CN102159623A - 用于人医药和/或医学技术的可生物降解和/或可吸收性硅凝胶材料的生产中的含有至少一种治疗活性成分的硅溶胶材料 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有至少一种治疗活性成分的新型硅溶胶材料及其用于具有改进性能的可生物吸收和可生物降解的硅凝胶材料的生产中的用途。该材料例如纤维，纤维网，粉末，整体单块和/或涂料用于例如医学技术和/或人医药，尤其用于伤口治疗。

Description

用于人医药和/或医学技术的可生物降解和/或可吸收性硅凝胶材料的生产中的含有至少一种治疗活性成分的硅溶胶材料
本发明涉及用于人医药和/或医学技术的可生物降解和/或可吸收性硅凝胶材料的生产中的含有至少一种治疗活性成分的新型硅溶胶材料及其制备方法和其用途。本发明还涉及含有至少一种治疗活性成分的可生物降解和/或可生物吸收的硅凝胶纤维材料。
人们付出很多努力来开发供在人医药和医学技术中的各种应用所使用的可生物降解的和/或可生物吸收的材料。在这些领域中，另外尤其对于这些材料的生物相容性、生物活性和毒理学性能有持续增加的需求。
可吸收的硅凝胶是在现有技术中已知的。DE 196 09 551 C1描述了可生物降解的、可生物吸收的纤维结构。这些纤维能够在溶胶-凝胶工艺中通过从纺丝组合物拉伸出长丝和任选地干燥这些长丝而获得。该纺丝组合物含有一种或多种部分或完全水解方式缩合的硅化合物，这些化合物是通过通式SiX4的单体的水解缩合所形成的。这些纤维具有下列缺点：它们在紧接在纺丝过程之后的降解中仍然没有显示出在细胞毒性试验中的最佳结果，并且在一些情况下必须作为细胞毒素来评价。这样的毒性一般是不希望有的，特别是在人医药或医学技术中的使用中，例如在伤口愈合的领域中。根据DE 196 09 551 C1的纤维生产方法此外具有以下缺点：在水解缩合步骤中溶剂的除去之后所得混合物早已是多相混合物并且必须进行过滤以除去所得固体。此外，由于固相的形成和由于强制性的过滤步骤，大部分的可纺溶胶被损失掉。根据DE 196 09 551 C1的方法，在熟化过程中也不能可靠地抑制相当大量的固相的形成，尤其凝胶形成。这再次减少可纺溶胶组合物的量。
与此独立地，有可能表明根据本发明的纤维和纤维网具有改进的伤口愈合性能。此外，根据本发明的纤维和纤维网特别适合用作细胞支持结构。
本发明的目的是提供用于可生物降解的和/或可生物吸收的硅凝胶材料的生产中的含有至少一种治疗活性成分的新型硅溶胶材料。此外，本发明的目的是提供含有至少一种治疗活性成分的可生物降解的和/或可生物吸收的硅凝胶材料，其具有改进的细胞毒性和/或伤口愈合性能。另一目的是提供改进的细胞支持结构，例如用于皮肤植入物、软骨和骨的活体外生产。
所述目的是通过根据权利要求1所要求的硅溶胶材料来实现的。根据本发明，含有至少一种治疗活性成分的硅溶胶材料能够通过以下过程来获得：
a) 利用在0 至 ≤7的初始pH下的酸性催化，任选在水溶性溶剂的存在下，在0℃－80℃的温度下进行通式I的一种或多种Si化合物的水解-缩合反应达到至少16小时：
SiX4 (I)
其中基团X是相同的或不同的且表示羟基，氢，卤素，氨基，烷氧基，酰氧基，烷基羰基和/或烷氧基羰基并且是从烷基衍生的，该烷基是具有1-20个碳原子、优选具有1-10个碳原子的任选取代的直链、支化或环状基团并且能够被氧或硫原子或被氨基插入，
b) 通过后续的蒸发来生产在10 s-1的剪切速率下在4℃下具有0.5-2 Pa·s的粘度的单相溶液，
c) 随后冷却该溶液，和
d) 对其进行动力学控制的熟化，其中形成均匀的单相溶胶，并在一个或多个的步骤a)-d)中，优选在一个或多个的步骤a)-c)中将至少一种治疗活性成分加入其中。
在步骤a)中，利用通式(I)的一种或多种不同的Si化合物的基团X：
SiX4 (I)
其中基团X是相同的或不同的且表示羟基，氢，卤素，氨基，烷氧基，酰氧基，烷基羰基和/或烷氧基羰基并且是从烷基衍生的，该烷基是具有1-20个碳原子、优选具有1-10个碳原子的任选取代的直链、支化或环状基团并且能够被氧或硫原子或被氨基插入。
在根据本发明的优选实施方案中，在通式(I)中的X表示具有1-20个碳原子，优选具有1-10个碳原子的任选取代的直链、支化和/或环状的烷氧基。特别优选，在通式(I)中的X表示任选取代的直链和/或支化的C1-C5烷氧基。其它特别优选的基团是取代的、但优选未被取代的直链和/或支化的C2-C3烷氧基，例如乙氧基、正丙氧基和/或异丙氧基。
根据本发明，四乙氧基甲硅烷(TEOS)非常特别优选在根据本发明的水解-缩合反应中用作Si化合物。所使用的水溶性溶剂能够优选是乙醇或水/乙醇混合物。该Si化合物能够以相对于乙醇为≥1的比率来使用。
在本发明的优选实施方案中用含有硝酸的水来调节0 至 ≤7，优选2-5的初始pH。然而，能够局部地产生NO或NO2的其它酸性混合物和/或溶液也适合于进行本发明。这些能够是，例如，在生理环境中利用分子氧以酶催方式(借助于硝基氧合酶，NOS)产生一氧化氮(NO)、进而被人身体快速地转化成NO2的酸性混合物和/或溶液，或它们也可以是有机硝酸盐或硝酸酯(所谓的NO给体)例如硝酸乙酯，其借助于有机硝酸盐还原酶可形成NO。对于NO的这一酶催释放，需要硫醇基团(半胱氨酸)。
因此，除稀硝酸之外，根据本发明，生理上相容性的酸(例如柠檬酸，琥珀酸，酒石酸，乙酸或抗坏血酸)和至少一种必需氨基酸(例如特别优选L-精氨酸；L-缬氨酸，L-亮氨酸，L-异亮氨酸，L-苯基丙氨酸，L-甲状腺素，L-蛋氨酸，L-赖氨酸或L-色氨酸)或非必需氨基酸(例如L-谷氨酰胺，L-谷氨酸，L-天冬酰胺，L-天冬氨酸，L-半胱氨酸，L-甘氨酸，L-丙氨酸，L-脯氨酸，L-组氨酸，L-酪氨酸)的水溶液或醇(特别优选水性稀乙醇)溶液因此也适合作为NOS的底物来将pH调节到在弱强度-中等强度酸性范围内的所需值。
在优选的实施方案中，用Si化合物和含有硝酸的水按照在1:1.7-1:1.9之间的摩尔比率，特别优选按照在1:1.7和1:1.8之间的摩尔比率来进行该水解-缩合反应。含有硝酸的水能够以0.01 N HNO3的形式来使用。
