法具有快速、环境友好等特点。
本发明涉及的一种水相清洁合成1，4-二氢吡啶类化合物不同于上述公开的合成方法，已公开的方法原料一般采用甲酸铵、乙酸铵等有机羧酸铵，或者氨水、碳酸铵等无机铵盐作为氮原子来源。在有机溶剂、水溶剂或无溶剂条件下，在敞开体系中反应数小时至数十小时合成目标化合物。有机溶剂作为反应介质不仅成本高而且造成环境污染，无溶剂反应产品结块后处理困难；有机铵盐的成本较高，氨水易挥发、污染大，碳酸铵分解温度较低50-60℃，反应过程中不断分解，因此铵盐用量一般是芳香醛用量的3-4倍，分解的二氧化碳、氨气、水在冷凝管中冷却成碳酸铵结块，易造成冷凝管阻塞，不仅浪费了大量原料，而其给后处理带来困难。本发明采用以水替代有机溶剂作为反应介质，在密闭体系中保温搅拌反应实现该目标化合物的合成。其优点为：(1)原料来源广泛，制备方便，尤其是作为氮原子来源的无机碳酸铵与有机铵盐相比，成本低廉、无毒、无腐蚀性；(2)合成过程中以水为反应介质，在密闭体系中反应，碳酸铵分解后又被水溶剂带回反应体系，因此用量是芳香醛用量的1.5-2倍即可，反应安全平稳，容易工业放大；(3)反应无催化剂、无有机溶剂，操作流程简化、节能减排的效果明显，是环境友好的化工过程。
三 发明内容
本发明的目的在于提供一种水相清洁合成1，4-二氢吡啶类化合物的方法。
实现本发明目的的技术解决方案为：以芳香醛、乙酰乙酸酯、碳酸铵或碳酸氢铵为原料，不加任何催化剂，以水替代有机溶剂作为反应介质，在密闭体系中保温搅拌反应实现该目标化合物的合成。
本发明原料之一芳香醛具有如下结构：
其中R1为硝基、卤素、烷基、烷氧基等；R2为甲基、乙基等。
本发明所用所用物料的摩尔比为芳香醛∶乙酰乙酸酯∶碳酸铵＝1∶1∶1.5～2，反应介质水的用量为物料总质量的2～20倍，其中所述的物料与水按照比例投料混合搅拌。
本发明所述反应的温度为50～70℃。
本发明所述反应的时间为0.5～5.0小时。
本发明所述一种水相清洁合成1，4-二氢吡啶类化合物的方法，其特征在于：芳香醛、乙酰乙酸酯、碳酸铵或碳酸氢铵为原料，用水作反应介质，在密闭体系中保温搅拌，反应结束后，冷却至室温，过滤分离，得到目标化合物。
本发明所依据的化学反应原理如下：
依据本发明提供的一种水相清洁合成1，4-二氢吡啶类化合物的方法，其技术关键是采用水作为反应介质，不加任何催化剂，在密闭体系中保温搅拌反应实现该目标化合物的合成。反应结束后，冷却至室温，过滤分离，得到目标化合物，粗产品可根据需要进一步用乙醇重结晶提纯得到精制产品。本发明与现有技术相比，其优点为：(1)原料来源广泛，制备方便，尤其是作为氮原子来源的碳酸铵、碳酸氢铵与甲酸铵、醋酸铵等有机铵盐相比，成本低廉、无毒、无腐蚀性；(2)合成过程中以水为反应介质，在密闭体系中反应，碳酸铵分解后又被水溶剂带回反应体系，因此用量只需过量0.5-1倍左右即可，反应安全平稳，容易工业放大；(3)反应无催化剂、无有机溶剂，操作流程简化、节能减排的效果明显，是环境友好的化工过程。
四 附图说明
附图是本发明一种水相清洁合成1，4-二氢吡啶类化合物的方法的流程图。
五 具体实施方式
以下通过实施例详述本发明，这些实施例只为清楚公开本发明，不作为对本发明的限制。
实施例1
在10mL圆底烧瓶中，加入5mmol(0.53g)苯甲醛、10mmol(1.30g)乙酰乙酸乙酯、5mmol(0.48g)碳酸铵和5ml水，用玻璃塞或橡皮塞塞住瓶口密闭反应体系。于60℃下保温搅拌2小时，冷却过滤，95％乙醇重结晶得到4-苯基1，4-二氢吡啶产品，产率85％。
实施例2
在25mL圆底烧瓶中，加入5mmol(0.76g)2-硝基苯甲醛、10mmol(1.30g)乙酰乙酸乙酯、5mmol(0.48g)碳酸铵和20ml水，用玻璃塞或橡皮塞塞住瓶口密闭反应体系。于60℃下保温搅拌2小时，冷却过滤，95％乙醇重结晶得到4-(2-硝基)苯基1，4-二氢吡啶产品(硝苯地平)，产率86％。
实施例3
