CN1772032B - 沙棘果油和沙棘叶提取物在制备治疗精神抑郁症药物中的应用 - Google Patents
沙棘果油和沙棘叶提取物在制备治疗精神抑郁症药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
由沙棘植物提取的沙棘果油和沙棘叶子的有机溶剂提取物在制备治疗精神抑郁症药物中的应用。沙棘果油可以单独服用，也可加入沙棘叶子的有机溶剂提取物，按一定比例混合服用，有更好的效果。试验证实，它们具有调节治疗外源性抑郁症或持续性、心境性(情感)障碍抑郁症(包括内源性抑郁症)的明显效果。服用该制剂后，可使体内环境核苷酸CAMP升高，使抑郁症病人CAMP/CGMP比值调整，可提高机体去氢表酮的含量，调节大脑神经递质多巴胺和五羟色胺的分泌和代谢。该药无毒副作用。是迄今为止治疗抑郁症的有效理想药物。可制成软胶囊、口服液及固体硬胶囊等多种制剂。
Description
技术领域：本发明属于植物提取物作为调治精神抑郁症的药物。是用于调节和治疗外源性抑郁症或持续性、心境性(情感)障碍抑郁症(包括由于外界社会心理因素使机体内部生物因素发生内分泌、神经递质变化所致及内源性引起的抑郁症)。
背景技术：抑郁症(depression)是由各种原因引起的以抑郁为主要症状的一组心境障碍(moud disorders)或情感性障碍(affectivedisorders)，是一组以抑郁心境自我体验为中心的临床症状群或状态。有报告称，中国抑郁症患病率2~3％；不符合诊断标准的阈下抑郁或抑郁症状为10％，是自杀的高危人群。根据美国国内精神卫生院流行病学责任区(Epide-miologic Aren)在80年代进行的调查，各种情感障碍半年的男性患病率约为4％，女性约为8％；重症抑郁发作半年的患病率：男性接近2％，女性在3~4％。
1993年世界范围流行病学调查，普通人群抑郁症患病率为5.8％，终身患病率为17.1％。其中男性终身患病率为7％～12％，女性患病率为20％~25％(CHCPR1993)。1994年世界卫生组织调查世界15个基层单位，发现抑郁症患病率为11.4％，上海地区为4％，识别率为6.2％，治疗率为3.5％。
以上数据显示，抑郁症的发病率及患病率在逐渐增长。男、女若以12％终身发病风险率计算，全球以60亿人计算，将有7.2亿人在一生中发生抑郁症，普通人群抑郁症的患病率若以5.8％计算，则全球将有3.48亿人群患抑郁症。
随着社会经济的快速发展，每一位社会人都置身激烈竞争的危机中，加之自身受各种内外环境因素的影响，抑郁症成为人类一种高发病种。据报导美国现有1800万人患有精神抑郁症。美国每年自杀死亡的大约3万人中，多数患有抑郁症。美国纽约市阿尔伯特·爱因斯坦大学医学系调查，在自杀未遂入院治疗的100名患者中，有82％的人患有内因性抑郁症(加拿大布施半正著：《自杀与文化》1992)。因此抑郁症患者是自杀的高危人群。以中国疾病谱的经济负担的排位：慢性肺梗塞为8.5％，占第一位；抑郁症为6.2％，占第二位；脑血管疾病为5.2％，占第三位；缺血性心脏病为2.9％，占第四位(WHO资料1996)。
美国哈佛公共卫生学院一份统计资料估计，到2020年抑郁症将成为女性死亡和残疾的首位疾病或人类死亡残疾的第二位疾病(WHO报告)。
目前对于精神抑郁症的调治尚缺乏有效的药物制剂。临床常用西药主要有以下三类：一类为单胺氧化酶抑制剂，其次为三环类抗抑郁制剂；还有为非三环类抗抑郁制剂。用于临床的单胺氧化酶抑制剂有：苯乙肼、异唑肼、环丙胺、新型的有吗氯贝胺；三环类抗抑郁制剂有：丙咪嗪、阿米替林、多虑平、三甲基丙咪嗪、氯丙咪嗪。还有仲胺类药物：普罗替林、去甲替林、去甲丙咪嗪；非三环抗抑郁药有：曲唑酮、米安色林、马普替林、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、万拉法新、丁胺苯丙酮。