在0℃-80℃、优选0℃-78℃、特别优选在20-60℃下，甚至更优选在大约20℃-大约50℃的温度下和例如对于本发明的材料用于伤口治疗的情况下在室温下(大约20℃到大约25℃)或在大约37℃下，经过至少16小时，优选至少18小时，来进行水解-缩合反应。
在本发明的优选实施方案中，该水解能够进行至少16小时，优选至少18小时-4星期的一段时间。优选，该水解时间是在24小时至18天中，特别优选在3-8天中测量的。令人吃惊地发现，在与在室温下几个小时的目前常用时间相比的更长水解-缩合时间的情况下，在步骤b)中溶剂的除去之后能够获得均匀的单相溶液，该溶液在步骤d)中的熟化之前不再需要过滤。
第一个水解-缩合反应优选在搅拌器容器中或有搅拌棒的止动圆底烧瓶中以间歇方式进行。通式(I)的Si化合物(例如TEOS)和溶剂(例如乙醇)优选被预先投入其中。随后是酸的快速添加，优选以0.01 N HNO3形式(例如每mol的TEOS 0.01 mol的HNO3)。由于在反应混合物中的酸强度，第一个水解-缩合反应快速地进行，容器的内容物升至大约40℃，之后在反应时间(即在步骤(a)中)中温度即开始下降(由于自然冷却到环境温度或热媒温度)。
在本发明的优选实施方案中在步骤(b)中水溶性溶剂(例如乙醇，水)的除去是在封闭的装置中进行的，其中混合操作(优选旋转蒸发器和/或搅拌容器)与溶剂(水，乙醇)的同时脱除是可能的，溶液的脱除是通过在1-1013毫巴的压力下，优选在<600毫巴的压力下，任选有1-8 m3/h(优选2.5-4.5 m3/h)的用于降低蒸发组分的分压的化学惰性夹带气体的连续供应，在30℃-90℃、优选60-75℃、甚至更优选60-70℃的反应温度和优选以至多80 转/分钟(优选20转/分钟-60转/分钟)进行反应体系的温和混合的条件下进行蒸发而进行的，直至在10 s-1的剪切速率下在4℃下的混合物粘度为0.5-30 Pa·s，优选在10 s-1的剪切速率下在4℃下的混合物粘度为0.5-2 Pa·s，特别优选约1 Pa·s(在4℃，剪切速率10 s-1下测定)。
根据本发明的“夹带气流”表示经由反应体系的液相被加入到气体体积中的气流。为维持在反应容器中的等压比率，必须从而导出由“夹带气体”和待蒸发的一种或多种组分组成的气态容积流。所导致的分压降低，即在气体空间中待蒸发的组分或组分混合物的量的下降，增大了在液面上溶剂蒸发的驱动力。
在特别优选的实施方案中，该“夹带气流”利用适宜地排列在该装置的气体空间中的气体分散器被分散，使得仅仅在液面的上方确保足够的夹带气体交换，然而不直接以对流方式流向该液面。后者能够在极端情况下导致局部凝胶化，这是不希望发生的。可利用来实现这一实施方案的气体分散器是所属技术领域的专业人员已知的。
由于渐进的反应/聚合反应(由粘度增大可辩别)，相平衡发生位移，使得在蒸气相中溶剂的相应平衡压力越变越低。如果该平衡压力降低至在气相中的总压力，则蒸发停止。
因此，为蒸发附加的溶剂，必须以最佳方式降低压力、可变地调节夹带气流和/或提高温度。
在本发明的优选实施方案中，工艺参数压力、夹带气流和/或温度中的至少一种是根据时间来可变地调节的。
在本发明的优选实施方案中，在步骤b)中的蒸发是在恒温和可随时间变化的压力下进行的。在本发明的优选实施方案中，氮气和/或空气用作降低分压的化学惰性夹带气流。
在本发明的优选实施方案中，水溶性溶剂利用真空和夹带气流的结合被除去。在本发明的实施方案中，总压力和夹带气流能够彼此独立地调节为恒定或随时间可变。在本发明的这一实施方案中，理想地，工艺参数压力、夹带气流和/或温度中的至少一种被调节为随时间可变的。因此有可能例如在所需蒸发程度的情况下整体上实现特定的反应时间和/或调节蒸发速度以适应反应动力学。
在本发明的优选实施方案中，在步骤b)中的蒸发是在恒温和随时间可变的压力下进行的，其中至第二个HKR的末端的压力，从常压或稍微降低的压力开始，被降低至＜ 600毫巴，优选＜500毫巴，特别优选＜100毫巴。
在组合操作模式(真空与夹带气流)中，小于600毫巴的恒定压力或可变的减压是优选的。
高于60℃的温度是特别优选的，以便在残留溶剂中HNO3的另外显著提高的浓度下有利于HNO3至NO的还原转化。这一非常容易挥发的气体(标准沸点大约-150℃)在从液相逸出之后与空气接触时被氧化成容易沸腾的NO2(标准沸点大约21℃)，后者随废气或气流从系统中除去。以这种方式，在本发明的材料中的酸浓度受到限制或降低。或者，然而，酸强度也能够在下列步骤中的一个中降低，例如通过固体制品(例如作为纤维网)的通气来降低。
然而，如果在系统中使用有机酸/精氨酸代替硝酸，则pH的增加或酸强度的下降，如果需要的话，是例如借助于三羟甲基氨基甲烷(Tris)溶液(倘若酸例如乙酸不能逐出时)，在应用之前不久通过在三羟甲基氨基甲烷水溶液中的漂洗来进行的。
令人吃惊地，与DE 196 09 551 C1相比，已经发现通过在20转/分钟-80转/分钟下反应体系的温和混合，浓度梯度的形成能够通过在反应蒸发(步骤b)中在反应容器中批料的高度来防止。这与至少16小时的延长的水解-缩合反应时间一起促成了以下事实：在根据本发明的方法中，在总反应批料中的至少70%，优选至少80%和非常特别优选至少90%能够被纺丝。
步骤(b)优选进行到生产出在10 s-1的剪切速率下在4℃下具有在0.5-2 Pa·s范围内的粘度，优选约1 Pa·s的粘度(在4℃，剪切速率10 s-1下测量)的单相溶液为止。
在本发明的优选实施方案中，在步骤b)中的反应进程的监测是通过粘度来进行的。
从步骤b)中的水解-缩合反应所得到的均匀和单相溶液能够随后被冷却和有利地以定量方式和任选在没有过滤的情况下进行动力学控制的熟化。
