CN102171246A - 衍生自生长抑素的新八肽化合物及其治疗用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)的新的八肽化合物：H-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-AA4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2。由于这些产品对于某些亚型的生长抑素受体具有好的亲和性，它们尤其可用于治疗涉及一种(或多种)生长抑素受体的病理学状态或疾病。此外，这些化合物的理化性质使之能够以多种方案用于药物的配制，例如作为可药用的载体。本发明还涉及含有所述产品的药物组合物以及其在制备药物中的用途。
Description
本发明涉及新的八肽化合物。由于这些产品对于某些亚型的生长抑素受体具有良好的亲和性，它们尤其可用于治疗涉及一种(或多种)生长抑素受体的病理学状态或疾病。此外，这些化合物的理化性质使之能够以多种方案用于药物的配制，例如作为可药用的支持物。本发明还涉及含有所述产品的药物组合物以及其在制备药物中的用途。
生长抑素(SST)是一种环十四肽，其作为抑制生长激素的物质首次从下丘脑分离得到(Brazeau P.等人，Science 1973，179，77-79)。它还作为脑的神经递质起作用(Reisine T.等人，Neuroscience 1995，67，777-790；Reisine等人，Endocrinology 1995，16，427-442)。生长抑素生物学功能的异质性和其肽类似物的构效关系导致了5种膜受体亚型的发现(Yamada等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A，89，251-255，1992；Raynor，K.等人，Mol.Pharmacol.，44，385-392，1993)。分子克隆显示生长抑素的生物活性直接依赖于这5种受体亚型。
这些受体的功能作用现被广泛的研究。2型和5型的选择性激活已经与生长激素(GH)(肢端肥大症)、促甲状腺激素(TSH)和催乳素在分泌所述激素的腺瘤中的阻抑相关；但各种亚型的确切作用还有待确定。
可被提及的与生长抑素有关的病理学障碍(Moreau J.P.等人，Life Sciences 1987，40，419；Harris A.G.等人，The European Journal of Medicine，1993，2，97-105)例如有：肢端肥大症、垂体腺瘤、库欣病、促性腺激素瘤和催乳素瘤、糖皮质激素的分解代谢副作用、糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病肾病、甲状腺功能亢进、巨人症、包括类癌综合征的内分泌胃肠胰肿瘤、舒血管肠肽瘤、胰岛素瘤、胰岛细胞增生症、高胰岛素血症、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤和佐-埃二氏综合征、生长激素释放因子瘤和食管静脉曲张急性出血、胃食管反流、胃十二指肠反流、胰腺炎、伴腹泻的肠瘘和胰脏瘘、获得性免疫缺陷综合征的顽固性腹泻、慢性分泌性腹泻、与肠易激综合征相关的腹泻、与胃泌素释放肽有关的障碍、肠内移植的继发疾病、肝硬化患者的门静脉高血压以及血管曲张出血、胃肠道出血、胃十二指肠出血、克罗恩病、全身性硬化症、倾倒综合征、小肠综合症、低血压、硬皮病和髓甲状腺癌、与细胞过度增殖有关的疾病，例如癌症，更具体是乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌以及胰腺癌和结肠直肠癌，纤维化，更具体是肾纤维化、肝纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化、中枢神经系统纤维化和鼻纤维化，化疗诱导的纤维化，和其他治疗领域，例如头痛，包括垂体肿瘤相关的头痛、疼痛、恐慌发作、化疗、伤口愈合、发育迟缓导致的肾功能不全、肥胖和肥胖相关的延缓发育、子宫延缓发育、骨骼发育不良、努南综合征、睡眠呼吸暂停综合征、格雷夫斯病、多囊卵巢病、胰腺假囊肿和腹水、白血病、脑膜瘤、癌性恶病质、抑制幽门螺杆菌、银屑病以及阿尔茨海默病。还可提及骨质疏松症。
近来，对生长抑素受体具有亲和性的肽正受到越来越多的关注。因此，已深入研究了兰瑞肽在治疗与生长激素有关的疾病中的用途(Cendros JM，Peraire C，Trocóniz IF，Obach R.Pharmacokinetics and population pharmacodynamic analysis of lanreotide Autogel.Metabolism.2005 Oct，54(10)，1276-81.)
因此，需要寻找现有解决方案的替代品是一个主要的挑战。本发明根据此背景而来。
申请人从而提出了新的八肽化合物，其具有对生长抑素受体良好的亲和性和/或理化性质，所述理化性质使之能够以多种方案用于药物的配制。
本发明的化合物具有多种优点，尤其是至少一种以下性质：
-其对于生长抑素受体的亲和性，
-其流变学允许与注射舒适度相关的粘度范围，
-其用作制剂支持物的能力，
-其以可变和单分散直径纳米管形式的自装配能力，
-其以纤维形式的自装配能力，
-其在水中的不同溶解度。
因此，本发明的一个主题是通式(I)的八肽化合物或该化合物的可药用盐
H-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-AA4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2(I)
其中AA4代表与氨基酸Tyr3和Lys5连接的氨基酸残基，用下式表示
其中n4代表0-3的整数，R4代表氢原子、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个相同或不同的选自芳基偶氮基、卤素、硝基、羟基、芳基或OR41的残基所取代；
R41代表
其中R42代表烷基或氢原子，n是2到4的整数，m是1到4的整数；
应当理解，所有的氨基酸可以是D或L构型的。
以下化合物除外：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-β-(3-吡啶基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2、 H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2、 H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-D-Trp4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2及其盐。
根据本发明，氨基酸残基是指通过其胺或酸官能团构成肽键的氨基酸形成的残基。因此，具有R作为侧链的氨基酸残基是具有式-NH-CH(R)-C(O)-的残基。
根据本发明，如果没有特别说明，由上述通式中其三字母密码表示的氨基酸或残基可以是D或L构型。
此外，根据本发明和常规，当不做任何说明时，通过三字母密码表示的其氨基酸序列例证的肽涉及L构型氨基酸，而通过在所述氨基酸的三字母密码前的字母D明确说明的则是D氨基酸。
在本发明的范围内，除非另外说明，烷基表示包含1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基，优选1-4个碳原子。
环烷基表示通过单键结合的包含3-7个碳原子的环状基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。所述基团任选被上述定义的烷基取代。优选地，环烷基包含4-6个亚甲基成员，例如环丁基、环戊基或环己基。最优选地，环烷基是环己基。
芳基表示不饱和的碳环系统，包含至少一个芳族环，优选选自苯基、萘基、蒽基和芴基的基团。
芳基偶氮基在本发明中表示式芳基-N＝N-的残基，其中芳基如上文所定义。优选地，芳基偶氮基残基是苯基偶氮基。
杂芳基在本发明中表示不饱和的芳族环，其包含一个或多个相同或不同的选自N、O和S的杂原子，例如吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、
唑基、苯并唑基、异唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基，尤其是噻吩基、苯并噻吩基和咪唑基。
根据本发明，表述“可药用盐”定义为无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐和硝酸盐，或有机酸加成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐和硬脂酸盐。其他可药用盐的实例可参见“碱性药物的盐选择”，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
根据本发明，氨基酸表示本领域技术人员已知的D或L构型氨基酸，根据其通常的命名表示，所述氨基酸侧链上经修饰的合成类似物有：
-β-(3-苯并噻吩基)-Ala、β-(2-噻吩基)-Ala、β-(1-萘基)-Ala、β-(2-萘基)-Ala或2-Nal、β-(9-蒽基)-Ala、β-(2-芴基)-Ala表示在β位取代的丙氨酸，分别在被苯并噻吩基在其3位取代、被噻吩基在其2位取代，被萘基在其1位取代、被萘基在其2位取代、被蒽基在其9位取代、被芴基在其2位取代；
-Ph-Gly或Phg表示被苯基取代的甘氨酸；
-高-苯丙氨酸(Homo-Phe)或高苯丙氨酸(Homophe)表示侧链被亚甲基加长的苯丙氨酸；以及
-p-Br-Phe、p-F-Phe、p-硝基-Phe、p-Ph-Phe；p-O-2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基-Phe、m-Br-Phe、m-F-Phe、o-Br-Phe、o-F-Phe、3，5-二氟-Phe表示苯丙氨酸，其苯基核分别在对位被溴、氟原子、硝基、苯基和O-2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基取代，在间位被溴和氟原子取代，在邻位被溴和氟原子取代，以及在3位和5位被两个氟原子取代。
优选的，本发明的一个更具体的主题是上述定义的化合物，其中n4代表0-2的整数，R4代表烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自芳基偶氮基、卤素、硝基、羟基、芳基和OR41；
R41代表
残基，其中R42代表烷基，n和m代表2。
非常优选地，本发明的一个主题是上述定义的化合物，其中n4代表0或1，R4代表氢原子或烷基。
非常优选地，本发明的一个主题是上述定义的化合物，其中n4代表0，R4代表烷基。
更优选地，本发明的一个主题是上述定义的化合物，其中烷基是甲基。
本发明的另一个主题是通式(I)的八肽化合物或该化合物的可药用盐
H-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-AA4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2(I)
其中AA4表示下式的氨基酸
其中n4代表0-3的整数，R4代表氢原子、烷基、芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个相同或不同的基团取代，其选自卤素、硝基、羟基、芳基、OR41；
R41代表
其中R42代表烷基或氢原子，n是2-4的整数，m是1-4的整数；
应当理解所有的氨基酸均可以是D或L构型，
以下化合物除外：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-β-(3-吡啶基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2 、 H-D-2-Nal1- 环(Cys2-Tyr3-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2 、 H-D-2-Nal1- 环(Cys2-Tyr3-D-Trp4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2及其盐。
优选地，本发明一个更具体的主题是上述定义的化合物，其中n4代表0-2的整数，R4代表烷基、芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、硝基、羟基、芳基、OR41；并且R41表示残基，其中R42代表烷基，n和m是2。
优选地，本发明的一个主题是上述定义的化合物，其中术语芳基代表选自苯基、萘基、蒽基和芴基的基团。
优选地，本发明的另一个主题是上述定义的化合物，其中术语杂芳基代表选自下列的基团：吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、
唑基、苯并
唑基、异
唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基，尤其优选是噻吩基、苯并噻吩基和咪唑基。
类似的，优选的本发明主题是上述定义的化合物，其中术语烷基代表选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基的基团。
类似的，优选的本发明主题是上述定义的化合物，其中术语“烷基”表示选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基的基团；并且术语环烷基表示环己基。
更优选的，本发明涉及通式(I)的八肽化合物，其中AA4代表选自下列的氨基酸Trp、Ala、β-(3-苯并噻吩基)-Ala、β-(2-噻吩基)-Ala、β-(9-蒽基)-Ala、β-(2-芴基)-Ala、His、Val、1-Nal、2-Nal、Ph-Gly、Homo-Phe、p-Br-Phe、p-F-Phe、m-F-Phe、o-F-Phe、m-Br-Phe、o-Br-Phe、p-NO2-Phe、3，5-二氟-Phe、4-苯基-Phe、Tyr、p-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-Phe；β-(环己基)-Ala、p-苯基偶氮基-Phe.