在25mL圆底烧瓶中，加入5mmol(0.76g)2-硝基苯甲醛、10mmol(1.16g)乙酰乙酸甲酯、7.5mmol(0.72g)碳酸铵和20ml水，用玻璃塞或橡皮塞塞住瓶口密闭反应体系。于60℃下混合搅拌2小时，冷却过滤，95％乙醇重结晶得到4-(2-硝基)苯基1，4-二氢吡啶产品，产率86％。
实施例4
在25mL圆底烧瓶中，加入5mmol(0.76g)2-硝基苯甲醛、10mmol(1.16g)乙酰乙酸甲酯、10mmol(0.96g)碳酸铵和25ml水，用玻璃塞或橡皮塞塞住瓶口密闭反应体系。于60℃下混合搅拌1小时，冷却过滤，95％乙醇重结晶得到4-(2-硝基)苯基1，4-二氢吡啶产品，产率86％。
实施例5
在25mL圆底烧瓶中，加入5mmol(0.76g)4-硝基苯甲醛、10mmol(1.16g)乙酰乙酸甲酯、10mmol(0.96g)碳酸铵和25ml水，用玻璃塞或橡皮塞塞住瓶口密闭反应体系。于65℃下混合搅拌0.5小时，冷却过滤，95％乙醇重结晶得到4-(4-硝基)苯基1，4-二氢吡啶产品，产率87％。
实施例6
在25mL圆底烧瓶中，加入5mmol(0.76g)3-硝基苯甲醛、10mmol(1.16g)乙酰乙酸甲酯、10mmol(0.96g)碳酸铵和25ml水，用玻璃塞或橡皮塞塞住瓶口密闭反应体系。于60℃下混合搅拌1.5小时，冷却过滤，95％乙醇重结晶得到4-(3-硝基)苯基1，4-二氢吡啶产品，产率90％。
实施例7
在25mL圆底烧瓶中，加入5mmol(0.68g)4-甲氧基苯甲醛、10mmol(1.16g)乙酰乙酸甲酯、10mmol(0.96g)碳酸铵和25ml水，用玻璃塞或橡皮塞塞住瓶口密闭反应体系。于60℃下混合搅拌2小时，冷却过滤，95％乙醇重结晶得到4-(4-甲氧基)苯基1，4-二氢吡啶产品，产率86％。
实施例8
在25mL圆底烧瓶中，加入5mmol(0.70g)4-氯苯甲醛、10mmol(1.16g)乙酰乙酸甲酯、10mmol(0.96g)碳酸铵和25ml水，用玻璃塞或橡皮塞塞住瓶口密闭反应体系。于60℃下混合搅拌1小时，冷却过滤，95％乙醇重结晶得到4-(4-氯苯基)-1，4-二氢吡啶产品，产率86％。
实施例9
在250mL圆底烧瓶中，加入50mmol(7.6g)2-硝基苯甲醛、100mmol(11.6g)乙酰乙酸甲酯、100mmol(9.6g)碳酸铵和200ml水，用玻璃塞或橡皮塞塞住瓶口密闭反应体系。于65℃下混合搅拌2小时，冷却过滤，95％乙醇重结晶得到4-(2-硝基)苯基1，4-二氢吡啶产品，产率89％。
Claims (5)
1.一种水相清洁合成1，4-二氢吡啶类化合物的方法，其特征在于：以芳香醛、乙酰乙酸酯、无机铵盐为原料，不加任何催化剂，以水替代有机溶剂作为反应介质，不使用冷凝管，没有回流的装置，反应瓶加料后用橡皮塞或玻璃塞塞住瓶口密闭反应体系，在密闭体系中加热搅拌反应实现该目标化合物的合成，该反应的反应方程式如下：
式中，R1为硝基、卤素、烷基、烷氧基；R2为甲基、乙基。
2.根据权利要求1所述的一种水相清洁合成1，4-二氢吡啶类化合物的方法，其特征在于：所用物料的摩尔比为芳香醛∶乙酰乙酸酯∶铵盐＝1∶1∶1～2，反应介质水的用量为物料总质量的2～20倍，其中所述的物料与水按照比例投料混合搅拌。
3.根据权利要求1所述的一种水相清洁合成1，4-二氢吡啶类化合物的方法的方法，其特征在于：反应的温度为50～70℃。
4.根据权利要求1所述的一种水相清洁合成1，4-二氢吡啶类化合物的方法的方法，其特征在于：反应的时间为0.5～5.0小时。
5.根据权利要求1所述的一种水相清洁合成1，4-二氢吡啶类化合物的方法的方法，其特征在于：芳香醛、乙酰乙酸酯、无机铵盐为原料，用水作反应介质，在密闭体系中保温搅拌，反应结束后，冷却至室温，过滤分离，得到目标化合物。
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