熟化(步骤c))能够根据本发明在-20℃至10℃的温度下，优选在2℃-4℃(例如在冷却器中)的温度下进行。特别优选，熟化在4℃下进行。由于低温，在熟化时在动力学控制下能够进行从以上在通式(I)中所述的Si化合物起始的进一步缩合。在该混合物中，能够形成低聚物和/或聚合物硅氧烷和/或硅烷醇。低聚物和/或聚合物也能够利用氢键来聚集。在熟化后，根据本发明，能够获得结构粘稠性的均匀单相溶胶组合物。因此根据本发明，有利地三维聚合物凝胶网络的竞争性形成能够在最大程度上被抑制。能够因此获得不具有固体次生相、尤其在最大程度上不具有凝胶相的均匀溶胶组合物。
根据本发明，在步骤d)中的熟化时间能够是3天到4星期，优选至少10天，更优选在14-40天之间，例如在14和28天之间，甚至更优选至少25天，尤其当使用根据本发明的材料用于处理伤口时是在25和40天之间。根据本发明，在步骤d)中获得的溶胶优选具有在30和100 Pa·s(剪切速率10 s-1，在4℃下)之间的粘度，具有2-5、优选2.5-3.5的损耗因数(在4℃下，10 s-1，1%变形率)(损失因数是动态粘度的粘滞分量与弹性分量的商)。这些熟化条件是特别优选的，如果须使根据步骤d)的硅溶胶纺丝成纤维的话。
为生产含有至少一种治疗活性成分的硅溶胶材料，在步骤a)-d)中的一个或多个中，优选在步骤a)-c)中的一个或多个中，将至少一种治疗活性成分添加到其中。
优选用于硅溶胶材料的生产中的根据本发明的治疗活性成分尤其选自镇痛药，麻醉药，防腐剂，止血药，抗凝化合物，抗组胺剂，抗炎化合物，促进伤口愈合的植物物质或物质混合物，疫苗(例如抵抗有毒的创伤感染)，生长因子，再生支持蛋白质，例如胶原，酶，酶抑制剂，尤其蛋白酶抑制剂，例如α-1-抗凝乳蛋白酶和Prolastin，维生素或前维生素，类胡萝卜素，皮肤护理化合物，避孕药和它们的组合。
根据本发明的镇痛药被理解为以原型如吗啡、芬太尼和美沙酮为基础的鸦片类镇痛药，例如，盐酸丁丙诺啡，和非鸦片类镇痛药(如烟碱能镇痛药，例如阿吡巴替丁；酸性抗炎药和解热镇痛药(NSAID-非甾族抗炎症药物)如水杨酸衍生物，例如乙酰水杨酸(ASA)，水杨酸甲酯或二氟苯水杨酸，苯乙酸衍生物，例如双氯酚酸，2-苯基丙酸衍生物，例如异丁苯丙酸或甲氧萘丙酸；非酸性的镇痛药如4-氨基苯酚衍生物，例如扑热息痛，吡唑啉酮，例如安乃近或非那宗，昔康，例如美洛昔康或吡罗昔康；其它非鸦片类镇痛药，例如氟吡汀)。
根据本发明的优选的麻醉药是酰胺或酯类型的局部麻醉药，尤其利多卡因，丁卡因，丁哌卡因，丙胺卡因，卡波卡因，依替杜卡因以及普鲁卡因和苯佐卡因。
根据本发明的优选的防腐剂选自季铵化合物，例如苯扎溴铵，氯化十六烷吡啶和癸双辛胺啶；含碘的化合物，例如碘，碘-聚乙烯基吡咯烷酮；卤代化合物，例如三氯生和双氯苯双胍己烷；喹啉衍生物，例如羟基喹啉；苯酚衍生物，例如间苯二酚，三氯生，六氯酚；含汞的化合物如红汞和乙基汞硫代水杨酸钠；抗微生物金属，例如银、铜或锌和它们的盐、氧化物或配合物，相结合使用或单独使用；苯甲酸，过氧化苯甲酰和/或缩二胍，尤其PHMB。
作为防腐剂，根据本发明也能够使用具有杀菌性(germicidal)，灭菌性(例如抗生素)，抑菌性(例如抗生素)，溶菌性(例如抗生素)，杀真菌的，杀病毒的，阻止病毒生长的，抗寄生的和/或一般杀微生物作用的那些化合物。
根据本发明优选的止血药选自凝血酶，纤维蛋白，纤维蛋白原，第八凝血因子浓缩物，维生素K，PPSB，鱼精蛋白，抗纤维蛋白溶解剂，例如凝血酸和氨基己酸。
根据本发明优选的抗凝化合物选自肝素，香豆素，血小板聚集抑制剂，例如乙酰水杨酸，环加氧酶(COX)抑制剂，氯吡格雷，替罗非班；溶血纤剂，例如链激酶，尿激酶和阿替普酶。
根据本发明的抗组胺剂选自乙二胺，例如美吡拉敏(吡拉明)，苯吡二胺(吡苯乍明)，安塔唑啉，二甲茚定，(巴米品)；乙醇胺类，例如，可他敏，吡氯下氧胺，多西拉敏，氯苯苄咯；烷基胺类，例如抗感明，马来酸氯苯吡胺(扑尔敏)，右氯苯那敏，溴非尼腊明，吡咯烷甲苯基丙烯吡啶；哌嗪类，例如羟嗪，敏克静；三环抗组胺剂，例如异丙嗪，阿利马嗪(异丁嗪)，Zyproheptadine和阿扎他定；阿伐斯丁，阿司咪唑，西替立嗪，艾巴停，非索非那定，氯雷他定，咪唑拉司汀，特非那定；氮卓斯丁，左卡巴司汀，奥洛他定，依匹那丁，左西替利嗪，地氯雷他定，非索非那定硫丙咪胺（Fexofenadine Thioperamide）和JNJ7777120。
根据本发明的优选的抗炎化合物选自非甾族的抗炎药/治疗风湿药，例如，乙酰水杨酸，双氯酚酸钠，二氟苯水杨酸，氟联苯丙酸，异丁苯丙酸，吲哚美辛，苯酮苯丙酸，扑湿痛，安替比林甲胺甲烷，甲氧萘丙酸，羟保泰松，苯基保泰松，非那宗，吡罗昔康，异丙安替比林，水杨酰胺，噻洛芬酸，替诺西康，托芬那酸；肾上腺糖皮质激素，例如，丙酸氯氟美松，氟羟脱氢皮醇丙酮化合物，倍他米松戊酸酯，地塞米松，强的松龙，强的松，氢化可的松，醋酸氢化可的松，氟替卡松，布地缩松；其它抗炎药，例如孟鲁司特或从白花春黄菊、万寿菊、山金车花获得的植物抗炎提取物。
与本发明相关联使用的植物伤口愈合促进物质或物质混合物或植物提取物尤其是北美金缕梅提取物例如弗吉尼亚北美金缕梅提取物，金盏花属植物提取物，芦荟提取物例如库拉索芦荟，巴巴多芦荟，Aloe feroxoder或Aloe vulgaris，绿茶提取物，海藻提取物例如红藻或绿藻提取物，鳄梨提取物，没药提取物例如Commophora molmol，竹提取物和它们的组合。这里，根据本发明，特别是指植物的叶子，花，茎或根茎的提取物或它们的组合。
尤其可提及的本发明的生长因子是： aFGF (酸性成纤维细胞生长因子)，EGF (表皮生长因子)，PDGF (血小板衍生生长因子)，rhPDGF-BB (贝卡普明)，PDECGF (血小板衍生内皮细胞生长因子)，bFGF (碱性成纤维细胞生长因子)，TGF α (转化生长因子-α)，TGF-ß (转化生长因子-ß)，KGF (上皮生长因子)，IGF1/IGF2 (胰岛素样生长因子) VEGF (血管内皮细胞生长因子)和TNF (肿瘤坏死因子)。