更优选的，本发明涉及通式(I)的八肽化合物，其中AA4代表选自下列的氨基酸：Trp、Ala、β-(3-苯并噻吩基)-Ala、β-(2-噻吩基)-Ala、β-(9-蒽基)-Ala、β-(2-芴基)-Ala、His、Val、1-Nal、2-Nal、Ph-Gly、Homo-Phe、p-Br-Phe、p-F-Phe、m-F-Phe、o-F-Phe、m-Br-Phe、o-Br-Phe、p-NO2-Phe、3，5-二氟-Phe、4-苯基-Phe、Tyr、p-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-Phe。
更优选的，本发明涉及通式(I)的八肽化合物，其中氨基酸残基AA4是D构型，更优选的，所述氨基酸2-Nal1和AA4是D构型，其余氨基酸是L构型。
非常优选的，本发明涉及通式(I)的八肽化合物，其中氨基酸残基AA4是L构型，更优选的，氨基酸2-Nal1和AA4是L构型，其余氨基酸是D构型。
更优选的，本发明涉及通式(I)的八肽化合物，其中氨基酸残基AA4是氨基酸Ala。
优选的，本发明的化合物选自：
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(3- 苯 并 噻 吩基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(2- 噻 吩基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-His4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Val4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(1- 萘 基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(2- 萘 基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(9- 蒽 基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(2- 芴 基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-Ph-D-Gly4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-Homo-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Tyr4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-m-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-o-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-3，5-二氟-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-m-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-o-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-硝基-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-Ph-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-p-(2-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 ) 乙 氧基)-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-2-Nal1-环(D-Cys2-D-Tyr3-Trp4-D-Lys5-D-Val6-D-Cys7)-D-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-( 环 己 基 )-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p- 苯 基 偶 氮 基-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
或所述化合物的可药用盐。
更优选的，如上文定义的本发明化合物选自：
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(3- 苯 并 噻 吩基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(2- 噻 吩基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-His4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(1- 萘 基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(2- 芴 基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Tyr4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-m-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-o-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-3，5-二氟-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-m-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-硝基-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-p-(2-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 ) 乙 氧基)-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-p- 苯 基 偶 氮 基-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2。
更优选的，根据本发明的化合物选自：
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-Ph-D-Gly4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-( 环 己 基 )-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2。
还更优选的，根据本发明上文定义的化合物选自：
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Val4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(2- 萘 基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(9- 蒽 基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-Homo-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-Ph-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2。
还非常优选的，根据本发明上文定义的化合物是以下化合物：
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2。
本发明的主题还包括包含根据本发明前述定义的化合物的药物。
本发明的主题还包括包含根据本发明前述定义的化合物的药物组合物，更尤其是当所述化合物用作活性成分时。
本发明的主题还包括包含作为活性成分的根据前述定义的通式(I)的化合物以及至少一种可药用赋形剂的治疗性组合物。
本发明的主题还包括包含作为可药用赋形剂的根据前述定义的通式(I)的化合物以及至少一种活性成分的治疗性组合物。
本发明的主题还包括包含作为可药用赋形剂的根据前述定义的通式(I)的化合物以及至少一种活性成分的即释、控释、持续释放或延迟释放的治疗性组合物。
本发明的主题还包括上述定义的通式(I)的八肽化合物在制备药物中的用途。
本发明的主题还包括上述定义的用途，其中所述药物用于治疗选自与生长激素相关的疾病的病症。
最后本发明涉及如上述定义的化合物在制备药物中的用途，优选的，所述药物用于治疗与一种(或多种)生长抑素受体有关的病症，例如肢端肥大症、神经内分泌瘤的治疗、糖尿病视网膜病、血管、关节和皮肤的治疗；优选肢端肥大症或神经内分泌瘤的治疗。
根据本发明的治疗性组合物可以是固体的形式，例如粉末、颗粒、片剂、明胶胶囊、脂质体或栓剂。适当的固体支持物可以是，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。
根据本发明的治疗性组合物也可以是液体的形式，例如溶液剂、乳剂、混悬剂或糖浆剂。适当的液体支持物可以是，例如水、有机溶剂如甘油或二醇类及其在水中不同比例的混合物。
本发明组合物的施用可通过局部、口服、肠胃外途径、肌内、皮下注射等方式进行。
除非另外定义，否则本申请中使用的所有科技术语具有本发明所属领域技术人员通常所理解的相同含义。
提供以下实验部分来说明上述方案，并且在任何情况下都不应理解为限制本发明的范围。
实验部分
1.合成的描述
1.1使用的材料
HPLC-MS：
系统是Waters(2525)，带在线除气器和自动进样系统(2767)。洗脱液包括水和乙腈的梯度，含0.1％甲酸。洗脱物的检测使用二极管阵列(2996)、蒸发光散射检测器(ELSD)和质谱仪(见下文)进行。柱为反相C18侧链的，模型X电桥100x4.6mm，粒径3.5μm，孔径13.5nm。流速调节至1ml/分钟，进样体积为20μl。
质谱仪是Waters band Micromass ZQ。电喷雾离子化，源温度为120℃，锥形电压20V。样品以0.3ml/分钟连续引入。使用四极分析器(modelZQ2000)。使用Mass Lynx 4.0软件在m/z 100-1000范围内记录有机分子谱图，在100-2000范围内记录肽谱。
制备型HPLC：
使用两套系统纯化肽。之前描述的系统装有反相柱，C18侧链，模型X电桥150x19mm，粒径5μm，孔径13.5nm。流速为17ml/分钟。第二系统是与前一套类似的Waters 2545，但未安装质谱仪。柱为Thermo Hypurity，反相(C18-移植)，尺寸为21.2×250mm。通过含0.1％TFA的水和乙腈的混合物洗脱，流速为20ml/分钟。当确定最佳条件后，以平行模式使用两套制备型HPLC系统。
NMR分析：
核磁共振分析在Bruker Advance 400 Ultrashield光谱仪上进行。质子分析频率是400MHz，氟19分析频率是376.4MHz，碳13是100MHz。使用单脉冲90°的顺序和持续时间19.5μs来记录氟的NMR谱。窗口大小7.5kHz，弛豫时间2s，采集时间0.87s。每次分析进行16次扫描。在环境温度下记录谱图。化学位移用ppm表示，偶合常数用Hz表示。按下述方式表示多重性：s＝单峰，bs＝宽单峰，d＝双峰，bd＝宽双峰，dd＝两个双峰，ddd＝两组两个双峰，t＝三重峰，bt＝宽三重峰，q＝四重峰，dq＝两个四重峰，m＝多重峰。
HRMS分析：
确切的质谱测定在阳极装有电喷雾源(Z喷雾)的时间飞行质谱仪上进行(LCT来自
UK)。平行于样品连续引入外标(LocksprayTM配置)，以便精确测定质量。这里使用的是亮氨酸脑啡肽，在m/z＝578.2591处产生[M+Na]+离子。该设备的分辨率是6500，结果与理论质量的偏差低于5mDa。该设备通过Masslynx软件驱动。将溶于水的样品通过带自动换样器的HPLC(Alliance 2795，来自UK)注射到50％水-50％甲醇流中，流速为200μl/分钟。进样体积为10μl。毛细管电压为2800V。锥电压为40V。源温度是120℃。去溶剂温度是250℃。去溶剂气体(氮气)流速是500l/小时。锥孔气体(氮气)流速为20l/小时。TDC终止：100mV
IR光谱：
肽的红外光谱通过衰减全反射和傅立叶变换记录。所述设备是装有45°N Znse ATR模块的Bruker IFS 66，连续用氮气净化。将10μL溶液放置在晶体上，在分辨率4cm-1处平均化30次扫描。使用OPUS 4.2软件从原始谱图中扣除来自水的信号。
冷冻干燥器：
使用的冻干器是与真空泵连接的Christ Alpha 2-4LD plus，使其能获得大约15μbar的真空。在连接到该设备之前将样品水溶液在液氮中固化。
显微镜检查：
在200kV下操作Phillips CM-20型的TEM和Leo-Gemini型的SEM，场致发射枪。
1.2使用的试剂
合成肽树脂从Merck Biosciences(Schwalbach，德国)的分公司Novabiochem获得。离子交换树脂从Bio-Rad laboratories(Hercules，美国)获得。
使用的水是Millipore(Billerica，美国)的Milli-Q Plus交换系统生产的双蒸水。合成和纯化用的溶剂购自Aldrich和VWR(West Chester，美国)并且除非另外说明，不用纯化即可使用。
氨基酸购自Bachem(Weil am Rhein，德国)，Fluka(Buchs，瑞士)，Acros Organics(Geel，比利时)和NeoMPS(Strasbourg，法国)。
可商业获得的氨基酸前体：
Fmoc-L-Cys(Trt)-OH、Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-L-Lys(Boc)-OH、Fmoc-L-Val-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Boc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH；
Fmoc-β-(3-苯并噻吩基)-D-Ala-OH、Fmoc-β-(2-噻吩基)-D-Ala-OH、Fmoc-D-His(Boc)-OH、Fmoc-D-Ala-OH、Fmoc-D-Val-OH、Fmoc-β-(1-萘基)-D-Ala-OH、Fmoc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH、Fmoc-β-(9-蒽基)-D-Ala-OH、Fmoc-Ph-D-Gly-OH、Fmoc-Homo-D-Phe-OH、Fmoc-p-Br-D-Phe-OH、Fmoc-p-F-D-Phe-OH、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-m-F-D-Phe-OH、Fmoc-o-F-D-Phe-OH、Fmoc-3，5-二氟-D-Phe-OH、Fmoc-m-Br-D-Phe-OH、Fmoc-o-Br-D-Phe-OH、Fmoc-p-硝基-D-Phe-OH、Fmoc-p-Ph-D-Phe-OH；Fmoc-β-(环己基)-D-Ala-OH；
Fmoc-β-(2-萘基)-L-Ala-OH、Fmoc-D-Cys(Trt)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-D-Lys(Boc)-OH、Fmoc-D-Thr(tBu)-OH。
氨基酸Fmoc-β-(2-芴基)-D-Ala-OH的合成
a/2-(苄氧羰基氨基)-3-(9H-芴-2-基)丙烯酸甲酯
在0℃下向2-(苄氧羰基氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(2g，6.04mmol，1当量)在二氯甲烷中的溶液(60ml)加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，1.35ml，1.5当量)。搅拌5分钟后加入9H-芴-2-甲醛(1.17mg，6.04mmol，1当量)。混合物在0℃搅拌2小时，随后除去冰浴，使温度升至20和30℃间。继续搅拌反应物2小时。向反应物中加入40mL二氯甲烷，用0.5M HCl洗涤。有机相用硫酸钠干燥，随后蒸发。使用冷乙醚研磨。回收上清，重复操作几次。获得的固体用硅胶纯化(洗脱剂∶己烷-AcOEt75∶25)获得1.75g纯品(未知构型)产率＝74％。同样回收另一异构体，两种异构体的比例是95/5。
1H-NMR(CDCl3)：δ3.84(m，2H，芴+3H甲基)；5.13(s，2H，苄基)；7.25-7.40(m，7H)，7.45(s，1H)；7.55(d，J＝7.6，2H)；7.72(m，2H)，7.79(d，J＝7.6，1H)。
13C-NMR(CDCl3)：δ36.95；52.76；67.63；120.04；120.44；123.36；125.22；127.04；127.52；128.38，128.59；129.17；132.16；132.73；136.07；141.04；143.31；143.52；144.0；166.02。
MS(ESI)：m/z 400.0[M+H]+
IR：λ.(cm-1)：3262，3034，2951(CH 烷基)，1725(CO)，1699.1509，1234，730。
