CN102161729A - 水溶性多糖与疏水性单体形成纳米粒子的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种纳米技术领域的水溶性多糖与疏水性单体形成纳米粒子的制备方法，通过向水溶性多糖溶液中加入引发剂溶液并调节pH，然后依次加入含有单体的溶剂和交联剂进行交联反应得到纳米粒子，最后通过透析或离心处理，经冷冻干燥得到所述水溶性多糖与疏水性单体形成纳米粒子。本发明为水溶性多糖与疏水性单体通过聚合反应一步制备得到多糖基纳米粒子的方法。本方法合成简单、低成本，并能够得到高固含量的纳米粒，高效便捷，同时，根据所用单体的性质，可以制备得到具有pH敏感性、温度敏感性等多重响应性的纳米粒子，从而可以通过环境变化实现智能性控制，在生物医用领域和环境工程方面有广阔的应用前景。

Description

水溶性多糖与疏水性单体形成纳米粒子的制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种纳米技术领域的颗粒及其制备，具体是一种水溶性多糖与疏水性单体形成纳米粒子的制备方法。

背景技术

纳米粒由于粒径小，有较大的比表面积，很强的吸附性和生物活性，稳定性好，易于在肝脏和淋巴系统汇聚而具有靶向性。纳米粒子容易通过细胞膜进入细胞，可以进行药物和DNA、RNA等的输送，并可保护药物及所载物质，提高运送效率和生物利用度，广泛应用于生物医学领域。同时，还可以对纳米粒进行光、电、磁及其他化学修饰，并可接枝具有pH、温度敏感性或对特殊物质有结合能力的单体，因此可以用于环境监控和特定物质分离。纳米粒具有广阔的应用前景，能创造巨大的社会经济效益，对促进人类健康、预防疾病和提高人们生活质量有重大意义。

多糖在自然界中广泛易得、生物相容性好，对人体无毒无害，且可降解，具有羟基或氨基等官能团，容易进行化学改性，有很好的应用前景，备受研究者青睐。

基于多糖的纳米粒子的合成方法有很多，如将多糖聚合物进行疏水性修饰，再利用超声波将其亲水的长链骨架打断，利用疏水基团的相互作用分子自组装形成纳米粒，此法需要对多糖进行化学修饰，增加反应的时间成本和提纯的难度；通过聚电解质复合法将带有不同电荷的多糖及其他聚合物通过静电作用形成纳米粒，如葡聚糖与寡胺形成聚阳离子化合物纳米粒，但这对多糖及另一种单体或聚合物的电荷性质有要求；利用水溶性多糖溶液在油包水乳液中凝胶化形成纳米粒子的乳化法，该方法涉及有机溶剂的大量使用，不利于环保和绿色生产。此外，还有通过加入电解质沉降或絮凝的方法形成纳米粒，如在壳聚糖的酸性溶液中加入硫酸钠作为沉降剂制备得到纳米粒，粒径在600nm以上，制备所得粒径较大且分布较宽，不能满足载药上的某些需求；以及通过三聚磷酸钠等对带正电的壳聚糖进行离子诱导凝胶化制备纳米粒，但是多糖多带负电，此法不具有普适性。

经对现有技术的文献检索发现，中国专利号200410053029.2公开了一种基于水溶性多糖的纳米粒子的高效制备方法，该技术在氮气保护下，通过引发剂在多糖链上产生自由基，添加阴离子单体在所产生的自由基处聚合，由糖链与单体形成的聚合物之间的氢键作用或疏水作用形成纳米粒，再通过交联剂固定。其中，所述的单体为水溶性的阴离子单体。

此外，中国专利号ZL200510040889.7公开了一种药用智能纳米凝胶材料及其制备方法，该技术中采用交联或不交联的温敏性多糖类为核，以pH敏感的丙烯酸类体型聚合物为壳制备得到具有核壳复合结构的纳米凝胶，该纳米凝胶同时具有环境响应性。其在制备过程中使用的是丙烯酸类的聚合物。但是该现有技术步骤较为繁琐，需经过多糖核的制备和聚丙烯酸类壳的制备两步完成，并且所得纳米粒的“核”“壳”之间并无共价键连接，仅仅适用于丙烯酸等亲水性阴离子单体。