根据本发明的合适维生素类或前维生素尤其是脂溶性或水溶性维生素类的维生素A，类维生素A族，前维生素A，类胡萝卜素族，尤其β-胡萝卜素，维生素E，生育酚类，尤其α-生育酚，β-生育酚，γ-生育酚，δ-生育酚和α-生育三烯酚，β-生育三烯酚，γ-生育三烯酚和δ-生育三烯酚，维生素K，叶绿醌，尤其维生素K1或植物维生素K，维生素C，L-抗坏血酸，维生素B1，硫胺，维生素B2，核黄素，维生素G，维生素B3，烟碱酸，烟酸和烟酰胺，维生素B5，泛酸，前维生素B5，泛酰醇或泛醇，维生素B6，维生素B7，维生素H，生物素，维生素B9，叶酸和它们的组合。
根据本发明的优选的皮肤护理化合物尤其是抗氧化剂，光遮蔽剂，昆虫拒斥剂，醚类油，补湿剂，芳香剂和/或辅酶Q10。
能够单独使用或作为不同治疗活性成分的混合物使用的本发明治疗活性成分尤其是以0.01-40重量%，优选0.01-20重量%和非常特别优选0.1-10重量%的量存在，基于在组合物中硅溶胶材料的重量计。
如果根据本发明的纤维/纤维网用于伤口愈合，在步骤d)中获得的溶胶优选具有35-75 Pa·s(剪切速率10 s-1，在4℃下)和甚至更优选35-45 Pa·s(剪切速率10 s-1，在4℃下)的粘度，损耗因数优选为2.5-3.5(在4℃下，10 s-1，1%变形率)。
损耗因数太高意味着材料的弹性太高，这例如削弱了在纺丝过程中稳定长丝的形成(凝胶化，长丝的断裂)。对于损耗因数太低的情况，该材料是流体状的，以致于稳定的长丝形成是不可能的(掉落)。
在熟化时间中的条件能够改变，前提条件是根据本发明的硅溶胶随后应被加工成粉末而不是可纺的纤维。优选在步骤(d)结束时的动态粘度在这种情况下是大约60 Pa.s(剪切速率10 s-1，在4℃下)。
在将硅溶胶的加工成整体单块材料的情况下，在步骤(d)结束时的动态粘度优选是大于或等于70 Pa.s(剪切速率10 s-1，在4℃下)。如果该硅溶胶将用于身体或表面的涂敷，则动态粘度根据所希望的层厚度的不同而小于或等于10 Pa.s(剪切速率10 s-1，在4℃下)。
优选所获得的溶胶组合物能够至少近似定量地用于可生物降解的和/或可吸收的硅胶材料的进一步生产步骤和/或方法中。优选在步骤d)中获得的溶胶是可纺的。在附加的步骤e)中，根据本发明能够提供纺丝过程。
该纺丝过程步骤能够在通常的条件下进行，如描述在例如DE 196 09 551 C1和DE 10 2004 063 599 A1中的过程。
在该工艺步骤中，溶胶例如利用压力容器经由具有各个喷嘴的纺丝板被喷出(在容器中的压力为1-100巴，优选20-30巴)。
纺丝甬道通常具有1-5 m，有利地2 m的长度。在纺丝甬道中的气候是以控制方式相对于温度和湿度进行调节。优选的是在20℃和30℃之间的温度，和在-5℃至10℃之间的露点和在20－40%之间的相对湿度，优选20-25%相对湿度和特别优选大约20%相对湿度。
在掉落通过该纺丝甬道之后，该纤维是尺寸稳定的，并沉积在变化的工作台上。所得到的纤维网幅的网格宽度尤其利用改变的速度来调节。其为几个cm/s。由于两个轴运动，因此得到致密网孔的纤维网幅(纤维网)，其中，以作为含Si的起始化合物的TEOS为基础计，一般仍存在超过25-33%的乙氧基。
尤其当根据本发明的材料用于伤口处理时，纤维材料的面积重量优选是至少90 g/m2，和特别优选至少150 g/m2。伤口敷料(由纺丝的纤维网组成)的厚度优选是至少0.8 mm和特别优选至少1.5 mm。纤维直径优选是至少大约45μm。
从根据本发明的方法得到的硅凝胶纤维材料和产品，即例如长丝、纤维、纤维网和/或织物，具有突出的生物可降解性和生物吸收能力。
根据本发明的另一优点是，根据本发明生产的硅凝胶纤维材料，与由DE196 09 551 C1的方法获得的纤维相比，在L929小鼠韧塑性体存在下的试验中在细胞毒性试验中具有显著改进的值(参见实施例1和对比实施例)。从本发明的硅溶胶材料生产的产品的特征因此在于特别良好的生物相容性。根据本发明的长丝、纤维或纤维网能够因此有利地用作在人医药或医学技术中的可生物降解的和/或可生物吸收的材料和产品。
含有至少一种治疗活性成分的本发明的纤维和纤维网能够支持或甚至进一步改进该纤维和纤维网单独的已改进的伤口愈合性能。尤其，根据本发明的材料能够因此有利地用于伤口处理和伤口愈合的领域中。长丝能够例如用作外科缝合材料或用作增强纤维。根据本发明的纤维网能够特别有利地用于表面创伤的护理中。
根据本发明的可生物降解的和可生物吸收的纤维和纤维网能够通过下列步骤，由上述Si化合物与用硝酸加以酸化的水之间的控制水解-缩合反应来生产：
a) 通式I的一种或多种Si化合物的水解-缩合反应：
SiX4 (I)
其中基团X是相同的或不同的且表示羟基，氢，卤素，氨基，烷氧基，酰氧基，烷基羰基和/或烷氧基羰基并且是从烷基衍生的，该烷基是具有1-20个碳原子、优选具有1-10个碳原子的任选取代的直链、支化或环状基团并且能够被氧或硫原子或被氨基插入，该反应是利用在0 至 ≤7的初始pH下的酸性催化，任选在水溶性溶剂的存在下，在0℃－80℃的温度下，优选在20-60℃下，特别优选在20-50℃下，例如在室温下(大约20℃到大约25℃)或大约37℃下进行至少16小时，优选至少18小时，
b) 通过后续的蒸发来生产在10 s-1的剪切速率下在4℃下具有0.5-2 Pa·s的粘度的单相溶液，
c) 该溶液随后被冷却，和
d) 进行动力学控制的熟化，形成均匀的溶胶，且在一个或多个的步骤a)-d)中，和优选在一个或多个的步骤a)-c)中将至少一种治疗活性成分添加到其中，和
e) 对在步骤d)中获得的溶胶在纺丝过程中进行纺丝。
如果在步骤a)中的水解/缩合反应中例如将TEOS用作Si化合物，则可在步骤b)中的蒸发之后有足够的水解时间的情况下获得均匀溶液。在低温下的熟化时间中，动力学控制的反应能够在步骤c)中进行。混合物然后能够在步骤d)中以溶解为均匀的单相组合物的形式存在，并因此作为可纺的溶胶组合物而获得。
根据本发明生产的纤维或纤维网能够因此有利地用作在人医药和/或医学技术中的可生物吸收的和/或生物活性的材料。尤其，根据本发明生产的材料能够因此有利地用于伤口处理和伤口愈合的领域中。纤维能够例如用作外科缝合材料或用作增强纤维。纤维网能够特别有利地用于表面创伤的护理，用于体液(例如血液)的过滤中或作为生长助剂用于生物反应器的领域中。