熔点：109℃
b/(R)-2-(苄氧羰基氨基)-3-(9H-芴-2-基)丙酸甲酯
在封闭的金属反应器中向2-(苄氧羰基氨基)-3-(9H-芴-2-基)丙烯酸甲酯(1g，2.51mmol)在甲醇中的溶液(150ml)中加入不对称铑催化剂(35mg，2％mol)。净化反应物气体，使之处于氢气气氛下(50巴)。24小时后，浓缩反应物以定量地产生还原产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ3.15(dd，J＝14.0，J＝6.4，1H)；3.22(dd，J＝14.0，J＝6.0，1H)；3.73(s，3H 甲基)；3.85(s，2H 芴)；4.70(m，1H)；5.07(d，J＝12.4，1H 苄基)；5.12(d，J＝12.4，1H，苄基)；5.25(1H，NH)；7.11(d，，J＝7.6，1H)；7.27-7.38(m，8H)；7.53(d，J＝7.6，2H)；7.58(d，J＝7.8，1H)；7.75(d，J＝7.6，1H)。
13C-NMR(CDCl3)：δ36.74；38.38；52.27；54.95；66.91；119.76；119.85；124.96；125.87；126.64，126.70，127.79，128.04；128.11，128.45，134.14；136.17；140.74；141.27；143.12；143.64；155.58，172.01。
MS(ESI)m/z：402.0[M+H]+
IR：λ.(cm-1)：3347，3025.2949(CH 烷基)，1741(CO)，1689，1523，1256，1024，740
熔点：125℃
手性HPLC测定为对映体过量：93.4％
c/(R)-2-(苄氧羰基氨基)-3-(9H-芴-2-基)丙酸
在0℃下向(R)-2-(苄氧羰基氨基)-3-(9H-芴-2-基)丙酸甲酯(800mg，1.99mmol)在二烷中的溶液(35ml)加入LiOH 96mg在水中的溶液(15ml)。反应物随后进行TLC分析(己烷-AcOEt 1∶1)(形成的酸不迁移)。一小时后终止反应。反应物用2M HCl酸化，产物用乙酸乙酯萃取。硫酸钠干燥，真空蒸发并从乙醚结晶后定量回收产物(735mg)。
1H-NMR((CD3)2SO)：δ2.90(dd，J＝14.0，J＝9.6，1H)；3.20(dd，J＝13.6，J＝4.8，1H)；3.71(s，2H，芴)；4.40(dd，J＝9.6，J＝4.8，1H)；4.87(d，J＝12.6，1H 苄基)；4.96(d，J＝12.6，1H，苄基)；7.12(m，6H)；7.18(t，J＝7.6，1H)；7.26(t，J＝7.6，1H)；7.32(s，1H)；7.43(d，J＝7.6，1H)；7.60(d，J＝7.6，1H)；7.68(d，J＝7.8，1H)。
13C-NMR((CD3)2SO)：δ36.17；36.60；55.68；65.14；119.59；119.71；125.01；125.77；126.43；126.63；127.40；127.59；127.70；128.45；128.15；136.57；136.89；139.39；140.90；142.82；142.88；155.92；173.27。
MS(ESI)m/z：388[M+H]+
IR：λ.(cm-1)：3333；3035；2902(CH 烷基)；1724(CO)；1705；1689；1531；1245；1062；734。
熔点：141℃
d/(R)-2-氨基-3-(9H-芴-2-基)丙酸
向(R)-2-(苄氧羰基氨基)-3-(9H-芴-2-基)丙酸(650mg，1.68mmol)在甲醇中的溶液(80mL)中加入Pd/C(65mg)。反应物依次用氮气和氢气净化。剧烈搅拌反应物6小时，沉淀出现。过滤反应物，回收所需产物与Pd/C的混合物，溶于二
烷-水混合物(1∶1)，随后用2M的HCl酸化以溶解所述氨基酸。过滤该溶液，真空下蒸发二烷，加入2M的NaOH中和水相。蒸发后，获得的白色粉末用水洗涤以除去过量的盐。回收得到500mg氨基酸，产率为85％。
MS(ESI)m/z：254[M+H]+
lR：λ.(cm-1)：3425；3019；2960(CH 烷基)；1567；1402；1316；737。
熔点：225℃
UVλ.(nm)：206(abs＝0.868)，267(abs＝0.446)，303(abs＝0.203)
荧光：(267nm处激发)最大值在312nm。
手性HPLC测定为对映体过量：93.4％。
e/(R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-氨基-3-(9H-芴-2-基)丙酸或
Fmoc-β-(2-芴基)-D-Ala-OH
向氨基酸(R)-2-氨基-3-(9H-芴-2-基)丙酸(560mg，2.21mmol，1当量)在二烷(50mL)-碳酸钠浓度为10％的水溶液(30ml)的混合物中的溶液中滴加FmocOSu(820mg，2.43mmol，1.1当量)在20ml二
烷中的溶液。FmocOSu消失后进行TLC分析，洗脱液己烷-AcOEt(1∶1)。搅拌反应物3小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取，回收有机相并蒸发。从AcOEt结晶获得固体后过滤。共回收860mg预期的产物。产率＝82％。
1H-NMR((CD3)2SO)：δ3.00(dd，J＝13.2，J＝5.8，1H)；3.13(dd，J＝13.2，J＝4.9，1H)；3.76(s，2H，芴)；3.81(dd，J＝6.4，J＝4.8，1H)，4.12(dd，J＝9.8，J＝6.4，1H，CHβFmoc)；4.19(t，J＝6.4，1H，Fmoc)；4.30(dd，J＝9.8，J＝6.4，1H，CH’βFmoc)；6.35(s，1H，NH)；7.12(d，J＝7.6，1H)；7.20-7.40(m，7H)；7.53(d，J＝7.4，1H)；7.62(t，J＝7.2，2H)；7.67(d，J＝7.8，1H)；7.81(d，J＝7.6，1H)；7.7(d，J＝7.6，2H)。
13C-NMR(CD3SO)：分子降解。
MS(ESI)m/z：476.0[M+H]+
lR：λ.(cm-1)：3382.3051；2958(CH 烷基)；1678；1605；1528.1411；1254；1037；735。
N-芴基甲氧基羰基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-D-Phe或
Fmoc-p-O-2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基-D-Phe的合成
a/N-叔丁氧羰基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-D-Phe
向1ml DMF和100μl H2O中加入100mg(0.35mmol)Boc-D-酪氨酸-OH和155mg(1.12mmol，3.1当量)。0℃下加入180μl(1.43mmol，4.1当量)的1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷，反应物在50C加热7小时。反应物随后溶于乙酸乙酯，加入稀盐酸调节水相pH至2。有机相用稀盐酸洗涤，硫酸镁干燥。蒸发后，回收得到218.9mg无水固体。将固体溶于2ml 1M碳酸钠和2ml二
烷中，继续搅拌1小时30分。用稀盐酸将pH调节至2，产物随后用乙酸乙酯萃取。回收得到137.7mg粗产品。通过硅胶柱纯化，使用乙酸乙酯-环己烷-乙酸洗脱剂60∶40∶1％。蒸发后获得94.6mg纯品，产率为68％。
NMR1H(400MHz，CDCl3)：δ1.41(s，9H，tBu)；3.01(dd，J＝13.7，J＝5.7，1H，CHβ)；3.11(dd，J＝13.7，J＝4.8，1H，CHβ)；3.39(s，3H，OCH3)；3.55-3.60(m，2H，CH2乙氧基)；3.69-3.74(m，2H，CH2乙氧基)；3.81-3.87(m，2H，CH2乙氧基)；4.07-4.16(m，2H，CH2乙氧基)；4.50-4.59(m，1HCHα)；4.97(d，J＝7.7，1H，NH)；6.84(d，J＝8.3，2H，CH Ar)；7.07(d，J＝8.3，2H，CH Ar)。
MS(ESI)m/z：384.2[M+H]+
b/4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-D-Phe
向26ml 35％HCl和74ml乙酸乙酯中加入1.89g N-叔丁氧羰基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-D-Phe。搅拌反应物3小时。蒸发后，用乙醚研磨固体3次，获得1.12g白色固体，产率66％。
NMR1H((CD3)2SO)：δ3.04(d，J＝6.3，2H，CHHβ)；3.23(s，3H，OCH3)；3.41-3.46(m，2H，CH2 乙氧基)；3.53-3.59(m，2H，CH2 乙氧基)；3.68-3.73(m，2H，CH2 乙氧基)；4.01-4.06(m，2H，CH2 乙氧基)；4.09-4.12(m，1H CHα)；6.89(d，J＝8.8，1H，CH Ar)；7.16(d，J＝8.8，1H，CH Ar)。
NMR13C((CD3)2SO)：δ34.84(Cβ)；53.17(Cα)；58.11(CH3O)；67.16(CH2 乙氧基)；68.97(CH2 乙氧基)；68.77(CH2 乙氧基)；71.34(CH2 乙氧基)；114.57(C 间位 Ar)；126.61(C 邻位 ar)；130.65(CH2-C Ar)；157.84(O-C Ar)；170.30(CO)。
MS(ESI)m/z：284，1[M+H]+
c/N-芴基甲氧基羰基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-D-Phe
向4ml蒸馏水和4ml丙酮中加入812mg(2.87mmol)4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-D-Phe。加入300mg(2.83mmol，0.98当量)Na2CO3和954.6mg(2.83mmol，0.98当量)FmocOSu。在介于20和30C之间的温度下搅拌白色混悬液5小时30分。随后蒸发丙酮，用盐酸将反应物调节至pH＝2，产物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和的NaCl溶液洗涤，随后用无水MgSO4干燥。蒸发后，获得1.5g粗产物。产物用约120g硅胶纯化，使用二氯甲烷-甲醇-乙酸洗脱剂98∶2∶5，获得939mg白色固体，即产率为65％。
NMR1H(CDCl3)：δ3.05(dd，J＝14.0，J＝5.7，1H，CHβ)；3.13(dd，J＝14.0，J＝5.4，1H，CH’β)；3.38(s，3H，OCH3)；3.55-3.59(m，2H，CH2 乙氧基)；3.67-3.72(m，2H，CH2 乙氧基)；3.80-3.85(m，2H，CH2 乙氧基)；4.04-4.10(m，2H，CH2 乙氧基)；4.20(t，J＝6.8，1H，CH)；4.34(dd，J＝10.8，J＝6.8，1H，CHβFmoc)；4.44(dd，J＝10.8，J＝6.8，1H，CH’βFmoc)；4.63(dd，J＝14.0，J＝5.7，1H，CHα)；5.30(s，1H，NH)；6.81(d，J＝8.1，2H，CHar，)；7.03(d，J＝8.1，2H，CH Ar，)；7.30(t，J＝7.4，2H，芴基)；7.40(t，J＝7.4，2H，芴基)；7.56(t，J＝5.8，2H，芴基)；7.76(d，J＝7.4，芴基)。
NMR13C(CDCl3)：δ36.89(CH2β)；47.08(CH Fmoc)；54.66(CHα)；58.96(CH3O)；66.96(CH2 Fmoc)；67.22(CH2 乙氧基)；69.68(CH2 乙氧基)；70.55(CH2 乙氧基)；71.83(CH2 乙氧基)；114.65(C 间位 Phe，)；119.92(CH 芴基)；125.01(CH 芴基)；127.02(C 邻位 ar)；127.67(CH 芴基)；127.77(CH 芴基)；130.34(CH2-C Phe，)；141.24(C 芴基)；143.64(C 芴基)；155.70(CO Fmoc)；157.84(O-C ar，)；170.30(CO)。
MS(ESI)m/z：506.0[M+H]+
氨基酸Fmoc-β-(p-苯基偶氮基)-D-Phe-OH的合成
将400mg(1mmol)Fmoc-pNH2-D-Phe-OH和150mg(1.4mmol)亚硝基苯放置在20ml冰醋酸中，随后在环境温度下搅拌混合物16小时。随后再次加入150mg亚硝基苯，继续搅拌24小时。蒸发除去溶剂，残余物从热甲醇中结晶。将混合物置于+4℃过夜，通过过滤收集晶体，用冷甲醇洗涤(2x20ml)，随后用干燥器在真空下干燥。获得300mg氨基酸，产率为61％。
NMR1H(400MHz，CD3OD)：δ3.04(dd，J＝9.6，J＝13.6，1H)；3.22-3.28(m，1H)；4.15(t，J＝6.8，1H)；4.24(dd，J＝6.8，J＝10.4，1H)；4.33(dd，J＝7.2，J＝10.4，1H)；4.50(dd，J＝4.4，J＝9.6，1H)；7.27(t，J＝8，2H)；7.36(m，2H)；7.42(d，J＝8.4，2H)；7.49-7.59(m，5H)，7.76(d，J＝7.6，2H)；7.83(d，J＝8.4，2H)；7.88(dd，J＝6.8，2H)；。
MS(ESI)m/z：492.1[M+H]+
1.3八肽化合物的制备
1.3.1肽合成的通用方法
合成包括4个主要步骤，如下述流程图1所示：
流程图1
1/润湿树脂：
将树脂4-(2′，4′-二甲氧基苯基-芴基甲氧基羰基-氨基甲基)-苯氧基乙酰氨基-降亮氨酰基-(4-甲基)-二苯甲基胺-聚苯乙烯基质-二乙烯基苯(Rink酰胺MBHA)引入注射器，该注射器是烧结玻璃的，一端具有出口，另一端是塞子。其用NMP充满，将混合物温和搅拌1小时。随后过滤除去溶剂。
2/偶联氨基酸：
使用偶联反应将氨基酸以需要的顺序偶联在一起。在试管中将氨基酸(2当量)、1-羟基苯并三唑(HOBt，2.2当量)和N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC，2.2当量)加入N-甲基吡咯烷酮(NMP，5ml/g树脂)，搅拌数分钟。随后将其放置在树脂容器中。反应混合物搅拌1小时30分钟随后过滤。使用双偶联技术：当反应进行到约50％时过滤反应混合物，再加入新的反应试剂，以优化反应速率和最终产品的纯度。第二阶段包括脱保护新引入的氨基酸以允许新的偶联。脱保护先用哌啶在NMP(20％v/v)中的溶液(5ml/g树脂)处理3次，随后用NMP(10ml/g树脂)洗涤3次。为监测反应，将5μl第一次处理后的滤液和10μl后两次的滤液以及第一次洗涤液，即4个样品加入到2ml的哌啶中，随后在290nm处测定UV吸收。在各阶段之间，用NMP(10ml/g树脂)洗涤3次树脂。该装配阶段因此包括2个反应：氨基酸的偶联反应和Fmoc基团的脱保护反应，其反复进行，直到肽序列完成装配。
3/二硫桥的形成：
一旦序列装配完毕，肽必须通过形成二硫桥进行环化。二硫桥通过用1当量二碘在NMP(5ml/g树脂)中的溶液分别经2、3和5分钟处理3次形成。树脂随后用DCM洗涤5次，用NMP洗涤5次，以除去树脂中残留的过量的碘(10ml/g树脂)。
4/解离：
将树脂用NMP洗涤2次，用甲醇(MeOH)洗涤2次，用二氯甲烷(DCM)洗涤2次，用乙醚(DEE)洗涤两次用于解离(10ml/g树脂)。随后将树脂放置在真空下1天。在装有磁力搅拌器的玻璃瓶中进行解离。反应混合物从三氟乙酸(TFA，10ml/g树脂)和三异丙基硅烷(TIS)以及水(3％和2％v/v)形成。反应在环境温度下搅拌4小时。随后将反应物在烧结玻璃上过滤，固体用TFA洗涤2次。蒸发滤液获得非常稠的白色液体。将其溶解在1∶1水-乙腈混合物中以冻干。该阶段完成后，所述肽为三氟乙酸盐形式。
1.3.2纯化
通过制备型高效液相色谱(HPLC)纯化。固定相称为“反相的”，因其连接了C18烷基链。流动相由水和乙腈的固定混合物(等浓度)构成，含0.1％TFA或1％甲酸，用于中和固定相上可能存在的残余的非连接的硅醇。
所述肽必须溶解于水-乙腈混合物以便注射入制备型HPLC。首先使用少量样品进行溶解度研究，获得乙腈的最佳百分比和所用肽的最大量，乙腈最低的可能百分比和很高浓度的肽构成的透明溶液是理想的条件。例如，4-对-氟苯丙氨酸衍生物(下文实施例13)在58∶42的水-乙腈溶液中的溶解度确定为49g l-1。
纯化后，合并含有纯化肽的组分，真空下蒸发。蒸发大部分溶剂后冻干，回收纯肽。所述肽通常是三氟乙酸盐的形式，其必须在物理化学分析前与乙酸盐进行交换。
1.3.3离子交换
离子交换在强阴离子交换树脂上进行(AG1-X8 Biorad)。245mg该树脂首先用10ml 1.6N的乙酸洗涤3次，随后用10ml 0.16M的乙酸洗涤3次。随后将20mg肽的TFA盐加入4ml水，旋转搅拌容器1小时。过滤液体，树脂用1ml蒸馏水洗涤2次。合并组分后冻干。
1.4实施例
产物根据前面描述的本领域技术人员已知的标准方法进行鉴定。
实施例1：H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(3- 苯 并 噻 吩基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH
根据前述的方案，通过连续偶联，脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)以及在固体支持物上通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Val-OH ，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-β-(3- 苯并噻吩基)-D-Ala-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，最后是Boc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-β-(3-苯并噻吩基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH。
HPLC：rt＝9.8分钟
1 H NMR(400Mhz，D 2 O)：δ0.28-0.40(m，1H)；0.42-0.54(m，1H)；0.90(d，J＝6.6，3H)；0.92(d，J＝6.6，3H)；1.20(d，J＝6.4，3H)；1.28-1.34(m，1H)；1.48-1.62(m，1H)；1.90(s，6H)；1.90-2.20(m，1H)；2.44(dd，J＝14.6，J＝4.2，1H)；2.57(dd，J＝14.8，J＝9.3，1H)；2.65-2.82(m，4H)；2.92(d，J＝7.4，2H)；3.06(dd，J＝13.9，J＝5.5，1H)；3.12-3.22(m，1H)；3.29(dd，J＝13.3，J＝9.5，1H)；3.43(dd，J＝13.5，J＝5.5，1H)；3.81(dd，J＝10.3，J＝3.7，1H)；4.24(dd，J＝6.4，J＝4.1，1H)；4.26-4.38(m，3H)；4.64(t，J＝7.5，2H)；6.84(d，J＝8.2，2H)；7.12(d，J＝8.2，2H)；7.31(s，1H)；7.38-7.50(m，3H)；7.54(dd，J＝9.4，J＝3.8，1H)；7.55(dd，J＝9.4，J＝3.8，1H)；7.71(d，J＝7.7，1H)；7.78(s，1H)；7，85-7.90(m，1H)；7.90-7.95(m，2H)；7.98(d，J＝7.5，1H)。
HRMS(H 2 O) m/z：1113.4368[M+H]+(计算值1113.4360)C54 H69N10 O10 S3
实施例2：H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(2- 噻 吩基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH
根据前述的方案，通过在固体支持物上依次脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团和通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Val-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-β-(2-噻吩基)-D-Ala-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，最后是Boc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-β-(2-噻吩基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH。
HPLC：rt＝9.7分钟
1 H NMR(400Mhz，D 2 O)：δ0.76-0.88(m，1H)；0.92(d，J＝6.6，3H)；0.95(d，J＝6.6，3H)；1.19(d，J＝6.4，3H)；1.40-1.54(m，3H)；1.76-1.88(m，1H)；1.93(s，6H)；2.14-2.26(m，1H)；2.41(dd，J＝14.8，J＝3.8，1H)；2.63(dd，J＝15.4，J＝9.7，1H)；2.68(dd，J＝15.0，J＝3.6，1H)；2.74-2.82(m，1H)；2.83-2.95(m，4H)；3.10(d，J＝8.0，1H)；3.37(dd，J＝13.6，J＝8.6，1H)；3.47(dd，J＝13.8，J＝5.6，1H)；4.02(d，J＝9.7，1H)；4.07(dd，J＝10.8，J＝3.5，1H)；4.21(dq，J＝10.4，J＝6.4，1H)；4.28(t，J＝8.1，1H)；4.31(d，J＝4.0，1H)；4.42(dd，J＝8.6，J＝6.2，1H)；4.62(t，J＝7.4，1H)；4.89(dd，J＝10.5，J＝3.6，1H)；4.93(dd，J＝10.5，J＝3.6，1H)；6.82(m，3H)；6.98(m，2H)；7.11(d，J＝8.4，2H)；7.31(d，J＝5.1，1H)；7.47(d，J＝8.2，1H)；7.54(dd，J＝9.5，J＝3.3，1H)；7.55(dd，J＝9.5，J＝3.3，1H)；7.8(s，1H)；7.82-7.88(m，3H)。
HRMS(H 2 O)m/z：1063.4230[M+H]+(计算值1063.4204)C50 H67N10 O10 S3
实施例3：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-His4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH
根据前述的方案，通过在固体支持物上依次脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团和通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Val-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-D-His-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，最后是Boc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-His4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH。
HPLC：rt＝6.3分钟
1 H NMR(400Mhz，D 2 O)：δ0.90(d，J＝6.6，3H)；0.94(d，J＝6.6，3H)；1.02-1.14(m，2H)；1.17(d，J＝6.6，3H)；1.51-1.64(m，3H)；1.83-1.90(m，1H)；1.91(s，6H)；2.10-2.18(m，1H)；2.53(dd，J＝14.6，J＝4.4，1H)；2.60(dd，J＝14.8，J＝9.5，1H)；2.70(dd，J＝14.6，J＝4.4，1H)；2.75(dd，J＝14.4，J＝4.2，1H)；2.84-2.94(m，5H)；2.99(dd，J＝15.2，J＝7.2，1H)；3.36(dd，J＝13.9，J＝8.6，1H)；3.46(dd，J＝13.8，J＝5.7，1H)；4.04(d，J＝9.7，1H)；4.13-4.23(m，2H)；4.26-4.32(m，2H)；4.40(dd，J＝8.7，J＝5.9，1H)；4.55(t，J＝7.7，1H)；4.86(dd，J＝9.6，J＝4.4，1H)；4.92(dd，J＝10.4，J＝4.6，1H)；6.74(d，J＝8.6，2H)；7.01(d，J＝1.3，1H)；7.04(d，J＝8.6，2H)；7.46(dd，J＝8.5，J＝1.7，1H)；7.52(ddd，J＝6.7，J＝4.4，J＝1.6，1H)；7.53(ddd，J＝6.7，J＝4.4，J＝1.6，1H)；7.80(s，1H)；7.93-7.93(m，3H)；8.29(d，J＝1.1；1H)。
HRMS(H 2 O)m/z：1047.4507[M+H]+(计算值1047.4545)C49 H66N12 O10 S2
实施例4：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH
根据前述的方案，通过在固体支持物上依次脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团和通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Val-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-D-Ala-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，最后是Boc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH。
HPLC：rt＝9.8分钟
1 H NMR(400Mhz，D 2 O)：δ0.93(d，J＝6.6，3H)；0.96(d，J＝6.6，3H)；1.18(d，J＝7.8，3H)；1.20(d，J＝6.6，3H)；1.34-1.44(m，2H)；1.60-1.68(m，2H)；1.68-1.80(m，2H)；1.90(s，6H)；1.92-2.20(m，1H)；2.12-2.22(m，1H)；2.45(dd，J＝14.6，J＝4.9，1H)；2.55(dd，J＝14.7，J＝8.7，1H)；2.74(d，J＝1.3，1H)；2.76(s，1H)；2.90-3.00(m，4H)；3.3(dd，J＝13.5，J＝9.1，1H)；3.44(dd，J＝13.7，J＝5.6，1H)；4.04(d，J＝9.5，1H)；4.07(d，J＝7.3，1H)；4.2(dd，J＝9.9，J＝4.1，1H)；4.24(dd，J＝6.5，J＝3.9，1H)；4.28-4.32(m，1H)；4.33(d，J＝4.0，1H)；4.55(dd，J＝7.8，J＝7.3，1H)；4.82-4.88(m，1H)；6.82(d，J＝8.6，2H)；7.11(d，J＝8.6，2H)；7.47(dd，J＝8.5，J＝1.7，1H)；7.54(ddd，J＝5.7，J＝4.7，J＝2.0，1H)；7.55(ddd，J＝5.7，J＝4.7，J＝2.0，1H)；7.79(d，J＝0.9，1H)；7.86-7.96(m，3H)。
HRMS(H 2 O)m/z：1003.4161[M+Na]+(计算值1003.4146)C46 H64Na N10 O10 S2
实施例5：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Val4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH
根据前述的方案，通过在固体支持物上依次脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团和通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Val-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-D-Val-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，最后是Boc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Val4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH。
HPLC：rt＝10.7分钟
1 H NMR(400Mhz，D 2 O)：δ0.73(d，J＝6.6，3H)；0.80(d，J＝6.8，3H)；0.93(d，J＝6.8，3H)；0.98(d，J＝6.6，3H)；1.19(d，J＝6.6，3H)；1.30-1.50(m，2H)；1.58-1.82(m，4H)；1.60-2.08(m，4H)；1.92(s，6H)；1.96-2.06(m，1H)；2.14-2.24(m，1H)；2.51(dd，J＝14.8，J＝3.8，1H)；2.62(dd，J＝14.8，J＝10.0，1H)；2.69(dd，J＝14.5，J＝3.5，1H)；2.79(dd，J＝14.9，J＝11.2，1H)；2.88-3.00(m，3H)；3.37(dd，J＝13.9，J＝8.6，1H)；3.57(dd，J＝13.9，J＝5.8，1H)；3.60(d，J＝9.7，1H)；4.05(d，J＝9.7，1H)；4.21(dd，J＝6.3，J＝3.9，1H)；4.25(dd，J＝10.7，J＝3.7，1H)；4.30(d，J＝3.8，1H)；4.42(dd，J＝8.6，J)＝5.8，1H)；4.61(dd，J＝8.4，J＝6.9，1H)；4.95(dd，J＝9.3，J＝3.6，1H)；4.96(dd，J＝11.8，J＝2.9，1H)；6.81(d，J＝8.6，2H)；7.12(d，J＝8.4，2H)；7.47(dd，J＝8.4，J＝1.5，1H)；7.54(dd，J＝10.2，J＝3.8，1H)；7.55(dd，J＝10.2，J＝3.8，1H)；7.80(s，1H)；7.84-7.94(m，3H)。
HRMS(H 2 O)m/z：1009.4627[M+H]+(计算值1009.4640)C48 H69N10 O10 S2
实施例6：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-β-(1-萘基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH
根据前述的方案，通过在固体支持物上依次脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团和通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Val-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-β-(1-萘基)-D-Ala-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，最后是Boc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-β-(1-萘基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH。
HPLC：rt＝8.9分钟
1 H NMR(400Mhz，D 2 O)：δ-0.10-0.04(m，1H)；0.22-0.34(m，1H)；0.87(d，J＝4.6，3H)；0.89(d，J＝4.6，3H)；0.98-1.10(m，1H)；1.18(d，J＝6.4，3H)；1.20-1.30(m，1H)；1.40-1.52(m，1H)；1.95(s，6H)；2.06-2.18(m，1H)；2.42(dd，J＝14.9，J＝3.9，1H)；2.57(dd，J＝14.9，J＝8.8，1H)；2.64(t，J＝8.0，2H)；2.72(dd，J＝14.8，J＝4.8，1H)；2.78(dd，J＝10.8，J＝4.8，1H)；2.89(dd，J＝13.3，J＝8.3，1H)；2.89(dd，J＝13.6，J＝6.8，1H)；3.26(d，J＝8.4，2H)；3.34(dd，J＝13.4，J＝9.0，1H)；3.48(dd，J＝13.7，J＝6.0，1H)；3.68(dd，J＝10.8，J＝3.7，1H)；3.90(d，J＝9.7，1H)；4.21(ddd，J＝12.7，J＝6.4，J＝4.0，1H)；4.29(d，J＝3.8，1H)；4.31(t，J＝8.6，1H)；4.42(dd，J＝8.7，J＝5.8，1H)；4.66(dd，J＝8.5，J＝6.8，1H)；4.82-4.87(m，1H)；6.86(d，J＝8.6，2H)；7.14(d，J＝8.6，2H)；7.28(d，J＝7.3，1H)；7.45(t，J＝7.7，1H)；7.46(d，J＝9.7，1H)；7.53(dd，J＝6.4，J＝3.5，1H)；7.54(dd，J＝6.4，J＝3.5，1H)；7.57-7.65(m，2H)；7.78(s，1H)；7.84-7.97(m，6H)。
HRMS(H 2 O)m/z：1129.4578[M+Na]+(计算值1129.4516)C56 H70Na N10 O10 S2
实施例7：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-β-(2-萘基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH
根据前述的方案，通过在固体支持物上依次脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团和通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH ，Fmoc-L-Val-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，最后是Boc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-β-(2-萘基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH。
HPLC：rt＝14.5分钟
