CN102133351A - 一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物及其制备方法，以解决阿尔茨海默病的治疗问题。其特征在于由下列重量配比的原料药组成：熟地黄、山茱萸、半夏、竹茹、枳实、山药、陈皮份、茯苓、炙甘草、地龙、石菖蒲、白果、枸杞子、胡桃肉、桑椹子。上述药物组合物制备方法为：将陈皮、枳实、白果、胡桃肉提取挥发油加入到其余原料经煎煮、煎液醇提、离心、沉淀、低温收膏、喷雾干燥的初料中，过筛，混匀，装胶囊而成。临床实验证明本发明治疗阿尔茨海默病具有疗效好和安全性较高的特点，值得临床应用、推广。

Description

一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物及其制备方法

【技术领域】

本发明涉及中药领域，具体涉及治疗阿尔茨海默病的药物组合物及其制备方法。

【背景技术】

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)即所谓的老年痴呆症，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。流行病学研究显示，美国在2000年的阿尔茨海默病例数为450万例。年龄每增加5岁，阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍，也就是说，60岁人群的患病率为1％，而85岁人群的患病率为30％。而在我国，目前60岁以上老年人已达1.26亿，阿尔茨海默病患者约600余万，其防治显得越来越重要。2010年欧洲《关于AD治疗指南》认为，目前AD的病因尚未完全明了，可能是多种因素共同作用的结果，其药物治疗首选胆碱酯酶抑制剂，其机理是通过抑制已释放的己酰胆碱的降解来增加有效的胆碱能神经递质。但是由于AD需要长期服药，使用胆碱酯酶抑制剂超过4周后往往需要加量才能达到预期的效果。而且该类药物只在轻度痴呆中改善记忆而不能改变神经变性的进展，且药物的有效程度还取决于突触前神经原的完整性，故其有效性随着AD的加重而降低。

【发明内容】

本发明的技术任务是针对以上现有技术的不足，提供一种疗效肯定且副作用小的治疗阿尔茨海默病的药物组合物。

本发明解决其技术问题的技术方案是：一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其特征在于由下列重量配比的原料药组成：熟地黄10～30份、山茱萸6～12份、半夏3～10份、竹茹6～12份、枳实3～10份、山药6～12份、陈皮6～12份、茯苓9～15份、炙甘草3～10份、地龙6～15份、石菖蒲3～9份、白果6～12份、枸杞子10～30份、胡桃肉6～12份、桑椹子6～12份。

本发明中药是由下述最佳重量份配比的原料制备而成的：

熟地黄20份、山茱萸10份、半夏6份、竹茹10份、枳实6份、山药10份、陈皮10份、茯苓12份、炙甘草6份、地龙12份、石菖蒲6份、白果10份、枸杞子20份、胡桃肉10份、桑椹子10份。

本发明中药可按下列方法制备而成：

(1)将陈皮、枳实、白果、胡桃肉粗粉分别以水蒸气蒸馏提取挥发油，并收集后混合备用；

(2)将熟地黄、山茱萸、半夏、竹茹、山药、茯苓、炙甘草、石菖蒲、枸杞子、地龙、桑椹子混匀加10倍水量，加水煎煮、滤过，合并滤液，静置澄清除去悬浮性杂质；然后将煎液蒸发至比重为1.1～1.3时，冷却后加入3～4倍药液的95％的乙醇，充分混匀，静置15分钟，然后以3000rpm/min离心10分钟，取沉淀，低温蒸发至稠膏状，稠膏的比重为1.30-1.35；