本发明的另一实施方案能够是药物输送体系和/或药物配制剂，超细粉和/或纳米粉。当然有可能有适合于各自用途的其它物质和/或赋形剂存在于最终的配制剂(粉末)中。根据本发明的超细粉的颗粒优选具有0.01μm-100μm，尤其0.lμm-20μm的粒度(平均直径)。纳米粒度粉末颗粒一般具有≤100 nm的粒度(平均直径)。
在另一实施方案中，根据本发明的硅溶胶被倾倒在模具中。在干燥之后，以这种方法能够获得整体单块。该整体单块能够例如在皮下以固体植入物形式用作活性成分供应系统(药物输送系统)。它们能够例如用作避孕药的储存点并在较长的时间中释放活性成分。根据本发明的这种植入物具有良好的生物相容性。该整体单块能够优选具有≥0.5 mm的直径。或者，该整体单块也能够被磨碎和研磨成粉末。
根据本发明的另一实施方案，高粘滞性溶胶，尤其水凝胶，能够由本发明的硅凝胶来补充或替代。一般，水凝胶广泛地用于大面积创伤的护理(伤口处理和伤口愈合)。有利地，生物相容性和因此伤口愈合能够通过硅溶胶的添加而得到改进。根据本发明的水凝胶能够因此有利地用作在医药(尤其人医药)或医学技术中的可生物吸收的和/或生物活性的产品。
本发明进一步涉及细胞的活体外繁殖方法，其中由根据本发明的纤维构成的纤维基质用作由细胞形成的细胞外基质的细胞支持物质和/或引导结构，或使细胞具有发现空间排列的可能性，从而允许细胞增殖和/或实现它们的遗传确定的分化。根据本发明的方法的优点以示例方式从实施例3看出。
使用的细胞能够是，例如，未分化的多潜能干细胞或各种变异类型和程度的通过遗传工程改性的细胞或自然分化细胞。
待施加于纤维基质上的细胞粘附于基质上或在该基质上主要两维增殖，以便一起形成细胞外基质或信使物质(激素)。纤维基质优选形成表面单元，尤其以本发明的纤维的纤维网或织物形式。优选，这一纤维基质是多孔的，使得所引入/施加的细胞从中穿透，形成三维分布，并且根据它们的遗传确定的分化或由添加到其中的分化因素所诱导的分化，能够引发空间组织和器官生长或释放信使物质。在本发明的备选实施方案中，该基质形成为无法被所引入/施加的细胞穿透的致密纤维网络，且有二维细胞分布的可能性以及在"复合材料移植物"的意义上有三维组织和器官生长的同时可能性。
根据本发明的活体外繁殖方法优选用于细胞聚集物、组织和/或器官的活体外生产。
本发明的优选主题涉及细胞聚集物、组织和/或器官，其能够通过以上所述的方法来生产。该细胞聚集物、组织和/或器官例如适合作为药物-组织-器官相互作用的活体外模型。对于在人体之外组织的生产，使用汇总在广义术语“组织工程设计” 下的各种方法。为此，取决于组织类型，细胞从它们的现有组织聚集物中分离并繁殖。然后，该细胞施加于不同稠度的扁平材料上或引入到多孔或凝胶状材料中，因此诱导组织熟化和任选通过分化因素进行刺激。组织熟化能够在身体之外或之内发生。根据本发明的纤维基质在这里具有以下优点：它是可生物降解的和/或可生物吸收的，但是-正如实施例3所显示-尽管如此，在活体外繁殖中在一段时间内几乎保留它的2维或3维形状。本发明的优选主题因此涉及具有聚硅酸的纤维基质(优选从本发明的纤维生产)的细胞聚集物、组织和/或器官，在首次活体外细胞繁群后4星期的一段时间之后的可生物降解和/或可生物吸收的纤维基质等于该纤维基质的原始二维或三维形状的至少60%，优选至少70%和特别优选至少80%。例如，在这样一个实施方案中，优选在细胞聚集物、组织和/或器官施加/引入到动物体或人体之上/之中后，根据本发明的纤维基质才降解和/或吸收。
取决于细胞类型，细胞必须预先通过酶催消化或通过机械分离从它们的基质聚集物中解离或通过在生理条件下施加或引入到培养基上/中被刺激生长。上述纤维基质在这里用作细胞生长的引导结构或用作细胞外基质和组织成分的积聚用的引导结构。根据本发明，该纤维材料能够以各种排列使用。所属技术领域的专业人员知道以所生产的(细胞)组织为基础来选择何种排列。可能的排列是下列这些：
1) 作为表面单元，即作为致密纤维网络，其使得虽然延伸出所施加的细胞的范围之外但仍然只是有限的穿透成为可能(即孔/纤维或网络空隙的平均尺寸在任何情况下不大于、优选甚至小于所培养的细胞的平均尺寸；因此该细胞虽然能够“生长到纤维中”，但是仅仅使得良好粘附于纤维的载体上)，且有二维细胞分布和扁平细胞、组织和器官生长的基本上唯一的、但至少主要的可能性；
2) 作为三维空间单元，即作为可穿透细胞的多孔纤维网络(即孔/纤维或网络空隙的平均尺寸在任何情况下不小于、优选甚至大于所要培养的细胞的平均尺寸)，且有三维细胞分布和空间细胞、组织和器官生长的可能性；3)通过细胞、组织和/或器官和表皮组织的结合(例如器官胶囊)，在“复合材料移植物”或器官的意义上作为1)和2)的结合；
3) 这一变型对于由多种细胞类型组成的组织结构是可能的。例如，由内皮和结缔组织组成的血管，其中有扁平结构的内皮用于血管的内衬层，而结缔组织用作血管的支持物质并形成三维空心结构。通过1)作为内皮生长的表面单元与2)作为结缔组织生长的三维空间单元两者的结合，血管能够最后重构。
下面列出了特别适合于利用三种变型中的一种所进行的繁殖/生产的一些组织和/或细胞类型，因此根据本发明是优选的。
对于应用1)优选下列组织：上皮，内皮，尿路上皮，粘膜，硬脑膜，结缔组织；和优选下列细胞：多潜能干细胞，软骨细胞(软骨；对于软骨细胞繁殖需要二维介质，然而对于软骨细胞分化和软骨基质形成则需要三维介质)。这里，对于软骨，仅仅指细胞，如果它们去分化和增殖的话。在应用2)中接着进行分化，骨细胞(骨；或二维或三维，这同样适用于软骨细胞)，神经细胞(神经)，毛细胞(内耳听觉器官)或其任何分化阶段的前体细胞(例如多潜能干细胞)。