HRMS(H 2 O)m/z：1129.4651[M+H]+C56 H69 N10 O10 S2
实施例8：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-β-(9-蒽基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH
根据前述的方案，通过在固体支持物上依次脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团和通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Val-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-β-(9-蒽基)-D-Ala-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，最后是Boc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-β-(9-蒽基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH。
HPLC：rt＝10.1分钟
1 H NMR(400Mhz，D 2 O)：δ-0.68--0.58(m，1H)；-0.36--0.24(m，1H)；0.68-0.72(m，1H)；0.83(d，J＝4.6，3H)；0.84(d，J＝4.7，0.92-1.04(m，2H)；1.06-1.12(m，1H)；1.18(d，J＝6.4，3H)；2.0(s，6H)；2.0-2.08(m，1H)；2.4(dd，J＝14.7，J＝4.3，1H)；2.44-2.54(m，3H)；2.78(d，J＝7.8，2H)；2.90(dd，J＝13.2，J＝9.6，1H)；3.01(dd，J＝13.3，J＝6.2，1H)；3.26(dd，J＝10.4，J＝4.2，1H)；3.30-3.36(m，1H)；3.38-3.52(m，2H)；3.84(d，J＝9.3，1H)；3.89(d，J＝13.5，1H)；4.20-4.30(m，2H)；4.32(d，J＝3.8，1H)；4.42(dd，J＝9.1，J＝5.8，1H)；4.66-4.76(m，2H)；6.97(d，J＝8.6，2H)；7.23(d，J＝8.4，2H)；7.44(d，J＝8.6，1H)；7.48-7.60(m，5H)；7.75(s，1H)；7.82-7.94(m，5H)；8.05(d，J＝8.0，2H)；8.4(s，1H)。
HRMS(H 2 O)m/z：1157.4919[M+H]+(计算值1157.4953)C60 H73N10 O10 S2
实施例9：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-β-(2-芴基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH
根据前述的方案，通过在固体支持物上依次脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团和通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Val-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-β-(2-芴基)-D-Ala-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，最后是Boc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-β-(2-芴基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH。
HPLC：rt＝9.8分钟
1 H NMR(400Mhz，D 2 O)：δ0.08-0.20(m，1H)；0.32-0.44(m，1H)；0.88(d，J＝6.7，3H)；0.91(d，J＝6.6，3H)；0.96(t，J＝7.8，2H)；1.17(d，J＝6.4，3H)；1.48-1.60(m，1H)；1.96(s，6H)；1.80-2.08(m，2H)；2.10-2.20(m，1H)；2.45(dd，J＝14.7，J＝3.7，1H)；2.61(dd，J＝14.8，J＝9.7，1H)；2.68(dd，J＝14.8，J＝3.7，1H)；2.76(d，J＝11.0，1H)；2.81(dd，J＝11.9，J＝9.2，1H)；2.88-3.00(m，3H)；3.35(dd，J＝13.7，J＝8.8，1H)；3.46(dd，J＝13.7，J＝5.8，1H)；3.80(dd，J＝11.0，J＝3.2，1H)；3.88(s，2H)；3.92(d，J＝9.8，1H)；4.19(dd，J＝6.5，J＝3.7，1H)；4.21(dd，J＝11.8，J＝5.4，1H)；4.29(d，J＝3.8，1H)；4.41(dd，J＝8.8，J＝5.8，1H)；4.63(t，J＝7.5，1H)；4.86(dd，J＝11.7，J＝5.8，1H)；4.90(dd，J＝11.7，J＝5.8，1H)；6.81(d，J＝8.6，2H)；7.11(d，J＝8.6，2H)；7.17(d，J＝8.0，1H)；7.43(d，J＝1.0，1H)；7.7(dd，J＝7.4，J＝1.1，1H)；7.40-7.48(m，2H)；7.52(dd，J＝9.9，J＝3.5，1H)；7.52(dd，J＝9.9，J＝3.1，1H)；7.62(d，J＝7.3，1H)；7.78(s，1H)；7.79(d，J＝7.8，1H)；7.82-7.92(m，4H)。
HRMS(H 2 O)m/z：1167.4774[M+Na]+(计算值1167.4772)C59 H72Na N10 O10 S2
实施例10：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Phg4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH
根据前述的方案，通过在固体支持物上依次脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团和通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Val-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-D-Phg-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，最后是Boc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Phg4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH。
HPLC：rt＝8.9分钟
1 H NMR(400Mhz，D 2 O)：δ0.93(d，J＝7.0，3H)；0.96(d，J＝6.8，3H)；1.10-1.20(m，2H)；1.20(d，J＝6.4，3H)；1.47(q，J＝7.8，2H)；1.61-1.72(m，1H)；1.82-1.92(m，1H)；1.97(s，6H)；2.12-2.20(m，1H)；2.40(t，J＝8.3，1H)；2.48(d，J＝6.5，2H)；2.68-2.89(m，6H)；2.95(dd，J＝13.3，J＝6.0，1H)；3.31(dd，J＝13.0，J＝9.1，1H)；3.42-3.51(m，1H)；4.11(d，J＝8.4，1H)；4.14(dd，J＝10.0，J＝4.2，1H)；4.39(dd，J＝9.1，J＝6.0，1H)；4.60(dd，J＝9.2，J＝6.5，1H)；4.66(t，J＝6.6，1H)；4.70-4.78(m，2H)；6.69(d，J＝8.1，2H)；7.03(d，J＝8.4，2H)；7.15(d，J＝6.4，2H)；7.32-7.42(m，3H)；7.46(dd，J＝8.7，J＝0.5，1H)；7.52-7.60(m，2H)；7.78(bs，1H)；7.88-7.98(m，3H)。
HRMS(H 2 O)m/z：1065.4276[M+Na]+(计算值1065.4303)C51 H66Na N10 O10 S2
实施例11：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Homophe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH
根据前述的方案，通过在固体支持物上依次脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团和通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Val-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-D-Homophe-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，最后是Boc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Homophe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH。
HPLC：rt＝8.87分钟
1 H NMR(400Mhz，D 2 O)：δ0.89(d，J＝6.7，3H)；0.92(d，J＝6.7，3H)；1.17(d，J＝6.4，3H)；1.26-1.36(m，2H)；1.54-1.68(m，3H)；1.76-1.84(m，2H)；1.86-1.92(m，1H)；2.08-2.18(m，1H)；1.94(s，6H)；2.27(ddd，J＝14.0，J＝7.9，J＝5.9，1H)；2.36(ddd，J＝14.2，J＝6.4，J＝5.6，1H)；2.48(dd，J＝14.7，J＝4.8，1H)；2.56(dd，J＝14.8，J＝8.8，1H)；2.72(d，J＝3.7，1H)；2.74(s，1H)；2.84-2.82(m，3H)；2.96(dd，J＝13.4，J＝5.9，1H)；3.34(dd，J＝13.8，J＝8.9，1H)；3.47(J＝13.7，J＝5.8，1H)；3.88(dd，J＝8.5，J＝6.3，1H)；4.02(d，J＝9.5，1H)；4.14(dd，J＝9.9，J＝4.3，1H)；4.21(dd，J＝6.5，J＝3.9，1H)；4.30(d，J＝3.9，1H)；4.40(dd，J＝8.9，J＝6.0，1H)；4.61(dd，J＝9.9，J＝6.1，1H)；4.80-4.88(m，2H)；6.82(d，J＝8.6，2H)；7.03(dd，J＝6.9，J＝1.4，1H)；7.14(d，J＝8.6，2H)；7.22-7.28(m，1H)；7.28-7.34(m，2H)；7.45(dd，J＝8.5，J＝1.7，1H)；7.52(ddd，J＝6.9，J＝5.1，J＝2.0，1H)；7.53(ddd，J＝6.9，J＝5.1，J＝2.0，1H)，7.78(s，1H)；7.86-7.93(m，3H)。
HRMS(H 2 O)m/z：1129.4609[M+H]+(计算值1093.4616)C53 H70 NaN10 O10 S2
实施例12：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH
根据前述的方案，通过在固体支持物上依次脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团和通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Val-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-p-Br-D-Phe-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，最后是Boc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH。
HPLC：rt＝9.5分钟
1 H NMR(400Mhz，D 2 O)：δ0.50-0.62(m，1H)；0.70-0.82(m，1H)；0.91(d，J＝6.8，3H)；0.99(d，J＝6.6，3H)；1.18(d，J＝6.6，3H)；1.30-1.42(m，1H)；1.42-1.52(m，2H)；1.70-1.80(m，1H)；1.96(s，6H)；2.12-2.28(m，1H)；2.47(dd，J＝14.8，J＝3.6，1H)；2.63(dd，J＝14.6，J＝9.8，1H)；2.68(dd，J＝14.7，J＝3.7，1H)；2.80-2.82(m，2H)；2.84-2.96(m，4H)；3.36(dd，J＝13.7，J＝8.7，1H)；3.48(dd，J＝13.5，J＝6.2，1H)；3.95(dd，J＝11.1，J＝3.5，1H)；3.98(d，J＝10.0，1H)；4.18-4.24(m，2H)；4.30(d，J＝3.8，1H)；4.42(dd，J＝8.6，J＝6.0，1H)；4.62(t，J＝7.1，1H)；4.88-4.94(m，2H)；6.82(d，J＝8.6，2H)；7.07(d，J＝8.4，2H)；7.10(d，J＝8.6，2H)；7.48-7.52(m，3H)；7.53(dd，J＝9.5，J＝3.3，1H)；7.55(dd，J＝9.5，J＝3.7，1H)；7.80(s，1H)；7.84-7.94(m，3H)。
HRMS(H 2 O)m/z：1157.3549和1159.3585[M+Na]+(计算值1157.3564和1159.3544)C52H67Br Na N10 O10 S2
实施例13：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH
根据前述的方案，通过在固体支持物上依次脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团和通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Val-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-p-F-D-Phe-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，最后是Boc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH。
HPLC：rt＝8.7分钟
1 H NMR(400Mhz，D 2 O)：δ0.50-0.62(m，1H)；0.72-0.84(m，1H)；0.91(d，J＝6.8，3H)；0.93(d，J＝6.6，3H)；1.18(d，J＝6.4，3H)；1.30-1.50(m，4H)；1.70-1.80(m，1H)；2.02(s，6H)；2.14-2.26(m，1H)；2.47(dd，J＝15.0，J＝3.8，1H)；2.63(dd，J＝14.8，J＝9.9，1H)；2.68(dd，J＝14.8，J＝3.4，1H)；2.74-2.98(m，6H)；3.37(dd，J＝13.8，J＝8.8，1H)；3.48(dd，J＝13.7，J＝6.0，1H)；3.92-4.02(m，2H)；4.18-4.24(m，2H)；4.30(d，J＝3.8，1H)；4.43(dd，J＝8.7，J＝5.9，1H)；4.62(t，J＝7.5，1H)；4.88-4.96(m，2H)；6.81(d，J＝8.4，2H)；7.04-7.18(m，6H)；7.47(dd，J＝8.5，J＝1.5，1H)；7.54(dd，J＝9.7，J＝3.4，1H)；7.54(dd，J＝9.6，J＝3.4，1H)；7.80(s，1H)；7.84-7.96(m，3H)。
HRMS(H 2 O)m/z：1097.4332[M+Na]+(计算值1097.4365)C52 H67 FN10 O10 S2
实施例14：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Tyr4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH
根据前述的方案，通过在固体支持物上依次脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团和通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Val-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-D-Tyr-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，最后是Boc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Tyr4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH。
HPLC：rt＝7.7分钟
