CN102150858A - 由2-羰基-4-甲基硫代丁酸、其盐及其衍生物组成的食物补充剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及如式(I)所示的化合物、其盐及其衍生物组成的食物补充剂：
Figure DSA00000430569100011
，其中R代表选自COOH、COOR’、NH2、NHR’或NR’R”的基团，其中R’和R”彼此独立地选自具有1-12个碳原子的直链或支链的烷基和具有3-12个碳原子的环烷基。所述2-羰基-4-甲基硫代丁酸(I)、其盐及其衍生物用作食物补充剂，特别是在动物营养物中。

Description

由2-羰基-4-甲基硫代丁酸、其盐及其衍生物组成的食物补充剂及其用途
本申请是第200580044980.4号中国发明专利申请(国际申请号PCT/FR2005/003300)的分案申请。原申请的申请日为2005年12月29日，发明名称为“2-羰基-4-甲基硫代丁酸、其盐及其衍生物的合成和应用”。 
本发明涉及由2-羰基-4-甲基硫代丁酸(下文称为KMB)、其盐及其衍生物组成的食物补充剂，及其在动物营养物中的用途。
蛋氨酸是必需的含硫氨基酸，其参与诸多代谢过程，主要包括：
蛋白合成：蛋氨酸不仅与其它氨基酸一样是蛋白质的组成成分，并且是启动蛋白合成过程的氨基酸，因此是最为必需的氨基酸；
脂质代谢：蛋氨酸参与血清脂蛋白构成物的合成，因而在脂质在血液中的运输、在组织中的利用及沉积过程中发挥作用。
对家禽，蛋氨酸是必需氨基酸，因而必须加入饲料中。
对奶牛，其是牛奶生产的限制性氨基酸。此外，蛋氨酸还有利地参与了奶牛的生育和肝功能。
因而，通过适当的蛋氨酸饮食可以调节充足的牛奶生产及更一般性地使奶牛具有更好的综合状况。通过增加饮食中的蛋氨酸含量甚至可以提高奶产量。
然而，自由形式的蛋氨酸会迅速地被奶牛瘤胃中的细菌群落分解，且仅有非常少部分的蛋氨酸进入血液循环。
已设计用溶液通过以化学或通过包衣保护的蛋氨酸或具有更好的血液蛋氨酸生物利用度的改性蛋氨酸来替代蛋氨酸，从而克服这一缺陷。因而，特别公知的有，申请人公司生产并销售的被保护的蛋氨酸Smartamine 
Figure BSA00000430569300011
以及两种蛋氨酸类似物2-羟基-4-甲基硫代丁酸(HMB)和HMB的异丙基酯，其不会较大程度地受瘤胃内的分解作用的影响。
本发明的作者发现2-羰基-4-甲基硫代丁酸(KMB)构成替代蛋氨酸的有利的类似物，其显示出高蛋氨酸生物利用度，且该类似物能通过简单的可在工业规模实施的合成途径获得。
根据K.Mosbach等人的Enzyme and Microbial Technology(酶和微生物技术)，(1982)4，No.6，409-413和K.J.Clemetson等人的Toxicon(2002)40，659-665，2-羰基-4-甲基硫代丁酸可通过酶合成途径在实验室规模制备。然而，由于发酵过程的内在缺陷，例如其实施所需的基础设施的复杂性、微生物沾污的风险、长反应时间及由于所选微生物的对映选择性导致的产率损失，该合成不能应用于所述酸的工业生产(H.Simon等，Tetrahedron，(1990)47，No.43，9019-9034)。
H.Rapoport，J.Label.Compds.Radiopharm.(1994)第36卷第5期431-437页描述了由ethyloxylyl氯经6步合成2-羰基-4-甲基硫代丁酸的方法。在该合成方法中，在4-氯-3-羰基-3-丁烯酸乙酯氢化之前或之后，向其中加入甲基硫醇。
作者开发了在特定条件下两步制备上述酸的方法，其使得可以限制反应时间，并进一步提高反应选择性。
因而，本发明涉及制备如下式(I)所示的2-羰基-4-甲基硫代丁酸：
Figure BSA00000430569300021
其中R代表羧基，及其盐的方法，所述方法包括如下步骤：