对于应用2)为下列细胞：对于应用1)描述的在其扁平繁殖之后的细胞，器官特异性细胞(例如肝细胞，肾原细胞，心肌细胞，胰岛细胞)，有/无内分泌功能的ZNS的细胞，例如视网膜，神经细胞，松果腺，多巴胺能的细胞，血管形成用细胞(例如血管细胞)，有内分泌或外分泌功能的细胞(例如胰岛细胞，肾上腺细胞，唾液腺细胞，上皮体，甲状腺细胞)，免疫系统的细胞(例如巨噬细胞，B细胞，T细胞或其任何分化阶段的前体细胞如多潜能干细胞)。免疫系统的细胞进行三维培养，因为在该组织中，在穿透血液组织阻隔层之后它们采取三维结构(这取决于组织类型)并在三维空间中显示它们的作用。
对于应用3)有下面的管路/组织/器官：气管，支气管，血管，淋巴组织，尿道，输尿管，肾，膀胱，肾上腺，肝脏，脾，心脏，血管，甲状腺，扁桃腺，唾液腺，脑，肌肉(光滑，有条纹)，椎间盘，半月板，心脏，肺，胆，食道，肠，眼睛。
用于本发明中的材料的其它应用可能性是细胞繁群在该材料上，该细胞具有内分泌或外分泌功能并释放出在体内或体外发挥作用的活性物质(例如激素，白细胞间介素，炎症介质，酶)。也就是说，根据本发明使用的材料也能够在用具备内分泌或外分泌功能的细胞对其进行繁群的情况下在体外用于上述活性物质的生产中，后者然后利用已知方法作为药物提供给身体。在体外显示的作用能够用于用所释放的物质来影响组织或细胞。
基质的进一步应用是作为可生物吸收的生物植入物，在器官和组织的手术过程中在皮肤的水平下或在皮肤的水平上、在粘膜上或粘膜下或在身体内部作为身体本身的伤口愈合的导轨。为此，该材料如有可能例如在手术过程中由医生作为表面单元或三维空间单元直接地或与其它物质一起引入到伤口或器官/组织中。本发明所用的纤维形式的可生物吸收的无机材料的性能对于所要培养的细胞仅仅要求在组织介质中有小的变化，尤其是不形成酸性介质，其结果是防止了对组织和器官分化的消极影响。此外，与组织的pH值无关地导致材料的完全降解。由于组织和/或器官重构同时发生，总是会有极重要的组织具有在有致病菌(感染)的不希望有的繁群的情况下抗感染药物的穿透可能性。此外，该纤维基质能够另外掺以不同物质组的其它活性成分，且有可能通过在应用部位上主动性和被动性作用的显示以及通过在作用的远距离作用部位上的作用显示，来对组织和器官分化产生积极的影响作用。为此，上述治疗活性成分尤其一方面含有抗感染的活性成分，但是另一方面还含有支持和调节伤口愈合、炎症反应和组织分化的活性成分，例如一方面含有生长因子(IGF，TGF，FGF等等)，另一方面含有肾上腺糖皮质激素和白细胞间介素，以及化学治疗剂和免疫抑制剂。
根据本发明使用的可生物吸收的无机纤维使得有可能促使所使用的细胞粘附，使细胞有可能沿着该纤维繁殖，而且有可能形成组织或器官基质。同时，由于有细胞的繁殖或组织或器官基质的形成，会发生纤维结构的降解。理想地，借助于纤维缩合的变化，组织、器官或细胞构造与纤维材料的降解速率相关。这里的情况是，缩合过程(即水的消除和因此缩聚)进行得越少，该材料能够更好地降解。用新纺丝的纤维(它随后放入到乙醇中)获得最高OH含量和因此最快速降解的纤维。缩合过程此外受到纺丝参数即拉伸速率、气氛、纺丝温度等等的影响。以这种方法生产的纤维是可生物降解的和可生物吸收的并且在优选为2星期-10星期的可调节的时间中溶解，其中降解速率与纤维的硅烷醇基的数量有关。本发明的另一方面涉及本发明的细胞、器官和组织在用药物和/或活性成分处理后作为药物-组织-器官相互作用的活体外模型的用途。以这一方式，动物试验研究能够减到最少或避免。
本发明的另一特别优选的主题涉及皮肤植入物的生产方法，其中将皮肤细胞施加于营养物溶液的表面上并使其生长，并将由本发明的纤维构成的表面单元铺展在营养物溶液上。
在本发明的优选主题中，本发明进一步涉及由皮肤细胞和有本发明纤维的表面单元组成的皮肤植入物。表面单元(优选平面状)使得皮肤细胞有可能平直地和因此迅速地生长，任选同时另外使用其它渗入的药物，后者被添加到该纤维中。
本发明通过下列实施例来更详细地解释，但是本发明不限于它们。
所有给出的粘度是通过采用从Anton Paar公司商购的粘度计(Physica MCR300和MCR301型)，在10 s-1的剪切速率下在4℃下测量的。
实施例
实施例 1
硅溶胶和可生物吸收和可生物降解的硅凝胶材料
作为水解-缩合的起始原料，在乙醇中的4 mol的TEOS (四乙氧基甲硅烷)被预先投入到反应容器中，然后7 mol的水以0.01N HNO3溶液的形式被添加进去，并且用搅拌作用来彼此混合。混合物在室温下搅拌8天。来自水解-缩合反应的溶液随后在玻璃烧杯中在70℃下的蒸发和缩合过程中被转化成几乎无水和无乙醇的溶液。这一溶液是单相的，不含有固体并且具有1 Pa·s的粘度(在10 s-1的剪切速率下，在4℃下)。溶液被冷却到4℃，然后在这一温度下进行熟化。在18天的熟化时间后，获得具有43 Pa·s的粘度(剪切速率10 s-1，4℃)的均匀单相溶胶组合物。该溶胶组合物以不含可辩别的固相含量的形式存在。可将该均匀的溶胶组合物纺丝成纤维。它也被称为纺丝组合物。
在通常的纺丝设备中进行纤维的生产。为此，纺丝组合物被填充到已冷却到-15℃的压力缸中，它充有20巴的气压。从它产生的力对该溶胶加压，使之通过喷嘴，因此形成长丝。取决于喷嘴直径，该长丝具有5和100μm的直径。
该流体、蜂蜜状的长丝因为它们本身的重量而掉落到位于压力缸之下的纺丝甬道中，并在其中进行反应而得到基本上固体的形式并形成刚性长丝。该长丝在其表面上仍然有反应性，使得它们在触碰任选提供的变化的工作台时在接触面积上能彼此粘合。由于该变化的工作台的可调节的触碰周期，在纤维和纤维网之间形成进一步交联。
有利地，根据本发明获得的长丝比由DE196 09 551 C1的方法生产的、在类似纺丝条件下获得的纤维更加干燥。以这一方式，在接下来的纤维网的生产中，根据本发明获得了较低交联的和因此更柔性的纤维网。
对本发明生产的纤维网根据ISO 10993-5(1999)；EN 30993-5(1994)进行毒理学和生态毒理学试验。在纤维网材料用DMEM(杜尔贝科氏改进型Eagle培养基)萃取后，对萃取液进行无菌过滤和用FCS(胎牛血清；在萃取液中10% FCS)处理。用FCS处理的这一萃取液在无菌条件下施加于L929小鼠韧塑性体细胞上，然后在37℃和5%的CO2分压下贮存48小时。