发明内容

本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种水溶性多糖与疏水性单体形成纳米粒子的制备方法，将其与水溶性多糖通过聚合反应一步制备多糖基纳米粒子的方法。本方法合成简单、低成本，并能够得到高固含量的纳米粒，高效便捷，同时，根据所用单体的性质，可以制备得到具有pH敏感性、温度敏感性等多重响应性的纳米粒子，从而可以通过环境变化实现智能性控制，在生物医用领域和环境工程方面有广阔的应用前景。

本发明是通过以下技术方案实现的，本发明通过向水溶性多糖溶液中加入引发剂溶液并调节pH，然后依次加入含有单体的溶剂和交联剂进行交联反应得到纳米粒子，最后通过透析或离心处理，经冷冻干燥得到所述水溶性多糖与疏水性单体形成纳米粒子。

所述的水溶性多糖为：葡聚糖及其衍生物、纤维素及其衍生物、壳聚糖及其衍生物或淀粉衍生物。

所述的加入引发剂溶液是指：在氮气保护条件以及搅拌环境下加入引发剂溶液。

所述的引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾、高锰酸钾、硝酸铈铵或过氧化氢。

所述的单体为具有结构且不溶于水的化合物，其中：R1、R2、R3、R4分别选自苯环、氢原子、酰胺、醚、羧基或酯，优选甲基丙烯酸甲酯或苯乙烯。

所述的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇或甲醇。

所述的调节pH通过加入pH调节剂实现。

所述的交联剂为具有

结构的双官能团化合物，其中：R1-R7分别选自氢原子、烷基、醚、酰胺、羧基或酯。

本发明得到的水溶性多糖与疏水性单体形成纳米粒子，可通过调节多糖种类、多糖分子量、及单体、引发剂、交联剂各组分配比得到不同粒径分布。

本发明所制备的纳米粒子溶液经过透析、离心等分离手段提纯后，可以通过冷冻干燥的方法得到固体的纳米粒子粉末，同时冻干过程不影响纳米粒子的粒径和粒径分布。

附图说明

图1为实施例2的产物TEM示意图。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1：

将0.1g羟丙基纤维素(分子量为80,000)溶于50ml水，搅拌直至充分溶解，通氮脱氧1小时，在氮气保护和均匀搅拌下加入0.02克硝酸铈铵的稀硝酸溶液，使反应体系的最终pH在1-2之间。约10分钟后，加入含有0.06克甲基丙烯酸缩水甘油酯单体的二甲亚砜溶液，半小时后加入0.004克N，N′-亚甲基双丙烯酰胺交联剂，40℃下反应5小时。反应结束后，转入截留分子量为14,000的透析袋，在纯水中透析一周，以确保除去反应体系中未反应的单体等杂质，即得到基于羟丙基纤维素的稳定纳米粒子水溶液。冷冻干燥后得到纳米粒子。

该体系中得到的纳米粒子水溶液保存稳定性好，粒径在80nm左右。

实施例2：

将0.5克葡聚糖(分子量为40,000)溶于10毫升水中，搅拌直至充分溶解，通氮脱氧1小时，在氮气保护和均匀搅拌下加入0.05克硝酸铈铵的稀硝酸溶液，使反应体系的最终pH在1-2之间。约10分钟后，加入0.05克3-丙烯酰胺基苯硼酸单体(溶于0.5ml二甲亚砜)，30分钟后加入0.004克N，N′-亚甲基双丙烯酰胺交联剂，30℃下反应4小时。反应结束后，转入截留分子量为14,000的透析袋，在纯水中透析一周，以确保除去反应体系中未反应的单体等杂质，即得到基于葡聚糖的稳定纳米粒子水溶液。冷冻干燥后得到纳米粒子。