根据如下反应方案(i)将3-丁烯-1，2-二醇(II)选择性地催化氧化成2-羰基-3-丁烯酸(III)：
Figure BSA00000430569300022
并根据如下反应方案(ii)将甲基硫醇与2-羰基-3-丁烯酸(III)选择 性缩合，
Figure BSA00000430569300031
该方法还使得能够制备2-羰基-4-甲基硫代丁酸的衍生物及这些衍生物的盐，所述衍生物对应如下通式(I)：
Figure BSA00000430569300032
其中R代表选自COOR’、CONH2、CONHR’或CONR’R”的基团，其中R’和R”彼此独立地选自直链烷基例如甲基、乙基、n-丙基、n-丁基和n-戊基，支链烷基例如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基和异己基，所述烷基具有1-12个碳原子，以及具有3-12个碳原子的环烷基，根据该方法，上述2-羰基-4-甲基硫代丁酸(I)的制备还需辅以酯化或酰胺化步骤，这些步骤本领域所属技术人员可以根据公知常识加以实施。
根据本发明，术语“2-羰基-4-甲基硫代丁酸的盐及其衍生物的盐”应理解为表示诸如钙盐、钠盐、镁盐、锰盐或锌盐的盐。
本发明方法的优选替换形式和实施方式如下所述，且在本发明全文中，其特征可视为单独存在或结合存在。
对3-丁烯-1，2-二醇(II)至2-羰基-3-丁烯酸(III)的催化氧化步骤，所用催化剂优选具有如下性质：
所述催化剂包含至少一种选自钯、铂、钌、铱、铑及其混合物的贵金属。
所述基于贵金属的催化剂包含至少一种助催化剂(promoteur)，其选自铋、铅、锑、锡、铌、碲、铟、镓、锌、铜、镍、钴、金、银、钨、钼、铼、钒、铬、锰、铁及其混合物。
所述贵金属的含量为催化剂载体的0.1-10％重量比，并优选为0.5-5％重量比。
所述催化剂还可包含惰性载体，其选自氧化铝、硅石、活性炭、石墨、氧化钛、氧化锆、碳化硅、基于锆和铈的混合氧化物、或乙炔黑。
助催化剂的含量为贵金属重量的0.005-500％重量比，优选为0.005-100％重量比，且/或其可达到所述催化剂重量的100％重量比。所述助催化剂在所述基于贵金属的催化剂上的沉积优选通过将该助催化剂浸渍到催化剂载体上来进行。
优选的催化剂包含选自钯、铂及其混合物的贵金属，选自铋、铅及其混合物的助催化剂，及选自活性炭和石墨的载体。
氧化反应的条件优选如下：其在pH保持在4-11优选5.5-7.5的碱性或中性介质中进行。在这方面，加入选自如下的碱性试剂，氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氨水、碳酸钠、碳酸锌、碳酸镁及其混合物。该反应在10-95℃的温度下进行，优选在20-95℃下进行，更优选在25-70℃下进行；氧化时间通常为20分钟至15小时。
通过开始通入包含氧气的气体混合物如空气来启动氧化步骤。
甲基硫醇与2-羰基-3-丁烯酸的缩合反应的条件优选如下：甲基硫醇以气态形式或液态形式使用；该反应在碱性催化剂存在下进行。所述催化剂选自脂肪族胺例如甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、己胺、庚胺以及辛胺，芳香族胺例如苯胺或吡啶、六亚甲基四胺、三乙胺、二异丙基乙胺、重氮双环[2，2，2]辛烷、N，N-二甲基苄胺、N-甲基二苯胺、N-乙基-3，3’-二苯基二丙胺，或N-烷基吗啉例如N-甲基吗啉，或triton B。这些有机胺任意地，实际上更优选，与有机或无机酸混合；所述有机酸优选选自甲酸、乙酸、丙酸及丁酸，且所述无机酸优选选自磷酸和硫酸。
本发明涉及制备2-羰基-3-丁烯酸(III)及其盐的方法，特别是其作为合成2-羰基-4-甲基硫代丁酸的中间体化合物，根据该方法，在任一上述条件单独存在或相互结合的情况下，按如下反应方案(i)对3-丁烯-1，2-二醇(II)进行选择性催化氧化。