曲拉通 X 100用作毒性对照物质，细胞培养介质用作无毒对照物质。该细胞被固定以便进行细胞计数的测定，然后用亚甲基蓝染色。在亚甲基蓝的酸性萃取后，利用光度测定法来测量染料含量，消光系数与标准曲线对比，以便利用染料消光来测定细胞计数。与对照试验对比的细胞计数的测量表明，本发明的硅凝胶材料不具有细胞毒性。蛋白质含量的测量(在碱溶解和采用布拉德福德法测定蛋白质含量之后)以及乳酸脱氢酶(LDH；光度测量法)的释放证实了该结果。
对比实施例
在相同的条件下，用根据DE 196 09 551 C1中的实施例，采用1.5小时的水解-缩合时间类似地生产的纤维网材料进行毒性测量。这里仅有可能将总反应批料的50%纺丝。对于从其生产的纤维材料，在细胞毒性试验中检测细胞毒性。
实施例 2
在进一步研究中，五种不同的纤维网(KG211，KG226，AEH06KGF553，AEH06KGF563和AEHKGF565)与可吸收的对照伤口治疗剂(Promogran®)在针对豚鼠的3个月的伤口愈合研究中进行比较。
由下表1中列出的不同生产参数可看出纤维网的差异。
Figure 185925DEST_PATH_IMAGE001
Figure 103065DEST_PATH_IMAGE002
Figure 882802DEST_PATH_IMAGE003
Figure 714230DEST_PATH_IMAGE004
Figure 528602DEST_PATH_IMAGE005
为了该研究，在36只豚鼠中通过手术准备了表皮创伤。在每只动物中，从脊柱的两侧以6.25 cm2(2.5 x 2.5 cm)的大致面积切下真皮和表皮。伤口由解剖刀产生。肉膜没有损伤。将该伤口敷料和Promogran®放置在各伤口上。该材料覆盖有无粘性的伤口敷料(URGOTUL®)和半渗透性的聚氨酯粘合膜(TEGADERM®或OPSITE®)。粘性绷带(纱布和ELASTOPLAST®)保护在伤口上的伤口敷料。各纤维网或对照材料针对5只动物，对应于10个伤口(n = 10)进行测试。在各种时间间隔，通过肉眼观察、形态分析和组织学研究来评价伤口愈合。
对于所试验的全部伤口敷料，没有观察到局部的不能容忍性。形态分析研究表明，用Promogran®处理的那些伤口多少比用纤维网处理的那些伤口更早地实现50%伤口闭合。为了实现完全的(100%)或几乎完全的(75%，95%)伤口闭合，然而，与大部分的纤维网相比，Promogran®的时间多少有些延迟。用KG211和KG226平均在约23天后，对于AEH06KGF553、AEH06KGF563和AEH06KGF565平均在约24天后，以及对于Promogran®仅在平均26天后，实现100%愈合。
在伤口产生之后28天的KG211动物的组织学研究显示了非常良好的伤口愈合(参见图1a)。只有局部组织反应仍然没有彻底地稳定化，因为零星地观察到巨噬细胞。与这无关地，肉芽组织是不值得注意的，显示了标称厚度并且被新形成的闭合上皮层所覆盖。
在伤口产生后28天的Promogran®动物的组织学研究显示了强烈液泡化和被多形核细胞渗透的肉芽组织(参见图1b)。与KG211相反，肉芽组织没有被上皮层覆盖。
因此，与Promogran®相比，伤口敷料在前4个星期的伤口愈合中显示出缩短的伤口愈合时间，同时产生了更好的肉芽形成层和炎性过程的最小化。
实施例 3
作为细胞支持物质的可生物降解和/或可生物吸收性纤维的纤维基质KG119以及胶原和聚乙醇酸(PGA)用γ射线消毒并且在培养器中在完全培养基中放置1小时。该纤维基质KG119将纤维网作为表面单元。它是根据在表2中所示的工艺参数来生产的。以圆形方式冲切出裁切片(参见图3)：
Figure 351065DEST_PATH_IMAGE006
Figure 821360DEST_PATH_IMAGE007
在细胞繁群之前，介质被更新。然后添加人真皮成纤维细胞。在24孔Falcon 351147塑料板中进行细胞培养。该介质每天改变。细胞繁群介质是补充了10%胎牛血清(FCS)和100单位/ml的青霉素，0.25μg/ml的两性霉素B和0.1 mg/mL的链霉素作为抗生素的Gibco Dulbecco's Modified Eagle's Medium 42430-250。在细胞的生长过程中，在初始介质改变之后，将50μg/ml的抗坏血酸添加到介质中。在提高的细胞计数情况下，还需要用碳酸氢钠溶液缓冲剂(7.5% Sigma)进一步处理该介质。细胞标准物(没有细胞支持物质的对照细胞)在通常的组织培养皿和玻璃底Iwaki板中培养。
用从Serotec获得的试剂进行Alamar Blue分析。这些试剂用HBSS(无苯酚)缓冲剂稀释到10%，调节到37℃和进行无菌过滤。有细胞的细胞支持物质在PBS中进行洗涤，然后从它们的原板中取出，并放入到组织培养皿和玻璃底Iwaki板中。
使用Alamar Blue分析法所测量的代谢活性与细胞计数和各细胞的代谢活性相关。图2对比了在1星期(Wk 1)、2星期(Wk 2)和4星期(Wk 4)的培养时间中，在各种基质即胶原、PGA和纤维基质KG119上的真皮成纤维细胞以及没有支持结构的细胞(对照培养物，Ctrl)的活性(以荧光测量值的形式显示)。
细胞对KG119的原发性粘附性是强烈的并且与胶原的相应粘附性相当。就细胞粘附而言KG119和胶原胜过PGA(数据未显示)。在基质上细胞生长时间越长，所观察到的纤维基质KG119的优势越明显。图2显示，就细胞的代谢活性而言，KG119胜过其它细胞支持结构。在整个测量周期(4星期)中保持高的代谢活性。与此相反，胶原、PGA和没有细胞支持结构的细胞在这一段时间中不能维持代谢活性。仅仅KG119显示出高的细胞粘附和细胞增殖，在整个时间中保持了代谢活性。
图3显示了在用人真皮成纤维细胞培养之前和在4星期的培养时间之后的细胞支持结构胶原、PGA和KG119。胶原和PGA细胞支持结构收缩和降解，得到致密的组织球。仅仅KG119保持它的原始形状。在KG119内，形成了致密的皮组织本体，且该纤维稳固地连接到该组织上。