(3)将步骤2中所得稠膏喷雾干燥，得出初料；

(4)将步骤1中所得挥发油喷入步骤3所得初料中，过筛，混匀，装胶囊而成。

其中所述的：

熟地黄为玄参科植物地黄的块根经加工炮制而成，功可滋阴补血，益精填髓。

山茱萸为山茱萸科植物山茱萸的干燥成熟果肉，功可补益肝肾，涩精固脱。

半夏为天南星科植物半夏的块茎，功可燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结。

竹茹为禾本科植物青秆竹、大头典竹或淡竹的茎秆的干燥中间层，功可清热化痰，除烦止呕。

枳实为芸香科植物酸橙及其栽培变种或甜橙的干燥幼果，功可破气导滞。

山药为薯蓣科薯蓣属植物山药的根茎，功可健脾、除湿、补气、益肺、固肾、益精。

陈皮为芸香科植物橘及其栽培变种的成熟果皮，功可理气降逆、调中开胃、燥湿化痰。

茯苓为多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核，功可渗湿利水，健脾和胃，宁心安神。

炙甘草为豆科植物甘草、胀果甘草或光果甘草的干燥根及根茎，经切片蜜炙而成，功可补脾和胃，益气复脉，和药。

地龙为环节动物门钜蚓科动物参环毛蚓、通俗环毛蚓、威廉环毛蚓或栉肓毛蚓的干燥体，功可清热，平肝，止喘，通络。

石菖蒲为石菖蒲的干燥根茎，功可化湿开胃，开窍豁痰，醒神益智。

白果为银杏科植物银杏除去肉质外种皮的种子，入肺、肾经，功可补气养肺，益肾滋阴，化痰定喘。

枸杞子为茄科枸杞属枸杞的果实，功可生精补髓、滋阴补肾、益气安神。

胡桃肉为胡桃科植物胡桃的种仁，功可补肾固精，温肺定喘。

桑椹子为桑科落叶乔木桑树的成熟果实，功可滋肝肾，充血液，息虚风，清虚火。

组方原理：阿尔茨海默病属于中医“痴呆”或智能减退的范畴。“痴呆”作为一种疾病，早在两千年之前的祖国医学文献中就已有论述。《灵枢·天年》中则有“六十岁，心气始衰，苦忧悲，升气懈惰，固好卧。七十岁，脾气虚，皮肤枯。八十岁……固言善误”、“迷惑善忘”，“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩晕，目无所视，懈怠安卧”等描述。《辨证录》云：”人有年老而健忘者，近事多不记忆，虽人述其前事，犹若茫然，此真健忘之极也。”《景岳全书·杂证论》中指出“痴呆症，凡平素无痰而或以郁结，或以不遂，或以思虑，或以疑惑，或以惊恐而渐致痴呆。”王清任在《医林改错》中进一步指出“脑气虚，脑髓小，脑气与耳窍之气不接，故耳虚聋；耳窍通脑之道路中，若有阻滞，故耳实聋。”“高年无记性者，脑髓渐空。”他的这一理论，与现代科学对阿尔茨海默病的认识一致，阿尔茨海默病患者脑萎缩严重者，其脑质量可低于800克(正常成年人的脑重量平均为1400克)。

综上所述，阿尔茨海默病证属肾元亏损、脾虚痰阻。治当补肾益精、健脾助运、逐痰祛浊、醒神开窍、益脑抗衰。

“肾藏精，精舍志”又“肾者，作强之官，伎巧出焉”，肾精充足则记忆强健，且能作细微、精巧活动，如《重庆堂随笔》：”水足髓充则元神精湛而强记不忘”。故方取熟地黄、山茱萸、山药、茯苓内扶肾水培补肾元。且山药内含没食子酸、苹果酸及维生素A、糖分等成分，具有益肾健脑的作用，可以增强记忆力。取枸杞子滋肾明目、益脑益寿，现代研究表明枸杞子内含胡萝卜素、维生素B1、维生素B2、维生素C、烟酸，钙、磷、铁，亚油酸等营养物质。

脾为后天之本，气血生化之源。脾胃运化失职，则不能化生精、气、血、津液以充养诸脏，反生痰浊蒙蔽清窍，则神机失用。且“脾主意与思，意者记所往事，思则兼心之所为也”。《景岳全书》认为脾胃强弱对痴呆证的预后起关键作用，“然此证有可愈者，有不可愈者，亦在乎胃气元气之强弱。且气机失调，津液代谢失常，形成痰浊的产生，蒙蔽清窍，神明被阻而失用，形成痴呆健忘。故逐痰祛浊为治疗阿尔茨海默病的重要治法。即《石室秘录》：”故治呆无奇法，治痰即治呆也。”故方取茯苓、炙甘草、半夏、陈皮健脾以运、治痰以通，加竹茹泻火开郁、清热化痰，从中焦治之，疏理中土而通其壅滞，俾土疏泄，苍气达，肝木得伸则脾气自和。

痴呆健忘以清窍不通神机失用为其特点。或因虚损失养如《本草汇言》：”中气不足，精神内馁，气窍无阳气为之运动而不通”；或因邪浊蒙蔽。故方取枳实破气泻痰，石菖蒲化湿开胃、开窍豁痰、醒神益智，地龙通络。