如上所述，2-羰基-4-甲基硫代丁酸及其盐构成在奶牛和家禽体内具有高生物利用度的蛋氨酸类似物。因而，本发明尤其涉及由对应于如下式(I)的化合物和/或其盐组成的食物补充剂：
Figure BSA00000430569300051
其中R代表选自COOR’、CONH2、CONHR’或CONR’R”的基团，其中R’和R”彼此独立地选自直链烷基例如甲基、乙基、n-丙基、n-丁基和n-戊基，支链烷基例如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基和异己基，所述烷基具有1-12个碳原子，和具有3-12个碳原子的环烷基。优选地，本发明的补充剂由2-羰基-4-甲基硫代丁酸(I)和/或其盐组成。
本发明还涉及包含谷物部分、浓缩饲料部分及本发明上述补充剂的食物定量(ration alimentaire)。
本发明涉及对奶牛提供生物可利用的蛋氨酸的方法，包括对奶牛提供上述食物补充剂，同时涉及对应于式(I)的化合物和/或其盐用作动物营养物的食物补充剂的用途，
Figure BSA00000430569300052
其中R代表选自COOR’、CONH2、CONHR’或CONR’R”的基团，其中R’和R”彼此独立地选自直链烷基例如甲基、乙基、n-丙基、n-丁基和n-戊基，支链烷基例如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异 戊基和异己基，所述烷基具有1-12个碳原子，和具有3-12个碳原子的环烷基。
以下将更具体地描述本发明，并用实施例进行说明来证明其优点。
1)氧化步骤(i)：
1.a)3-丁烯-1，2-二醇(II)的制备：
通过将丁二烯(IV)单环氧化得到3，4-环氧-1-丁烯(V)，然后通过环氧官能团的化学开环将其转化为所述二醇(II)，从而可由丁二烯(IV)制备得到所述二醇(II)。
该制备过程如以下反应方案(iii)和(iv)所示：
Figure BSA00000430569300061
所述单环氧化反应通过负载的(supportés)银-基催化剂的非均相催化作用实现，该催化剂如例如文献US 5,081,096中所述被选自碱金属如钾、铯和铷的助催化剂活化，或者如文献US 5,138,077中所述被铊活化。这些催化剂可通过常规方法制备，例如浸渍或共沉淀。
该反应对3，4-环氧-1-丁烯(V)的选择性在上述条件下可达95％，而(iii)的转化收率在12％至15％之间振荡。在工业级别，未转化的丁二烯(IV)可至少部分循环使用。
如下所示的环氧官能团的化学开环可按常规在水性介质中进行：
Figure BSA00000430569300062
该开环优选为酸催化的，在例如酸性树脂存在下，在特别是如文献WO-A-91/15471或WO-A-00/24702中所述的条件下进行。
1.b)3-丁烯-1，2-二醇(II)的氧化
所述二醇(II)可以纯化或未纯化的液态形式，或者以粗含水溶液的形式(即纯度较低)如来自上述步骤1.a)的形式提供。
无论为何种形式，所述二醇可直接用于所述催化氧化反应以得到α-酮酸(III)。优选地，来自环氧化物(V)开环的含水溶液直接用在二醇(II)的氧化步骤中。
所述二醇(II)氧化的催化剂包含至少一种选自钯、铂、钌、铱、铑及其混合物的贵金属。所述贵金属的含量为催化剂载体的0.1-10％重量比，并优选为0.5-5％重量比。
所述催化剂载体选自氧化铝、硅石、活性炭、石墨、氧化钛、氧化锆、碳化硅、基于锆和铈的混合氧化物、或乙炔黑。
所述用于二醇(II)氧化的基于贵金属的催化剂包含至少一种助催化剂，其选自铋、铅、锑、锡、铌、碲、铟、镓、锌、铜、镍、钴、金、银、钨、钼、铼、钒、铬、锰、铁及其混合物。
所述助催化剂的含量为贵金属重量的0.005-500％重量比，优选为0.005-100％重量比。所述助催化剂在所述催化剂载体上的沉积优选通过浸渍来进行。