实施例 4
含有治疗活性成分的硅溶胶的生产
在温度可控的反应容器中，5.4 mol的四乙氧基甲硅烷被预投入乙醇中。溶液均化约15分钟。随后，在搅拌下添加已用121 g水稀释的56g的1 N硝酸。混合物搅拌18小时。这里的反应最初是以自放热方式进行，并且在酸的添加之后温度控制在37℃下2小时。
随后，添加12 g的利多卡因，对混合物采用中等程度搅拌。该混合物转移到预热的温度可控的反应容器中，然后在约64℃和有轻微搅拌下经过6小时的时间蒸发至其原始质量的约38.5%。该溶液是单相的，不含有固体并且具有约3 Pa.s的粘度(在10 s-1的剪切速率下，在4℃下)。
溶液被冷却到4℃，然后在这一温度下进行熟化。
实施例 5
在2 L烧瓶中，1124.98g的TEOS与313.60的EtOH在搅拌下混合15分钟。
在250 ml玻璃烧杯中，强烈搅拌120.76 g的H2O，55.62 g的1N HNO3和0.12 g的纳米银溶液(AgPURETM W 5%，rent a scientist GmbH)和任选在超声波中分散15分钟，然后添加到稀TEOS中。该批料按标准方式被搅拌总共18小时(在室温下2小时，随后在40℃温水浴中16小时)。在18小时的反应时间后，在溶胶中观察到几个黑色颗粒，在30分钟超声波处理之后获得具有非常轻微混浊度的溶胶。该溶胶在反应器中在70℃下反应蒸发至61.7%的重量损失。在4℃下，该溶胶熟化成纺丝组合物，直到实现所需的流变数据为止。该溶胶能够充分地纺丝，且该伤口敷料具有非常轻微的灰色，与无掺杂的伤口敷料相比。

Claims (18)

1.含有至少一种治疗活性成分的硅溶胶材料，其可通过以下过程获得：
a) 通式(I)的一种或多种Si化合物的水解-缩合反应：
SiX4 (I)
其中基团X是相同的或不同的且表示羟基，氢，卤素，氨基，烷氧基，酰氧基，烷基羰基和/或烷氧基羰基并且是从烷基衍生的，该烷基是具有1-20个碳原子、优选具有1-10个碳原子的任选取代的直链、支化或环状基团并且能够被氧或硫原子或被氨基插入，该反应是在0 至 ≤7的初始pH值下以酸性催化方式进行，任选地在水溶性溶剂的存在下，在0℃－80℃的温度下进行至少16小时，
b) 通过后续的蒸发来生产在10 s-1的剪切速率下在4℃下具有0.5-2 Pa·s的粘度的单相溶液，
c) 随后对溶液进行冷却，和
d) 进行动力学控制的熟化，其中形成均匀的溶胶，且在步骤a)-d)中的一步或多步中，和优选在步骤a)-c)中的一步或多步中将至少一种治疗活性成分加入其中。
2.根据权利要求1的硅溶胶材料，特征在于对于所述酸性催化，以1:1.7-1:1.9，优选1:1.7-1:1.8的摩尔比率使用用硝酸加以酸化的H2O，并且所述水解-缩合反应是在20℃和60℃之间，特别优选在室温下(20-25℃)进行至少16小时，优选18小时。
3.根据权利要求1或2的材料，其特征在于在步骤a)中的水解-缩合反应是在20-60℃，优选20-50℃，特别优选在室温下(20-25℃)下进行至少16小时-4星期，优选18小时-4星期，特别优选24小时-18天，非常特别优选3-8天。
4.前述权利要求中任一项的材料，特征在于步骤b)是在大约30℃-大约90℃的反应温度下在封闭的设备中进行。
5.前述权利要求中任一项的材料，特征在于在步骤c)中的溶液被冷却到2℃-4℃，优选冷却至4℃。
6.前述权利要求中任一项的材料，特征在于在步骤d)中的熟化是在2℃-4℃的温度下，优选在4℃下进行。
7.前述权利要求中任一项的材料，特征在于在步骤d)中，熟化进行到在10 s-1的剪切速率下在4℃下为30-100 Pa·s的溶胶粘度和2-5的损耗因数(在4℃下，10 s-1，1%变形率)为止。
8.前述权利要求中任一项的材料，特征在于用于步骤a)中的Si化合物是四乙氧基甲硅烷。
9.根据权利要求1-9中任一项的材料用作可生物降解的和/或可生物吸收的硅胶材料的生产用的材料的用途。
10.权利要求1-8中任一项的材料作为纺丝材料的用途，该纺丝材料用于生产在人医药和/或医学技术中的可生物降解的和/或可生物吸收的纤维和纤维网，尤其用于伤口处理和/或伤口愈合。
11.根据权利要求1-8中任一项的材料用作可生物降解的和/或生物活性的粉末、整体单块和/或涂料的生产用的材料的用途。
12.可生物吸收和/或生物活性粉末、整体单块和/或涂料，其特征在于是通过从权利要求1到8中任一项的硅溶胶开始的至少一个附加步骤来制备的。
13.可生物降解的和/或可生物吸收的纤维材料，特征在于对权利要求1-8中任一项的硅溶胶随后在纺丝过程中进行纺丝。
14.根据权利要求13的可生物降解的和/或可生物吸收的纤维材料，特征在于该纤维材料包括纤维，连续长丝，纤维网和/或织物。
15.可纺丝到总反应批料的至少70%的硅溶胶材料的生产方法，其如下进行：
a) 通式(I)的一种或多种Si化合物的至少16小时水解-缩合反应：
SiX4 (I)
其中基团X是相同的或不同的且表示羟基，氢，卤素，氨基，烷氧基，酰氧基，烷基羰基和/或烷氧基羰基并且是从烷基衍生的，该烷基是具有1-20个碳原子、优选具有1-10个碳原子的任选取代的直链、支化或环状基团并且能够被氧或硫原子或被氨基插入，
b) 蒸发以生产单相溶液，优选同时对反应体系进行温和混合，
c) 冷却单相溶液，和
d) 动力学控制的熟化，以生产硅溶胶材料。
16.细胞的活体外繁殖方法，其中将权利要求13和/或14中一项的纤维的纤维基质用作细胞支持物质和/或由细胞形成的细胞外基质的引导结构。
17.细胞聚集物、组织和/或器官，其可根据权利要求16的方法来生产。
18.具有聚硅酸的纤维基质的细胞聚集物、组织和/或器官，其中在首次活体外细胞繁群后4星期的一段时间之后的可生物降解和/或可生物吸收的纤维基质等于纤维基质的原始二维或三维形状的至少60%。
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