该体系中得到的纳米粒子通过透射电镜观察为较规则的球形结构，见附图1，水溶液保存稳定性好，粒径在40nm左右。

实施例3：将5克羟乙基纤维素(分子量为90,000)溶于50毫升水，搅拌直至充分溶解，通氮脱氧1小时，在氮气保护和均匀搅拌下加入0.2克高锰酸钾的稀硝酸溶液，使反应体系的最终pH在1-2之间。约10分钟后，加入含有0.5克甲基丙烯酸甲酯单体的乙醇溶液，半小时后加入0.1克N，N′-亚甲基双丙烯酰胺交联剂，20℃下反应4小时。反应结束后，转入截留分子量为14,000的透析袋，在纯水中透析一周，以确保除去反应体系中未反应的单体等杂质，即得到基于羟乙基纤维素的稳定纳米粒子水溶液。冷冻干燥后得到纳米粒子。

该体系中得到的纳米粒子通过透射电镜观察形状规则，基本为球形，粒径在300nm左右。

实施例4：将10克壳聚糖(低分子量，脱乙酰度为75-85％)溶于150毫升5％的乙酸溶液(v/v)，搅拌直至充分溶解，通氮脱氧1小时，在氮气保护和均匀搅拌下加入0.54克过硫酸钾。约10分钟后，加入含有2.6克甲基丙烯酸羟乙酯单体的乙醇溶液(1毫升)，半小时后加入0.35克N，N′-亚甲基双丙烯酰胺交联剂，60℃下反应6小时。反应结束后，转入截留分子量为14,000的透析袋，在纯水中透析一周，以确保除去反应体系中未反应的单体等杂质，即得到基于壳聚糖的稳定纳米粒子水溶液。冷冻干燥后得到纳米粒子。

该体系中得到的纳米粒子通过动态光散射测定，粒径在200nm左右。

Claims (9)

1.一种水溶性多糖与疏水性单体形成纳米粒子的制备方法，其特征在于，通过向水溶性多糖溶液中加入引发剂溶液并调节pH，然后依次加入含有单体的溶剂和交联剂进行交联反应得到纳米粒子，最后通过透析或离心处理，经冷冻干燥得到所述水溶性多糖与疏水性单体形成纳米粒子。

2.根据权利要求1所述的水溶性多糖与疏水性单体形成纳米粒子的制备方法，其特征是，所述的水溶性多糖为：葡聚糖及其衍生物、纤维素及其衍生物、壳聚糖及其衍生物或淀粉衍生物。

3.根据权利要求1所述的水溶性多糖与疏水性单体形成纳米粒子的制备方法，其特征是，所述的加入引发剂溶液是指：在氮气保护条件以及搅拌环境下加入引发剂溶液。

4.根据权利要求1或3所述的水溶性多糖与疏水性单体形成纳米粒子的制备方法，其特征是，所述的引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾、高锰酸钾、硝酸铈铵或过氧化氢。

5.根据权利要求1所述的水溶性多糖与疏水性单体形成纳米粒子的制备方法，其特征是，所述的单体为具有

结构且不溶于水的化合物，其中：R1、R2、R3、R4分别选自苯环、氢原子、酰胺、醚、羧基或酯，优选甲基丙烯酸甲酯或苯乙烯。

6.根据权利要求1所述的水溶性多糖与疏水性单体形成纳米粒子的制备方法，其特征是，所述的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇或甲醇。

7.根据权利要求1所述的水溶性多糖与疏水性单体形成纳米粒子的制备方法，其特征是，所述的调节pH通过加入pH调节剂实现。

8.根据权利要求1所述的水溶性多糖与疏水性单体形成纳米粒子的制备方法，其特征是，所述的交联剂为具有

结构的双官能团化合物，其中：R1-R7分别选自氢原子、烷基、醚、酰胺、羧基或酯。

9.一种水溶性多糖与疏水性单体形成纳米粒子，其特征在于，通过上述任一权利要求所述方法制备得到。

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