优选的催化剂包含选自钯、铂及其混合物的一种或多种贵金属，其被负载在活性炭或石墨上的铋和/或铅活化。
所述催化剂通过在对催化剂载体与包含所述贵金属的溶液的混合物持续搅拌的条件下，浸渍至少几秒钟至几小时，通常15分钟至2小时来制备。随后将所述基于贵金属的催化剂干燥，并用助催化剂溶液浸渍。该操作之后进行催化剂的还原步骤，该步骤在20-400℃的温度下用如下类型的化学还原剂进行：甲醛、甲酸钠、硼氢化钠、氢气、次磷酸、肼、葡萄糖或其它还原性糖。
一种制备所述催化剂的替代方法是，首先用所述助催化剂进行浸渍，然后用所述贵金属进行第二浸渍步骤。随后对催化剂进行还原。
另一种制备所述催化剂的替代方法是，用贵金属及助催化剂进行单次浸渍。随后对催化剂进行还原。
本发明氧化步骤的过程的细节如下所述，并将在实施例中加以说明：
-将二醇(II)的含水溶液，二醇(II)的浓度优选为1-70％重量比，引入装配有搅拌装置的反应器中。设定二醇浓度的下限是考虑到所述方法的收益率，而其上限是考虑到氧气在所选介质中的溶解度，以及酸(III)的盐在反应过程中形成结晶的风险；
-将一定量的上述负载的且活化的催化剂分散在该溶液中；
-通过同时开始通入包含氧气的气体例如空气来启动氧化反应。通过加入碱性试剂来调节介质的pH值，反应温度通常为10℃至95℃，优选为20℃至95℃，更优选为25℃至70℃，反应时间为20分钟至15小时。
根据所需目的，所用碱性试剂优选选自氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氨水、碳酸钠、碳酸锌、碳酸镁及其混合物。也可以使用碳酸锌或碳酸锰或其它锌盐或锰盐，其对应的氢氧化物可通过加入诸如氢氧化钠或氢氧化钾的碱性试剂就地制备。所述碱性试剂也用于中和产生的酸(III)，以保持稳定的催化活性。实际上，所述碱性试剂须将pH保持在足以确保产生的酸(III)解吸的数值。该预防措施使得能进一步避免形成非所需的副产物，例如产生自所述二醇的过氧化。
实践中，将所述pH值保持在4-11，优选5.5-7.5。本发明的方法使得能够获得超过90％的非常有利的选择性。这些性能并不会受到根据本发明采用的氧化催化剂的高循环和/或再活化数的负面影响。这是因为所用的催化剂具有可观的寿命，并且可很容易地通过沉积新鲜的助催化剂负载，或者通过失活催化剂的原位还原而原位再生。
第一氧化步骤优选在水性溶剂中进行。也可采用有机溶剂或有机溶剂混合物。水性/有机介质也证明是有利的。构成所述用于进行二醇(II)的氧化反应的介质的有机溶剂选自任何至少是所述二醇(II)的部分溶剂且在操作条件下为惰性的溶剂。所述溶剂选自脂肪烃、脂环烃或芳香烃；脂肪族羧酸的烷基或烯基酯；脂肪族、芳香族或环醚；脂肪腈、脂环腈或芳香腈；或脂肪酮、脂环酮或芳香酮。非限制性的实例可涉及：
-烃类，例如n-己烷、n-庚烷、n-辛烷、n-壬烷、苯、苯乙烯、乙基苯、甲苯、间二甲苯、异丙基苯、环己烷或4-甲基-2-戊烯；
-酯类，例如甲酸乙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、乙酸乙酯、乙酸烯丙基酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸己基酯、丙酸乙酯、丙酸乙烯酯、丙烯酸乙酯、丁酸丁酯、异丁酸甲酯或丁酸甲酯；
-醚类，例如顺-1-乙氧基-1-丁烯、反-1-乙氧基-1-丁烯、二丁基醚、1-异丙氧基丁烷、1，1-二甲氧基乙烷、1，1-二乙氧基乙烷、1，1-二甲氧基丙烷、1-乙氧基丁烷、二异丙基醚、1-乙氧基己烷、2-乙氧基丙烷、1-甲氧基-1，3-丁二烯、丁基乙烯基醚、呋喃或2，5-二甲基呋喃；
-腈类，例如丁腈、乙腈、丙烯腈、丙腈或四氢苄腈；
-酮类，例如环戊酮、二丙基酮、庚酮、甲基异丙基酮、5-甲基-2-己酮、2-戊酮或4-甲基-3-戊烯-2-酮。
所述用于启动氧化反应的氧气可以是分子氧、空气、富含氧或氧贫乏的空气、或氧气与惰性气体的任何其它混合物。