1 H NMR(400Mhz，D 2 O)：δ0.50-0.64(m，1H)；0.66-0.80(m，1H)；0.91(d，J＝6.6，3H)；0.93(d，J＝6.6，3H)；1.20(d，J＝6.4，3H)；1.28-1.48(m，3H)；1.66-1.78(m，1H)；1.89(s，6H)；2.12-2.24(m，1H)；2.41(dd，J＝14.8，J＝3.7，1H)；2.55(dd，J＝14.8，J＝9.5，1H)；2.64-2.96(m，7H)；3.20(dd，J＝13.4，J＝9.1，1H)；3.33(dd，J＝13.2，J＝5.7，1H)；3.92(dd，J＝11.0，J＝3.2，1H)；3.97(d，J＝9.7，1H)；4.10-4.20(m，2H)；4.24(dq，J＝10.5，J＝6.4，1H)；4.32(d，J＝3.8，1H)；4.60(t，J＝7.3，1H)；6.80(t，J＝8.3，4H)；7.02(d，J＝8.2，2H)；7.09(d，J＝8.4，2H)；7.43(d，J＝8.4，1H)；7.48-7.56(m，2H)；7.73(s，1H)；7.80-7.92(m，4H)。
HRMS(H 2 O)m/z：1073.4578[M+H]+(计算值1073.4589)C52 H69N10 O11 S2
实施例15：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-m-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH
根据前述的方案，通过在固体支持物上依次脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团和通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Val-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-m-F-D-Phe-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，最后是Boc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-m-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH。
HPLC：rt＝8.1分钟
1 H NMR(400Mhz，D 2 O)：δ0.60-0.72(m，1H)；0.74-0.88(m，1H)；0.92(d，J＝6.7，3H)；0.95(d，J＝6.4，3H)；1.20(d，J＝6.7，3H)；1.34-1.51(m，3H)；1.72-1.82(m，1H)；1.90(s，1H)；2.15-2.24(m，1H)；2.47(dd，J＝14.7，J＝3.9，1H)；2.61(dd，J＝14.8，J＝9.8，1H)；2.70(dd，J＝14.5，J＝3.6，1H)；2.74-2.84(m，4H)；2.86-2.94(m，3H)；3.32(dd，J＝13.8，J＝8.8，1H)；3.44(dd，J＝13.7，J＝5.7，1H)；4.00(d，J＝9.9，1H)；4.01(d，J＝10.8，1H)；4.23(dd，J＝6.4，J＝3.8，1H)；4.25(dd，J＝10.4，J＝6.4，1H)；4.32-4.36(m，2H)；4.61(dd，J＝7.1，J＝7.9，1H)；4.88(dd，J＝10.0，J＝3.9，1H)；4.91(dd，J＝11.5，J＝3.5，1H)；6.82(d，J＝8.5，2H)；6.93(bd，J＝9.7，1H)；6.98(d，J＝7.7，1H)；7.01-7.08(m，1H)；7.10(d，J＝8.5，2H)；7.35(dd，J＝14.7，J＝7.9，1H)；7.47(dd，J＝8.6，J＝1.3，1H)；7.52-7.57(m，2H)；7.80(bs，1H)；7.86-7.89(m，1H)；7.90-7.94(m，2H)。
HRMS(H 2 O+ACN)m/z：1075.4492[M+H]+(计算值1075.4545)C52H68F N10 O10 S2
实施例16：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-o-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH
根据前述的方案，通过在固体支持物上依次脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团和通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Val-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-o-F-D-Phe-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，最后是Boc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-o-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH。
HPLC：rt＝8.1分钟
1 H NMR(400Mhz，D 2 O)：δ0.58-0.70(m，1H)；0.74-0.86(m，1H)；0.91(d，J＝6.6，3H)；0.94(d，J＝6.7，3H)；1.19(d，J＝6.4，3H)；1.33-1.51(m，4H)；1.70-1.80(m，1H)；1.97(s，6H)；2.12-2.25(m，1H)；2.47(bd，J＝13.3，1H)；2.61(dd，J＝14.6，J＝9.3，1H)；2.64-2.86(m，4H)；2.86-2.96(m，3H)；3.31-3.41(m，1H)；3.42-3.52(m，1H)；3.99(d，J＝10.0，2H)；4.18-4.22(m，1H)；4.28(dd，J＝10.3，J＝6.1，1H)；4.31(d，J＝4.3，1H)；4.42(bs，1H)；4.62(dd，J＝7.5，J＝7.0，1H)；4.83-4.93(m，2H)；6.82(d，J＝7.9，2H)；7.06-7.18(m，5H)；7.28-7.36(m，1H)；7.48(bd，J＝7.3，1H)；7.56(bs，2H)；7.80(bs，1H)；7.84-7.98(m，3H)。
HRMS(H 2 O)m/z：1075.4514[M+H]+(计算值1075.4545)C52 H68N10 O10 S2
实施例17：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-3，5-二氟-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH
根据前述的方案，通过在固体支持物上依次脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团和通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Val-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-3，5-二氟-D-Phe-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，最后是Boc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-3，5-二氟-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH。
HPLC：rt＝8.8分钟
1 H NMR(400Mhz，D 2 O)：δ0.75-0.85(m，1H)；0.92(d，J＝6.6，3H)；0.96(d，J＝6.6，3H)；1.20(d，J＝6.6，3H)；1.40-1.55(m，3H)；1.77-1.87(m，1H)；1.90(s，6H)；2.20(dd，J＝13.2，J＝6.6，1H)；2.49(dd，J＝14.8，J＝4.0，1H)；2.62(dd，J＝14.7，J＝9.8，1H)；2.70(dd，J＝14.7，J＝3.8，1H)；2.79(dd，J＝14.7，J＝11.4，1H)；2.81-2.95(m，6H)；3.34(dd，J＝13.6，J＝9.0，1H)；3.45(dd，J＝13.6，J＝5.8，1H)；4.01(d，J＝9.9，1H)；4.06(dd，J＝10.8，J＝3.6，1H)；4.20-4.28(m，2H)；4.33(d，J＝3.8，1H)；4.35(dd，J＝8.8，J＝6.0，1H)；4.61(d，J＝7.7，1H)；4.89(dd，J＝9.8，J＝4.1，1H)；4.92(dd，J＝11.3，J＝3.6，1H)；6.75-6.84(m，4H)；6.86-6.92(m，1H)；7.09(d，J＝8.6，2H)；7.48(dd，J＝8.2，J＝1.1，1H)；7.52-7.59(m，2H)；7.80(s，1H)；7.85-7.95(m，3H)。
HRMS(H 2 O)m/z：1093.4406[M+H]+(计算值1093.4451)C52 H67N10 O10 F2 S2
实施例18：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-m-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH
根据前述的方案，通过在固体支持物上依次脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团和通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Val-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-m-Br-D-Phe-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，最后是Boc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-m-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH。
HPLC：rt＝9.0分钟
1 H NMR(400Mhz，D 2 O)：δ0.52-0.68(m，1H)；0.76-0.90(m，1H)；0.92(d，J＝6.8，3H)；0.95(d，J＝6.6，3H)；1.21(d，J＝6.4，3H)；1.30-1.54(m，3H)；1.70-1.82(m，1H)；1.93(s，6H)；2.12-2.27(m，1H)；2.48(dd，J＝14.8，J＝3.7，1H)；2.63(dd，J＝14.8，J＝9.7，1H)；2.70(dd，J＝14.5，J＝3.5，1H)；2.74-2.99(m，7H)；2.28(dd，J＝14.0，J＝9.1，1H)；3.49(dd，J＝13.7，J＝5.7，1H)；3.95-4.05(m，2H)；4.19-4.27(m，2H)；4.32(d，J＝3.8，1H)；4.43(dd，J＝8.7，J＝5.7，1H)；4.63(dd，J＝7.7，J＝7.2，1H)；4.87-4.95(m，1H)；6.83(d，J＝8.1，2H)；7.11(d，J＝8.4，2H)；7.16(d，J＝7.5，1H)；7.27(t，J＝7.8，1H)；7.36(s，1H)；7.48(s，1H)；7.50(s，1H)；7.53-7.60(m，2H)；7.81(s，1H)；7.86-7.96(m，3H)。
HRMS(H 2 O)m/z：1135.3741和1137.3704[M+H]+(计算值1135.3745和1137.3724)C52 H68 Br N10 O10 S2
实施例19：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-o-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH
根据前述的方案，通过在固体支持物上依次脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团和通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Val-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-o-Br-D-Phe-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，最后是Boc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-o-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH。
HPLC：rt＝9.3分钟
1 H NMR(400Mhz，D 2 O)：δ0.52-0.68(m，1H)；0.76-0.90(m，1H)；0.92(d，J＝6.8，3H)；0.95(d，J＝6.6，3H)；1.21(d，J＝6.4，3H)；1.30-1.54(m，3H)；1.70-1.82(m，1H)；1.93(s，6H)；2.12-2.27(m，1H)；2.48(dd，J＝14.8，J＝3.7，1H)；2.63(dd，J＝14.8，J＝9.7，1H)；2.70(dd，J＝14.5，J＝3.5，1H)；2.74-2.99(m，7H)；2.28(dd，J＝14.0，J＝9.1，1H)；3.49(dd，J＝13.7，J＝5.7，1H)；3.95-4.05(m，2H)；4.19-4.27(m，2H)；4.32(d，J＝3.8，1H)；4.43(dd，J＝8.7，J＝5.7，1H)；4.63(dd，J＝7.7，J＝7.2，1H)；4.87-4.95(m，1H)；6.83(d，J＝8.1，2H)；7.11(d，J＝8.4，2H)；7.16(d，J＝7.5，1H)；7.27(t，J＝7.8，1H)；7.36(s，1H)；7.48(s，1H)；7.50(s，1H)；7.53-7.60(m，2H)；7.81(s，1H)；7.86-7.96(m，3H)。
HRMS(H 2 O)m/z：1135.3749和1137.3723[M+H]+(计算值1135.3745和1137.3724)C52 H68 Br N10 O10 S2
实施例20：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-硝基-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH
根据前述的方案，通过在固体支持物上依次脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团和通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Val-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-p-硝基-D-Phe-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，最后是Boc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-硝基-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH。
HPLC：rt＝9.6分钟
1 H NMR(400Mhz，D 2 O)：δ0.64-0.76(m，1H)；0.78-0.90(m，1H)；0.91(d，J＝6.7，3H)；0.94(d，J＝6.6，3H)；1.19(d，J＝6.5，3H)；1.35-1.47(m，3H)；1.72-1.82(m，1H)；1.89(s，6H)；2.11-2.21(m，1H)；2.47(dd，J＝14.6，J＝4.0，1H)；2.59(dd，J＝14.7，J＝9.8，1H)；2.69(dd，J＝14.7，J＝3.9，1H)；2.72-2.81(m，3H)；2.84(d，J＝8.0，2H)；2.94(d，J＝2.9，1H)；3.00(s，1H)；3.30(dd，J＝13.6，J＝9.0，1H)；3.42(dd，J＝13.7，J＝5.7，1H)；3.99(m，2H)；4.21(dd，J＝6.6，J＝4.0，1H)；4.26-4.34(m，3H)；4.59(t，J＝7.6，1H)；4.82-4.92(m，3H)；6.75(d，J＝8.5，2H)；7.05(d，J＝8.5，2H)；7.35(d，J＝8.7，2H)；7.46(dd，J＝8.6，J＝1.2，1H)；7.50-7.56(m，2H)；7.78(bs，1H)；7.84-7.88(m，1H)；7.88-7.94(m，2H)。
HRMS(H 2 O)m/z：1102.4476[M+H]+(计算值1102.4490)C52 H68N11 O12 S2
实施例21：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-Ph-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH
根据前述的方案，通过在固体支持物上依次脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团和通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Val-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-p-Ph-D-Phe-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，最后是Boc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-Ph-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH。
HPLC：rt＝9.9分钟
1 H NMR(400Mhz，D 2 O)：δ0.51-0.62(m，1H)；0.62-0.72(m，1H)；0.90(d，J＝6.6，3H)；0.93(d，J＝6.6，3H)；1.20(d，J＝6.3，3H)；1.23-1.28(m，1H)；1.28-1.36(m，1H)；1.62-1.73(m，1H)；1.89(s，6H)；2.12-2.24(m，1H)；2.35-2.46(m，3H)；2.54(dd，J＝14.6，J＝9.5，1H)；2.67-2.82(m，2H)；2.82-2.98(m，4H)；3.20(dd，J＝13.3，J＝9.2，1H)；3.36(dd，J＝13.4，J＝5.6，1H)；3.91(dd，J＝10.9，J＝3.4，1H)；3.96(d，J＝9.8，1H)；4.15(dd，J＝8.2，J＝6.2，1H)；4.20-4.30(m，2H)；4.32(d，J＝3.9，1H)；4.31(dd，J＝7.7，J＝7.2，1H)；4.84-4.90(m，2H)；6.81(d，J＝6.8，2H)；7.09(d，J＝8.4，2H)；7.25(d，J＝7.9，2H)；7.41-7.46(m，2H)；7.48-7.58(m，4H)；7.66(d，J＝8.0，2H)；7.71(d，J＝7.4，2H)；7.75(bs，1H)；7.83-7.87(m，1H)；7.87-7.92(m，2H)。
HRMS(H 2 O)m/z：1133.5002[M+H]+(计算值1133.4953)C58 H73N10 O10 S2
实施例22：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2]·2CH3COOH
根据前述的方案，通过在固体支持物上依次脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团和通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Val-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-p-2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-D-Phe-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Boc-L-Cys(Trt)-OH，最后是Fmoc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2]·2CH3COOH。
1 H NMR(400MHz，D 2 O)：δ0.64-0.76(m，1H)；0.76-0.88(m，1H)；0.93(d，J＝6.9，3H)；0.96(d，J＝6.9，3H)；1.23(d，J＝6.3，3H)；1.35-1.52(m，2H)；1.72-1.82(m，1H)；1.91(s，6H)；2.13-2.24(m，1H)；2.43(dd，J＝14.6，J＝4.8，1H)；2.54(dd，J＝14.5，J＝9.3，1H)；2.70-2.95(m，4H)；3.19(dd，J＝13.1，J＝9.6，1H)；3.36(s，3H)；3.60(t，J＝3.4，1H)；3.61(t，J＝4.4，1H)；3.71(t，J＝4.4，1H)；3.72(t，J＝3.4，1H)；3.84-3.89(m，2H)；3.99(d，J＝10.8，1H)；4.00(d，J＝4.01，1H)；4.07-4.14(m，1H)；4.16-4.20(m，2H)；4.23-4.30(m，2H)；4.35(d，J＝3.9，1H)；4.60(dd，J＝7.6，J＝6.8，1H)；4.83-4.88(m，2H)；6.82(d，J＝8.4，2H)；6.96(d，J＝8.6，2H)；7.07(d，J＝8.4，2H)；7.13(d，J＝8.6，2H)；7.46(dd，J＝8.5，J＝1.3，1H)；7.51-7.56(m，2H)；7.76(bs，1H)；7.85-7.94(m，3H)。
实施例23：H-2-Nal1-环(D-Cys2-D-Tyr3-Trp4-D-Lys5-D-Val6-D-Cys7)-D-Thr8-NH2·2CH3COOH
根据前述的方案，通过在固体支持物上依次脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团和通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-D-Thr(tBu)-OH，Fmoc-D-Cys(Trt)-OH，Fmoc-D-Val-OH，Fmoc-D-Lys(Boc)-OH，Fmoc-L-Trp-OH，Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-D-Cys(Trt)-OH，最后是Boc-β-(2-萘基)-L-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-2-Nal1-环(D-Cys2-D-Tyr3-Trp4-D-Lys5-D-Val6-D-Cys7)-D-Thr8-NH2·2CH3COOH。
HPLC：rt＝9.87分钟
1 H NMR(400MHz，D 2 O)：δ0.10-0.22(m，1H)，0.32-0.46(m，1H)，0.90(d，J＝7.6，3H)，0.91(d，J＝7.3，3H)，1.10-1.30(m，4H)1.19(d，J＝6.2，3H)，1.50-1.62(m，1H)，1.95(s，6H)，2.10-2.20(m，1H)，2.45(dd，J＝14.5，J＝3.9，1H)，2.52-2.64(m，3H)，2.70(dd，J＝14.8，J＝3.8，1H)，2.78(dd，J＝14.3，J＝11.7，1H)，2.90-3.60(m，4H)，3.35(dd，J＝13.5，J＝9.0，1H)，3.46(dd，J＝14.0，J＝6.0，1H)，3.81(dd，J＝10.9，J＝3.4，1H)，3.95(d，J＝9.4，1H)，4.18-4.27(m，2H)，4.31(d，J＝3.6，1H)，4.42(dd，J＝8.5，J＝5.9，1H)，4.64(t，J＝7.4，1H)，4.83-4.92(m，2H)，6.84(d，J＝8.6，2H)，7.12(d，J＝8.6，2H)，7.16(t，J＝7.1，1H)，7.22(t，J＝7.1，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.50-7.57(m，3H)，7.77(bs，1H)，7.83-7.88(m，1H)，7.90(bd，J＝8.9，2H)。
HRMS(H 2 O)m/z：1096.4749[M+H]+
实施例24：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-环己基-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH
根据前述的方案，通过在固体支持物上依次脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团和通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Val-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-环己基-D-Ala-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，最后是Boc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-环己基-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH。
HPLC：rt＝5.13分钟
1 H NMR(400Mhz，D 2 O)：δ0.6-0.8(m，1H)，0.8(d，J＝7.5，3H)，0.84(d，J＝7.3，3H)，0.95(bs)，1.1(d，J＝7.3，3H)，1.14-1.35(m，4H)，1，35-1.65(m，6H)，1.7-1.94(m，5H)，1.98-2.1(m，1H)，2.32-2.5(m，2H)，2.6(d，J＝7.4，1H)，2.72-2.92(m，4H)，3.18(dd，J＝9.2，J＝13.4，1H)，3.3(dd，J＝8，J＝13.4，1H)，3.85(t，J＝7.4，1H)，3.9(d，J＝9.5，1H)，4-4.1(m，2H)，4.18(m，2H)，4.4(dd，J＝6.2，J＝9.5，1H)，6.65(d，J＝8.3，2H)，6.97(d，J＝8.4，2H)，7.35(d，J＝8.3，1H)，7.37-7.42(m，2H)，7.62(s，1H)，7.7-7.8(m，2H)，8.28(s，1H)。
HRMS(H 2 O)m/z：1063.51245[M+H]+(计算值1063.510909)C52 H75N10 O10 S2
实施例25：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-苯基偶氮基-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH
根据前述的方案，通过在固体支持物上依次脱保护Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团和通过下列顺序偶联下列氨基酸获得所述开放的肽：Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Val-OH，Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，Fmoc-4-苯基偶氮基-D-Phe-OH，Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，最后是Boc-β-(2-萘基)-D-Ala-OH。
该化合物通过形成二硫桥环化，随后根据先前描述的操作方法从树脂上解离，纯化，最终获得乙酸盐形式以产生化合物H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-4-苯基偶氮基-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2·2CH3COOH。
HPLC：rt＝6.0分钟
1 H NMR(400Mhz，D 2 O)：δ0.6-0.85(m，1H)，0.9(d，J＝7.4，3H)，0.93(d，J＝7.3，3H)，1.2(d，J＝7.4，3H)，1.27-1.56(m，2H)，1.68-2.07(m，10H)，2.1-2.5(m，1H)，2.55-3.07(m，8H)，3.35(dd，J＝8.9，J＝13，1H)，3.47(dd，J＝5.6，J＝13，1H)，3.99(d，J＝9.9，1H)，4.21-4.25(m，1H)，4.32(d，J＝3.8，2H)，4.33-4.4(m，1H)，4.57-4.98(m，4H)，6.81(d，J＝8.4，2H)，6.91(m，1H)，7.1(t，J＝8.8，2H)，7.21-7.35(m，1H)，7.37(d，J＝8.3，2H)，7.48(d，J＝8.4，1H)，7.55(m，2H)，7.63(m，2H)，7.78-7.94(m，8H)。
HRMS(H 2 O)m/z：1161.50281[M+H]+(计算值1161.501407)C58 H73N12 O10 S2
2.本发明化合物的研究
2.1八肽化合物对生长抑素受体的活性
2.1.1所述肽对生长抑素受体亲和性的测定方案
本发明化合物对生长抑素受体的亲和性通过测定[125I-Tyr11]SRIF-14与被转染的CHO-K1细胞的膜制备物结合的抑制进行测定。
将以稳定模式表达各种亚型的生长抑素受体的CHO-K1细胞用0.5mM EDTA收集，在4℃在500g离心5分钟。沉淀物再悬浮于磷酸盐缓冲液(PBS)，再次在4℃在500g离心5分钟。沉淀再悬浮于pH7.4的Tris50mM缓冲液中，在4℃在500g离心5分钟。超声裂解细胞，在39,000g离心10分钟。沉淀再悬浮于pH7.4的Tris 50mM缓冲液中，取等分试样测定蛋白含量，其余在50,000g离心10分钟。最后一次沉淀获得的膜储存在-80℃下。
在96-孔聚丙烯板中一式两份测定[125I-Tyr11]SRIF-14(Perkin Elmer)和各种亚型生长抑素受体结合的竞争性抑制。在pH 7.4的50mM HEPES缓冲介质中将细胞膜(5-20μg蛋白/孔)和[125I-Tyr11]SRIF-14(0.05-0.1nM)在37℃温育50-90分钟(条件取决于受体的亚型)，所述介质包含0.2％牛血清白蛋白(BSA)，5mM MgCl2，特斯乐200KIU/mL，杆菌肽0.02mg/mL，苯甲磺酰氟0.02mg/mL。
使用96号滤器(Perkin Elmer)，通过过滤预浸渍于0.1％聚乙烯亚胺(P.E.I.)中的GF/C玻璃纤维板(Unifilter，Perkin Elmer)，将游离的[125I-Tyr11]SRIF-14与结合的[125I-Tyr11]SRIF-14分离。滤器用pH 7.4的50mM Tris-HCl缓冲液在4℃下洗涤，使用计数器(TopCount，Perkin Elmer)测定存在的放射性。
使用XLfit 4.2(IDBS)软件通过计算机辅助的非线性回归分析数据。
2.1.2结果
实施例1，2，3，4，5，6，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，24和25对生长抑素受体亚型2的亲和性小于或等于5μM。
实施例1，2，3，5，6，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，24和25对生长抑素受体亚型2的亲和性小于或等于700nM。
实施例1，2，6，8，9，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，24和25对生长抑素受体亚型2的亲和性小于或等于50nM。
实施例1，6，12，13，14，15，16，17，18，19，20和24对生长抑素受体亚型2的亲和性小于或等于5nM。
实施例1，2，3，5，6，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，24和25对生长抑素受体亚型5的亲和性小于或等于5μM。
实施例1，2，6，8，9，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，24和25对生长抑素受体亚型5的亲和性小于或等于1μM。
实施例1，6，8，9，12，15，17，18，19，21和24对生长抑素受体亚型5的亲和性小于或等于100nM。
2.2八肽化合物的理化性质
对获得的肽类进行其自组装性质研究。
使用的方法包括3个阶段：将所述肽溶解后目检；光谱和显微镜分析形成的结构，以及小角X射线散射(SAXS)分析。
2.2.1将所述肽溶解后目检分析
衍生物鉴定的第一阶段是将肽制备为3-15％重量浓度范围的水溶液。溶液凝胶化表明出现自组装结构，其可以是纳米管，但也可以是纤维或其他自组织的结构。
2.2.2光谱和显微镜分析形成的结构
该阶段的目的是验证自组装结构的存在，鉴别其自组装性和通过显微镜检查所述肽。
红外光谱能够获得关于以自组装堆积肽方法的信息。反映肽骨架的羰基官能团吸收光谱的酰胺带状光谱给出了这些基团涉及的氢键类型信息(氢键导致形成β折叠、α螺旋或环或无规卷曲)，并由此给出肽在溶液中和自组装状态的二级和四级结构。衰减全反射技术(ATR-FTIR)将固体或液体样品放置在晶体上。红外光以特定角度引导通过该晶体，使其在晶体内反射数次，从而增加了该技术的灵敏度。由于该装置的使用，可以测量相对较稀的溶液。光束穿透入晶体上放置的样品数微米，表明仅分析了晶体表面放置的分子/结构。此外，该技术是非破坏性的。
组装的结构接着通过透射电子显微术(TEM)可视化。该有效的技术能放大超过500,000倍，是少数能够可视化纳米尺度结构的技术之一。样品用电子束照射，透射光的可视化通过发光照相屏或CCD相机进行。显微镜下的样品处于真空状态，是用铀酰盐染色后干燥的样品，以增加观察的对比度。
溶液中的肽首先沉积在用碳膜覆盖的铜载网上，沉积后除去过量的液体。以同样的方法将着色剂溶液(本例中为乙酸双氧铀)沉积在载网上，除去过量液体，风干载网。随后可置于显微镜下观察。
2.2.3小角X射线散射(SAXS)分析
将样品、液体或凝胶引入毛细管柱，接受X射线单色流。通过散射角对入射角的函数测定散射强度。
由此获得的散射图谱应当是与样品中存在的结构的近似理论模型具有相关性的主题。当所述肽以中空纳米管形式自组装时，使用无限长中空柱产生的理论散射模拟试验数据可精确确定所述柱的直径及其壁的厚度(Valery等人，Biophysical journal，2004，86(4)，2484-2501和Proc.Natl.Acad.Sci.，2003，100(18)10258-10262)。对于多分散体系、纳米管、纤维、胶束或片状自组装物，光谱、显微镜和XR散射数据的相关性使得能够预计观察对象的尺度范围。