髓海不足，脑气空虚为阿尔茨海默病的核心病机，故方取白果扩血管，增加脑部血流，改善记忆力；桑椹子补肾健脑；胡桃肉内含脂肪油、蛋白质、磷、钙、铁、维生素D1、维生素B2、维生素C、维生素E等营养成分，有补肾健脑的作用。现代医学认为，胡桃肉的健脑作用是由于所含的丰富的磷，对脑神经细胞所起的良好作用。

【具体实施方式】

以下结合实际情况，对本发明的具体实施方式作详细说明。

实施例1，原料药重量配比：熟地黄10份、山茱萸6份、半夏3份、竹茹6份、枳实3份、山药6份、陈皮6份、茯苓9份、炙甘草3份、地龙6份、石菖蒲3份、白果6份、枸杞子10份、胡桃肉6份、桑椹子6份。

实施例2，原料药重量配比：熟地黄30份、山茱萸12份、半夏10份、竹茹12份、枳实10份、山药12份、陈皮12份、茯苓15份、炙甘草10份、地龙15份、石菖蒲9份、白果12份、枸杞子30份、胡桃肉12份、桑椹子12份。

实施例3，原料药重量配比：熟地黄20份、山茱萸10份、半夏6份、竹茹10份、枳实6份、山药10份、陈皮10份、茯苓12份、炙甘草6份、地龙12份、石菖蒲6份、白果10份、枸杞子20份、胡桃肉102份、桑椹子10份。

本发明中药可按下列方法制备而成：

(1)将陈皮、枳实、白果、胡桃肉粗粉分别以水蒸气蒸馏提取挥发油，并收集后混合备用；

(2)将熟地黄、山茱萸、半夏、竹茹、山药、茯苓、炙甘草、石菖蒲、枸杞子、地龙、桑椹子混匀加10倍水量，加水煎煮、滤过，合并滤液，静置澄清除去悬浮性杂质；然后将煎液蒸发至比重为1.1～1.3时，冷却后加入3～4倍药液的95％的乙醇，充分混匀，静置15分钟，然后以3000rpm/min离心10分钟，取沉淀，低温蒸发至稠膏状，稠膏的比重为1.30-1.35；

(3)将步骤2中所得稠膏喷雾干燥，得出初料；

(4)将步骤1中所得挥发油喷入步骤3所得初料中，过筛，混匀，装胶囊而成。

可以设定每粒胶囊为0.5g。

上述药物的有效组合，互相协调，补肾益精、健脾助运、逐痰祛浊、醒神开窍、益脑抗衰，有效达到治疗阿尔茨海默病之目的，且副作用较少。上述结果为临床资料充分证明，有关资料如下，其中研究药物使用为实施例3中的原料药重量配比。

1对象与方法

1.1对象

1.1.1纳入标准为2003年1月～2010年9月在我院住院及门诊AD年龄50～80岁男性或已绝经的女性患者79例，均符合美国国立神经病卒中研究(NINCDS)和AD及相关疾病协会(ADRDA)的“可能AD”诊断标准，MMSE≤26分。Hachinski评分≤4分，患者视、听力及精神状态允许合作完成神经心理学测试，各病例均营养状况好，血糖、血脂及肝肾功能均在正常范围。

1.1.2排除标准根据Hamihon抑郁量表排陈假性痴呆；其他原因所致痴呆；对本发明组方成分过敏、不能耐受者；有难以控制的急性疾病及严重心、肝、肾功能异常者；近1个月内服用过胆碱酯酶抑制剂、银杏叶制剂等可干扰药物评价者。

1.1.3病例情况入选79例，73例完成了观察，其中男性41例，女性32例，年龄跨度53～84岁，平均年龄70岁±6.9岁。平均痴呆病程3.5年±1.1年。

1.2方法

1.2.1研究方法本发明中药治疗，8粒/d，分两次服用。共治疗6个月，治疗过程中禁用胆碱酯酶抑制剂及其他促智药。

1.2.2评价指标每个病人在入组时及第8周、第16周、第24周进行ADAS-Cog(阿尔茨海默病评定量表)、MMSE(简易精神状态量表)和Blessed-Roth痴呆量表测定。ADAS-Cog：评定重要症状的严重程度，包括记忆力、语言和其它认知能力障碍，以及一些非认知症状，如激越、抑郁心境或精神病；MMSE：评价近期记忆、注意力、命名、重复、理解、视觉功能和造句能力；Blessed-Roth痴呆量表：评价病人的日常生活能力、习惯以及人格改变的情况。