所述反应进行时的总压力可大于、等于或低于大气压；其通常为0.5-5巴。氧分压优选为0.05-2巴。所述二醇(II)到α-酮酸(III)的氧化可通过在进行反应的装置中保持恒压、或者通过循环氧气或包含氧气的气体、或者通过把氧气或包含其的气体喷入反应混合物中来进行。
显然，用于实施本发明方法的设备并不需要针对该方法特制。
2)缩合步骤(ii)
根据该步骤，根据反应方案(ii)将1摩尔气态或液态的甲基硫醇(MeSH)与1摩尔上述制得的α-酮酸(III)缩合，
Figure BSA00000430569300091
本发明的领域是生产作为最终产物或中间体产物的酸(I)。硫醇的反应活性在许多方面都类似于醇类。根据所采用的催化条件，其可加成至α，β-不饱和醛类、α，β-不饱和酮类及α，β-不饱和酸类的1，2-位形成单硫代半缩醛，或者加成至1，4-位形成3-烷基硫代丙醛。通过结构类比，酸(III)完全来自活化烯烃类。
为使硫醇有效地选择性加成至α，β-不饱和羰基衍生物的4位，通常推荐两种催化途径。第一种是碱催化的离子型加成。第二种是偶氮或过氧化物引发的自由基加成。然而，该引发方法通常产生非所需的聚合物。
现有技术详细描述了使得可以引导所述加成的位置选择性为1，2-型或1，4-型的各种催化剂。然而，硫醇至α，β-不饱和酮类的迈克尔型(type Michael)1，4-加成仍然是最常见的形式。
任意地，对包含成盐或未成盐的酸(III)的粗原料进行第一处理(premier traitement)，使得能够去除二醇(II)氧化过程中伴随生成的杂质。也可对该粗产物进行脱气。优选将对应于未反应二醇的过量二醇(II)循环至氧化阶段，例如通过蒸馏或萃取。任意地，在与气态或液态甲基硫醇接触之前，可将酸(III)的含水溶液浓缩。随后将酸(III)的含水溶液在与气态或液态甲基硫醇接触，以产生酸(I)。
任意地，该步骤可在碱性催化剂或碱性催化剂混合物存在下进行。适合的碱性催化剂例如：脂肪族胺如甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、己胺、庚胺、辛胺或异丙胺；芳香族胺如苯胺、苄胺或吡啶；六亚甲基四胺、三乙胺、二异丙基乙胺、重氮双环[2，2，2]辛烷、N，N-二甲基苄胺、N-甲基二苯胺、N-乙基-3，3’-二苯基二丙胺、或N-烷基吗啉如N-甲基吗啉、或triton B，这些胺任意地与有机或无机酸混合；后者优选选自甲酸、乙酸、丙酸和丁酸，及磷酸和硫酸。
甲基硫醇至α-酮酸(III)的加成优选为酸/碱催化的，例如使用由有机或无机酸与有机或无机碱的组合构成的催化剂。优选使用乙酸。
在工业规模时，将液态或气态的甲基硫醇运送入包含酸(III)的含水溶液的反应器中，该溶液可以是预先浓缩的或未浓缩的、脱气的或未脱气的。
酸(III)与甲基硫醇之间的缩合可以间歇进行或者连续进行。在监测化学计量比的条件下，酸(III)和甲基硫醇可同时引入或交替引入。然而，根据后续的反应，可以设想在甲基硫醇不足或过量的条件下进行操作。
可通过向气体/液体反应器中连续引入酸(III)的含水溶液和气态甲基硫醇来进行所述反应。在这种情况下，甲基硫醇可并流或逆流加入。可选择地，可通过向间歇或平推流反应器中连续引入酸(III)的含水溶液以及连续引入液态甲基硫醇来进行反应。反应温度不应超过80℃。
酸(III)与甲基硫醇之间的缩合反应的催化剂通常根据如下的几个标准进行选择：
-酸(I)的转化率和收率；
-反应动力学；
-选择性和伴随产生非所需的杂质的倾向，该杂质通常为产生自合成过程中及所需产物的储存过程中的聚合副反应的高分子量的实体；
-在产物长期储存过程中稳定该产物的性能。
用于实施本发明方法的设备并不需要针对该方法特制。
以下实施例仅用于对本发明进行说明，而并不对其范围构成限制。实施例1-7说明了本发明化合物的合成，而实施例8和9说明了本发明化合物在营养上的优点，其可得到附图的支持，该附图显示了dl-蛋氨酸及KMB的效力数值，其为实施例9的实验中所采用的剂量的函数。