2.2.4结果
化合物理化性质分析的结果如下表1所示：
表1
某些肽能够获得单分散纳米管，而其他组装成纤维或多分散纳米管。最后，在上述操作条件下只有少数溶解，其他不溶。
自组装成单分散的肽纳米管的衍生物如下：实施例1，2，3，6，9，12，13，14，15，16，17，18和20。直径范围为9.3-35nm。
实施例19的衍生物组装成多分散直径的纳米管。
获得自组装纤维的衍生物如下：实施例4和10。
在研究浓度下溶解的衍生物如下：实施例5和11。
最后，在研究浓度下不溶的衍生物如下：实施例7、8和21。
以其他浓度范围进行的化合物研究可显示所述行为的变化。
2.3八肽化合物的流变学
本发明化合物的溶液/凝胶的粘性和粘弹性可通过下文描述的流变学操作方法进行研究。
2.3.1设备和测量条件
测量总体上使用装有锥/平面测量几何学的“Control Stress Haake 600”型流变仪(Haake，德国)进行，锥直径20mm，角度为1度，空气缺口52微米。测量温度使用恒温控制浴固定在25℃+/-0.2℃，但可根据需要调节。
2.3.2测量类型和操作方法
进行了两种互补型的试验，一方面测量以静态模式进行，另一方面测量以动态模式(振荡流变学)进行，其在下文简要描述。
静态模式
以静态模式记录流量曲线(切应力τ(Pa)作为切变率γ(s-1)的函数)。该曲线能获得诸如样品流动行为、粘度、切应力限度和任选的触变性等信息。具有纳米管或纤维的肽纳米结构的溶液/凝胶通常具有类似于非牛顿型流体的性质。通过根据实验流量曲线调整诸如Cross(Cross MM.J Colloid Sci 1965 20；417-37)或Casson(Casson，N.In Rheology of Disperse Systems，C.C.Mill编辑，1959，p.82，Pergamon Press，New York，NY.)的理论模型，可经外推法获得无限粘度(η∞)和0粘度η0(Pa.s)值，用于所述溶液/凝胶的粘度比较和参考参数。
动态模式(振荡流变学)
对于动态测量，对样品使用已知振幅和频率的正弦剪应变(γ0)(Pa)。测量所得正弦切应力(振幅τ0)。具有纳米管或纤维类型肽纳米结构的溶液/凝胶通常是粘弹性系统。在该情况中，记录的剪应变和切应力的正弦曲线具有相角差δ。通过数值τ0、γ0和δ可获得粘弹性参数：
合成模量
存储模量G′＝|G*|cosδ
损失模量G″＝|G*|sinδ
存储模量(也称为弹性模量)是单位体积存储(或储存)的弹性能量的量度，而损失模量是单位体积消耗的能量的量度。这些模量必须在线性粘弹性区域计算(即这些模量的实验条件独立于切应力(剪应变)的振幅)。这些实验条件通常由所谓的“应力扫描”实验确定，其包括测定弹性模量和损失模量作为施加变形的函数(对于给定的频率，通常为1Hz)。通常，在微小变形的情况下，G’和G”的变形相差很小。随后，通过屈服点后，G’迅速下降，观察到G”的最大值。该临界状态界定了线性粘弹性区域。当线性粘弹性区域已知时，可进行其他实验，例如“频率扫描”测量，包括在固定变形振幅的情况下测定线性粘弹性区域中G’和G”作为切变频率的函数的依赖性。
临界变形是以恒定频率应用的依赖于变形的弹性模量的变形。对于更高的变形，材料失去了粘弹性性质，变得比弹性更为粘稠。
也可进行漂移和回收率实验以鉴别所述化合物的溶液/凝胶。在此类实验中，在起始时间t＝0时对样品施加等幅应力，该应力在整个时间段内相同。0粘度η0等于弹性顺应性曲线(J)作为时间的函数的斜率的倒数。
2.3.3结果
表2
2.4八肽化合物释放的研究
本发明的凝胶、固体或混悬液形式的八肽化合物可进行释放研究。可设想两种类型的研究：静态释放实验和/或动态实验，其在下文中简要说明。
两种类型的实验的实验参数是一样的。释放介质是理化控制良好的液体介质，其优选是pH调节至7.4，维持在37℃的PBS(磷酸盐缓冲液)。释放曲线定义为所研究化合物在溶出介质中的浓度(以游离化合物的％表示)作为时间(分钟，小时，天)的函数。为启动实验，将已知量的样品在时间0(t＝0分钟/小时/天)放置在溶出介质中，样品任选在适合其起始物理状态(凝胶、固体、混悬液)的装置中调整。通过一种或多种本领域公知的分析方法测定释放介质中化合物的浓度，例如紫外-可见光谱或HPLC(高效液相色谱)。分析方法的参数作为所述化合物理化性质的函数进行调节。在下文所述实施例中，实验可使用多种起始浓度进行，例如75mM和226mM。
2.4.1静态实验
静态模式下的研究不需要将样品进行控制搅拌或释放介质流处理。释放介质的取样和/或浓度测定通常不是自动化的，需要手工操作。例如，某些静态释放研究可如下进行：样品对应于约2-5mg纯化合物在20mLPBS(通常是在50mL烧杯中)中的溶液，放置在37℃的烘箱中。在选定时间代表性取样释放介质进行浓度测定。
2.4.2动态实验
对于动态释放研究，对样品进行控制搅拌或释放介质流处理。在该模式下，取样和/或浓度测定通常是自动的，研究可以在本领域公知的标准化系统/仪器中进行(参阅欧洲药典的系统)。例如，动态模式中的某些研究可以如下进行：将10mg级的纯化合物放置在100mL预先放置在标准烧杯中的PBS中，维持在37℃。搅拌和取样/测定由欧洲药典中描述的装置类型1或2的溶出实验仪器控制。
2.4.3结果
表3
2.5实验结果的分析
因此，本发明化合物的生物学和/或理化性质使其能够用于多种用途，例如具有即释或持续释放作用的治疗活性的肽，或者无内在治疗效果、但作为制剂支持物例如用于活性成分的持续释放的肽。
Claims (25)
1.通式(I)的八肽化合物或该化合物的可药用盐
H-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-AA4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2(I)
其中AA4代表与氨基酸Tyr3和Lys5连接的氨基酸残基，用下式表示
其中n4代表0-3的整数，R4代表氢原子、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个相同或不同的选自芳基偶氮基、卤素、硝基、羟基、芳基或OR41的基团所取代；
R41代表其中R42代表烷基或氢原子，n是2到4的整数，m是1到4的整数；
应当理解，所有的氨基酸可以是D或L构型的，
以下化合物除外：H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-β-(3-吡啶基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2，H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2，H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Trp4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2及其盐。
2.根据权利要求1的通式(I)的八肽化合物，其特征在于n4代表0-2的整数，R4代表烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自芳基偶氮基、卤素、硝基、羟基、芳基和OR41；
R41代表残基，其中R42代表烷基，n和m代表2。
3.根据权利要求1或2之一的通式(I)的八肽化合物，其中n4代表0或1，R4代表氢原子或烷基。
4.根据权利要求3的通式(I)的八肽化合物，其中n4代表0，R4代表烷基。
5.根据权利要求3或4的化合物，其特征在于所述烷基代表甲基。
6.根据权利要求1或2之一的通式(I)的八肽化合物，其中术语芳基代表选自苯基、萘基、蒽基和芴基的基团。
7.根据权利要求1、2或6之一的通式(I)的八肽化合物，其中术语杂芳基代表选自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、唑基、苯并
唑基、异
唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基的基团。
8.根据权利要求1、2、6或7之一的通式(I)的八肽化合物，其中术语杂芳基代表选自噻吩基、苯并噻吩基和咪唑基的基团。
9.根据权利要求1或2之一的通式(I)的八肽化合物，其中术语烷基代表选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基的基团；并且术语环烷基表示环己基。
10.根据权利要求1的通式(I)的八肽化合物，其中AA4代表选自下列的氨基酸：Trp、Ala、β-(3-苯并噻吩基)-Ala、β-(2-噻吩基)-Ala、β-(9-蒽基)-Ala、β-(2-芴基)-Ala、His、Val、1-Nal、2-Nal、苯基-Gly、Homo-Phe、p-Br-Phe、p-F-Phe、m-F-Phe、o-F-Phe、m-Br-Phe、o-Br-Phe、p-NO2-Phe、3，5-二氟-Phe、4-苯基-Phe、Tyr、p-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-Phe；β-(环己基)-Ala、p-苯基偶氮基-Phe。
11.根据权利要求1-10之一的通式(I)的八肽化合物，其特征在于氨基酸残基AA4是D构型。
12.根据权利要求11的通式(I)的八肽化合物，其特征在于氨基酸2-Nal1和AA4是D构型，其余氨基酸是L构型。
13.根据权利要求1-10之一的通式(I)的八肽化合物，其特征在于氨基酸残基AA4是L构型。
14.根据权利要求13的通式(I)的八肽化合物，其特征在于氨基酸2-Nal1和AA4是L构型，其余氨基酸是D构型。
15.根据权利要求10-14之一的通式(I)的八肽化合物，其特征在于AA4是氨基酸Ala。
16.根据权利要求1的通式(I)的八肽化合物，其特征在于其是选自下列的化合物：
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(3- 苯 并 噻 吩基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(2- 噻 吩基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-His4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Val4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(1- 萘 基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(2- 萘 基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(9- 蒽 基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(2- 芴 基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-Ph-D-Gly4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-homo-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Tyr4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-m-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-o-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-3，5-二氟-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-m-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-o-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-硝基-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-Ph-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-p-(2-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 ) 乙 氧基)-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-2-Nal1-环(D-Cys2-D-Tyr3-Trp4-D-Lys5-D-Val6-D-Cys7)-D-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-( 环 己 基 )-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-p- 苯 基 偶 氮 基-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
或所述化合物的可药用盐。
17.根据权利要求16的通式(I)的八肽化合物，其特征在于其是选自下列的化合物：
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(3- 苯 并 噻 吩基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(2- 噻 吩基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-D-His4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(1- 萘 基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(2- 芴 基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Tyr4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-m-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-o-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-3，5-二氟-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-m-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-硝基-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-p-(2-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 ) 乙 氧基)-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-p- 苯 基 偶 氮 基-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2。
18.根据权利要求16的通式(I)的八肽化合物，其特征在于其是选自下列的化合物：
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-Ph-D-Gly4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-( 环 己 基 )-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2。
19.根据权利要求16的通式(I)的八肽化合物，其特征在于其是选自下列的化合物：
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Val4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(2- 萘 基 )-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β-(9- 蒽 基 )-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-homo-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-Ph-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2。
20.根据权利要求16的通式(I)的八肽化合物，其特征在于其是下列化合物：
H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2。
21.包含根据权利要求1-20任意一项所述的通式(I)的化合物的药物。
22.包含作为活性成分的根据权利要求1-20中任意一项所述的通式(I)的化合物以及至少一种可药用赋形剂的治疗性组合物。
23.包含作为可药用赋形剂的根据权利要求1-20中任意一项所述的通式(I)的化合物以及至少一种活性成分的治疗性组合物。
24.根据权利要求1-20中任意一项所述的通式(I)的八肽化合物在制备药物中的用途。
25.根据权利要求24的用途，其特征在于所述药物用于治疗选自与生长激素有关的疾病的病症。
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