1.2.3安全性评价用药前后均进行血、尿、粪常规，肝、肾功能、心电图等监测。

1.2.4统计学分析分别将病人用药后各时段的结果进行比较，评价指标包括ADAS-Cog、MMSE和Blessed-Roth痴呆量表。对各痴呆量表的分析采用协方，用SPSS 11.0进行统计分析的配对Student’s t检验.P＜0.05表示有显著性意义。

2结果

2.1ADAS-Cog的变化与用药前得分(24.92±12.77)相比，实验组于第8周达到24.51±11.34，实验组在第16周下降到23.22±12.99，第24周下降到22.98±12.37，第16和24周与用药前比较均有显著性意义(P＜0.05)。见表1。

2.2MMSE变化与用药前得分(17.72±5.22)相比，实验组于第8周达到19.91±4.17，第16周达到20.28±5.12，第24周达到20.14±4.36，与用药前比较，三个时间点得分提高有显著性意义(p＜0.05)。见表1。

2.3Blessed-Roth变化与用药前得分(7.89±4.12)相比，实验组于第8周达到6.91±2.94，第16周达到6.52±3.17，第24周达到6.48±3.69，与用药前相比有显著性差异(p＜0.05)。见表1。

表1  治疗前后各项评分比较

	ADAS-Cog	MMSE	Blessed-Roth
				治疗前	24.92±12.77	17.72±5.22	7.89±4.12
治疗8周末	24.51±11.34	19.91±4.17*	6.91±2.94*
				治疗16周末	23.22±12.99*	20.28±5.12*	6.52±3.17*
治疗24周末	22.98±12.37*	20.14±4.36*	6.48±3.69*

注：^*与治疗前比较，P＜0.05。

2.4不良反应患者的生命体征(血压、心率、体温、呼吸)、体格检查、血液生化分析、心电图及尿常规在治疗期间无明显异常。

3.结论

本研究结果显示，本发明可以有效治疗AD，能改善AD病人主要的认知和日常生活能力方面的症状，一般于第8周时出现改善，其疗效可持续6个月以上，治疗轻、中、重度AD患者均有效。入组患者有6例退出了治疗，1例为严重胃肠道反应，1例出现心悸，其余4例，3例为意外伤害终止治疗，1例为居住地改变。本组患者年龄大、伴随疾病和伴随用药的比例很高，但与临床相关的实验室检查(包括心电图)和生命体征未见明显改变，不良反应轻微，耐受性好。

本研究结果提示，本发明治疗阿尔茨海默病具有疗效好和安全性较高的特点，值得临床应用、推广。

Claims (3)

1.一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其特征在于由下列重量配比的原料药组成：熟地黄10～30份、山茱萸6～12份、半夏3～10份、竹茹6～12份、枳实3～10份、山药6～12份、陈皮6～12份、茯苓9～15份、炙甘草3～10份、地龙6～15份、石菖蒲3～9份、白果6～12份、枸杞子10～30份、胡桃肉6～12份、桑椹子6～12份。

2.根据权利要求1所述的一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其特征在于由下列重量配比的原料药组成：熟地黄20份、山茱萸10份、半夏6份、竹茹10份、枳实6份、山药10份、陈皮10份、茯苓12份、炙甘草6份、地龙12份、石菖蒲6份、白果10份、枸杞子20份、胡桃肉10份、桑椹子10份。

3.权利要求1或2所述的一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物的制备方法由以下步骤组成：

(1)将陈皮、枳实、白果、胡桃肉粗粉分别以水蒸气蒸馏提取挥发油，并收集后混合备用；

(2)将熟地黄、山茱萸、半夏、竹茹、山药、茯苓、炙甘草、石菖蒲、枸杞子、地龙、桑椹子混匀加10倍水量，加水煎煮、滤过，合并滤液，静置澄清除去悬浮性杂质；然后将煎液蒸发至比重为1.1～1.3时，冷却后加入3～4倍药液的95％的乙醇，充分混匀，静置15分钟，然后以3000rpm/min离心10分钟，取沉淀，低温蒸发至稠膏状，稠膏的比重为1.30-1.35；

(3)将步骤2中所得稠膏喷雾干燥，得出初料；

(4)将步骤1中所得挥发油喷入步骤3所得初料中，过筛，混匀，装胶囊而成。