实施例1：催化剂(A)的制备：1％Bi/5％Pt在氧化铝上
根据法国专利申请FR-A-1,449,904公开的方法，通过在酸存在下对活性氧化铝团块进行高压灭菌、随后干燥并锻烧，制备了100克γ-氧化铝小球(billes)。这些小球具有100m2/g的比表面积，和由直径超过100nm的大孔构成的0.90cm3/g的总孔隙容积。
随后，用包含1克铋的90cm3硝酸铋溶液对这些小球进行浸渍。
接触30分钟后，将这些小球在150℃干燥，随后在空气中在600℃下锻烧3小时。
随后，用包含5克铂的90cm3氯铂酸溶液对其进行浸渍。
接触30分钟后，将这些小球在150℃干燥，随后在流量200升/小时的氢气流中在300℃下活化3小时。
由此制得的催化剂(A)包含占氧化铝载体的5％重量比的铂和1％重量比的铋。
实施例2：催化剂(B)的制备：5％Bi/5％Pt在活性炭上
将Ceca以Ceca 3S名称销售的100g活性炭先后用盐酸溶液和去离子水清洗，以除去可溶杂质。随后将该载体在烘箱中于120℃干燥24小时。
随后，用包含5克铋的硝酸铋溶液对这些颗粒进行浸渍。
接触4小时后，将这些颗粒在120℃干燥24小时。
随后，用包含5克铂的氯铂酸溶液对其进行浸渍。
接触4小时后，将这些颗粒在120℃干燥，随后在流量200升/小时的氢气流中在300℃下活化3小时。
由此制得的催化剂(B)包含占活性炭载体的5％重量比的铂和5％重量比的铋。
实施例3：催化剂(C)的制备：5％Pt/5％Bi在活性炭上
将Ceca以Ceca 3S名称销售的100g活性炭先后用盐酸溶液和去离子水清洗，以除去可溶杂质。随后将该载体在烘箱中于120℃干燥24小时。
随后，用包含5克铂的六氯合铂酸溶液对其进行浸渍。
接触4小时后，将这些颗粒在120℃干燥24小时。
随后，用包含5克铋的硝酸铋溶液对这些颗粒进行浸渍。
接触4小时后，将这些颗粒在120℃干燥，随后在流量200升/小时的氢气流中在300℃下活化3小时。
由此制得的催化剂(C)包含占活性炭载体的5％重量比的铋和5％重量比的铂。
实施例4：催化剂(D)的制备：5％Bi/4％pd/1％Pt在活性炭上
将Ceca以Ceca 3S名称销售的100g活性炭先后用盐酸溶液和去离子水清洗，以除去可溶杂质。随后将该载体在烘箱中于120℃干燥24小时。
随后，用包含5克铋的硝酸铋溶液对这些颗粒进行浸渍。
接触4小时后，将这些颗粒在120℃干燥24小时。
随后，用包含4克钯和1克铂的硝酸钯和氯铂酸溶液对其进行浸渍。
接触4小时后，将这些颗粒在120℃干燥，随后在流量200升/小时的氢气流中在300℃下活化3小时。
由此制得的催化剂(D)包含占活性炭载体的4％重量比的钯、1％重量比的铂和5％重量比的铋。
实施例5：催化剂(E)的制备：1％Bi/5％Pt在石墨碳上
将SN2A以Y200(乙炔黑)名称销售的100g石墨碳用于合成催化剂(E)。将该载体预先在烘箱中于120℃干燥24小时。
随后，用包含1克铋的硝酸铋溶液对该粉化的载体进行浸渍。
接触4小时后，将浸渍的载体在120℃干燥24小时。
随后，用包含5克铂的氯铂酸溶液对该粉化的催化剂进行浸渍。
接触4小时后，将该催化剂在120℃干燥，随后在流量200升/小时的氢气流中在300℃下活化3小时。
由此制得的催化剂(E)包含占石墨载体的5％重量比的铂和1％重量比的铋。
实施例6：在催化剂(D)存在下3-丁烯-1，2-二醇(II)氧化得到2-羰基-3-丁烯酸(III)
Figure BSA00000430569300131
将包含0.1-50％w/w 3-丁烯-1，2-二醇(II)的含水溶液在500ml容积的充分搅拌的夹套玻璃反应器中氧化。将空气通过任意装配有烧结玻璃的浸渍管引入反应介质中。通过使用pH计量器控制的泵可控地加入稀氢氧化钠来调节pH值。连续记录pH值、氢氧化钠消耗量、温度(50℃)和气态顶部空间中的氧分压(使用量氧计)。
定期采集反应介质样品，并通过高压液相色谱(CLHP)和气相色谱(CPG)分析反应产物。
将预先还原的催化剂和水引入反应器中，并在搅伴和氮气流条件下将所得悬浮液加热至所需反应温度，从而驱除溶解的氧。在零时刻引入3-丁烯-1，2-二醇(II)，并用空气替代氮气，将pH值调节至所需数值并开始氧化。
3-丁烯-1，2-二醇的转化程度定义为消耗的3-丁烯-1，2-二醇的百分比。产物的收率为转化为该产物的3-丁烯-1，2-二醇的百分比。通过如下因素监测反应动力学：
-3-丁烯-1，2-二醇(II)的消失，
-由于形成酸(III)导致为维持pH值恒定所需的氢氧化钠的量。
该实施例在实施例4所得催化剂(D)的存在下进行，且所述操作在贫氧且根据氧进行控制的气氛中进行12小时。
Figure BSA00000430569300141
将以下物质引入500ml的夹套反应器中，该反应器预先用氮气处理为惰性，并装配有机械搅拌器、温度探针和pH探针：
引入的催化剂量：0.302g
  反应物  纯度   摩尔质量(g/mol)  引入的重量(g)   摩尔量   当量
  3-丁烯-1，2-二醇  99％   88.11  4.1093   0.05   1.00
  水  100％   18  300   16.67   361
将反应介质加热至50℃。将空气的流量设定在2.61/h，且将氮气的流量设定在81/h。通过量氧计检测％O2，显示为约5％体积比。将搅拌速率设定在300转/分钟。通过加入稀氢氧化钠水溶液(0.15％w/w)将反应介质的pH值调节至6-7。通过气相色谱监测3-丁烯-1，2-二醇的消失速率。通过高压液相色谱测定α-酮酸(III)的出现。结果为：
-6小时后转化程度(二醇II)＝38％
-12小时后转化程度(二醇II)＝64％
实施例7：在催化剂(D)存在下3-丁烯-1，2-二醇(II)氧化得到2-羰基-3-丁烯酸(III)
该实施例在实施例4所得催化剂(D)的存在下进行，且所述反应在空气存在下在pH＝7.5条件下进行4小时。
Figure BSA00000430569300151
将以下物质引入100ml的夹套反应器中，该反应器预先用氮气处理为惰性，并装配有机械搅拌器、温度探针和pH探针：
催化剂(D)：0.5g
二醇(II)：0.5g
将反应介质保持在30℃。将空气流量设定在12l/h，且将氮气的流量设定在9l/h。将搅拌速率设定在1300转/分钟。通过加入稀氢氧化钠水溶液(0.5％w/w)将反应介质的pH值调节至7.5。通过气相色谱监测3-丁烯-1，2-二醇(II)的消失速率。通过高压液相色谱测定2-羰基-3-丁烯酸(III)的出现。
检测的效果水平为：
-1小时后转化程度(二醇II)＝75％
-4.5小时后转化程度(二醇II)＞99％
-2-羰基-3-丁烯酸(III)的收率＞85％
实施例8：2-羰基-4-甲基硫代丁酸(KMB)在小鸡中作为蛋氨酸源的营养价值(nutritional value)的说明
8.1)实验原理
使用了“剂量-响应”实验模型。
原料是蛋氨酸不足的食物基材，而蛋氨酸是希望观测到其响应的营养元素，随后以相同的剂量，根据体系R2以2-羟基-4-甲基硫代丁酸(由申请人以RhodimetTM AT88的名称生产的产品)的形式引入该欠缺的营养元素，以及根据体系R3以2-羰基-4-甲基硫代丁酸(KMB)的形式引入该营养元素，随后将每一体系中得到的效果水平进行比较，体系R1对应于未引入蛋氨酸的体系。
8.2)实验方案：
对每笼4只小鸡进行了测试。
根据以下表1，进行了三种处理R1(未添加蛋氨酸)、R2(+RhodimetTM AT88)和R3(+KMB)，并且每种重复9次。
表1
Figure BSA00000430569300161
以下表2显示了7-21天期间获得的结果。
表2
Figure BSA00000430569300171
NB：带有字母a或b的数值明显区别于5％的阈值
给定期间内的消耗指数为摄入的食物与同一期间内增加的体重的比值，其对应于获得1kg的体重增加所需的食物量。
以KMB(R3)的形式引入蛋氨酸使得所述期间内的体重增加提高了约90g而消耗指数减少了9％，这与由蛋氨酸羟基类似物(RhodimetTM AT88，R2)获得的结果没有明显区别。
因此，KMB具有相当于蛋氨酸羟基类似物的营养价值。
实施例9：2-羰基-4-甲基硫代丁酸(KMB)在小鸡中作为蛋氨酸源的营养价值的另一说明
9.1)实验原理
原料是蛋氨酸不足的食物基材，而蛋氨酸是希望观测到其响应的营养元素，随后以参照形式或测试形式引入该欠缺的营养元素，随后 将每一体系中得到的效果水平进行比较，体系R1对应于未引入蛋氨酸的体系。
对每笼两只小鸡进行了测试，具有受控的偶然随机性。
进行了7种处理：
R1：未加入蛋氨酸，
R2和R3：以两种不同剂量加入RhodimetTM NP99(申请人销售的D，L-蛋氨酸粉)，
R4和R5：以两种不同剂量加入RhodimetTM AT88，
R6和R7：以两种不同剂量加入KMB。
每种重复14次，并如下表3所示。
表3
Figure BSA00000430569300181
所得结果如表4所示。所得结果显示，加入0.1％NP99形式的蛋氨酸能使得体重增加显著提高(+90g)，并显著降低消耗指数(-11％)。补充剂量并没有产生效果暗示，所需蛋氨酸已被0.1％的剂量满足。
加入AT88或KMB得到的结果类似，并且与DL-蛋氨酸(NP99)得到的结果没有显著区别。因此，类似AT88，KMB具有与DL-蛋氨酸相当的营养价值。
表4
作为处理的函数的畜牧学效果水平(7-21天期间)
Figure BSA00000430569300191
KMB的生物价值(Valeur biologique)
表4中所得的结果也使得可以计算KMB的“近似”的生物价值。由于剂量-响应曲线仅基于两个点，该值不能认为是确切的，但却使得能够对KMB的生物价值有一个更定量化的逼近，而无需在使用前对其数值进行预先判断。
为了比较所述两种产物，计算了蛋氨酸转化效率，其包括确定相对于对照(具有缺失的)所获得的体重增加，获得额外的体重增加量所需的活性材料的平均量(蛋氨酸或KMB，mg)。如图所示，获得1g体重增加所需的克数越少，产物的效率越高。
随后，通过计算在两个所用剂量得到的转化效率数值的比值，计算了KMB效率对DL-蛋氨酸效率的比值。因而，相对效率值显示KMB具有比DL-蛋氨酸更好的效率，在0.1％和0.2％剂量时分别为118.5％和111.5％。
总之，实施例8和9证明引入食物中的KMB在肠内被动物吸收，且其以至少相当于生长用DL-蛋氨酸的方式用作蛋氨酸源。

Claims (5)

1.食物补充剂，由式(I)所示的化合物和/或其盐组成，
其中R代表选自COOH、COOR’、CONH2、CONHR’或CONR’R”的基团，其中R’和R”彼此独立地选自具有1-12个碳原子的直链或支链烷基和具有3-12个碳原子的环烷基。
2.如权利要求1所示的食物补充剂，由2-羰基-4-甲基硫代丁酸(I)和/或其盐组成。
3.食物定量，包含谷物部分、浓缩饲料部分及如权利要求1或2所述的食物补充剂。
4.对奶牛提供生物可利用的蛋氨酸的方法，包括对奶牛给提供如利要求1或2所述的食物补充剂。
5.式(I)所示的化合物及其盐作为用于动物营养物的食物补充剂的用途，
Figure FSA00000430569200012
其中R代表选自COOH、COOR’、CONH2、CONHR’或CONR’R”的基团，其中R’和R”彼此独立地选自具有1-12个碳原子的直链或支链烷基和具有3-12个碳原子的环烷基。
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