抑郁症在中国医学归属“情智疾病”中的“郁症”。临床分型常见有十型或更多型。其分型与治则分别是：“肝郁气滞”型，治则：疏肝解郁，理气解痛，清泻肝火。常用方剂为：柴胡疏肝饮加减；对“肝郁气滞血瘀”，治则：疏肝解郁，行气活血，化瘀止痛。常用方剂：血府逐瘀汤加减；对于“肝瘀痰结”，治则：疏肝解郁，涤痰开窍，清热泻火。方剂：温胆汤加减；对肝郁伤阴心脾双虚，治则：疏肝解郁，滋阴养血，健脾宁心。方剂：逍遥散加减；对肝肾阴虚肝阳上亢，治则：滋补肝肾，滋阴降火，重镇安神。方剂：镇肝熄风汤加减；对肝肾阴虚，治则：滋补肝肾。方剂：六味地黄丸；对肾阳亏虚，治则：温补肾阳。方剂：龙归丸加减；对肝肺双郁，治则：疏肝理气，宣通肺郁。方剂：解郁宣肺汤加减；对心脾双虚，治则：行气补血，养心健脾。方剂：萱草忘忧汤；对肝肾心脾气血亏虚，治则：滋阴清热，养血安神益智。方剂：酸枣仁汤补心丹加减。
综述中西药调治抑郁症的用药现状，认为目前中医药治疗抑郁症主要依据辩证施治经典处方的加减治疗，但由于辩证方剂类型多样，处方药味多而复杂，临床难以达到有效把握病症及病因定位治疗的效果。西药采取外在对因性抑制或阻断神经递质或特异酶的作用，其最大的弊端是很难有效把握安全性或调节性阈值，并对机体功能造成一些阻断抑制性影响，导致神经内分泌的紊乱或不可逆副反应的作用。临床上常见因长期服用西药，造成病人机体部位不适或出现抑郁症以外的其他病理症状或不良反应，从而影响抑郁症的整体治疗。总之，现有的各类中西药对抑郁症的治疗效果皆不够理想。目前尚无一种高效、安全及精简的调治精神抑郁症的药物。
发明内容
本发明的目的是要避免现有疗法的上述不足，从调节内分泌和神经递质入手，提供一种治疗抑郁症效果更好、更精简的药物。
为此，本发明提出沙棘果油和沙棘叶提取物在制备治疗精神抑郁症的药物中的应用。
本发明调治精神抑郁症可以单独采用从沙棘植物提取的果油，有显著的效果。也可在果油中再加入沙棘叶子的有机溶剂提取物，按一定比例混合配伍制备成制剂，有更好的疗效。
上述沙棘果油与叶子的有机溶剂提取物混合配伍的较佳比例是：
沙棘果油∶叶子有机溶剂提取物为＝＝1∶0.6～1.2。
最佳比例是：
沙棘果油∶沙棘叶子的有机溶剂提取物＝1∶0.65～0.85。
研究证实，沙棘果油及叶子中含有沙棘黄酮和非皂化物(如类甾醇，烷醇，胡萝卜素等物质)的多种复杂成分，对治疗抑郁症具有明显效果。
具体实施例
临床试验：沙棘果油单独使用或与沙棘叶子的有机溶剂提取物混合使用均有明显调治抑郁症的作用。
本发明治疗抑郁症的作用与效果是根据动物药效学试验及临床试验结果而得出。以下按单独服沙棘果油或与沙棘叶子有机溶剂提取物混合服用分别说明试验的结果：
由steru等(1985年)建立的动物行为的绝望法，是制造抑郁动物模型的一种方法。本研究采用“连晓媛、张均田重复应激造成小鼠性行为缺损”，中国药理学通报，1998，14(3)：273实验动物模型，试验显示：
一、对雌性小鼠应激雌尔醇降低，皮质酮升高的影响
给悬吊应激2小时(应激致衰)小鼠单独服沙棘果油4.5g/kg，可明显对抗小鼠血清雌二醇降低和皮质酮水平升高。给沙棘果油9.0g/kg，可明显对抗雌二醇应激性降低，对皮质酮水平应激升高无对抗作用。
而沙棘果油和叶子的有机溶剂提取物按1.2∶0.8配比，4.5g/kg对应激小鼠的试验证实，可明显对抗雌二醇降低和皮质酮的升高。
试验表明：沙棘果油单独使用剂量4.5g/kg，或沙棘果油与沙棘叶提取物按1∶0.6～1.2混合剂量，4.5g/kg使用，可明显]对抗应激致衰小鼠雌二醇降低和皮质酮水平的升高。研究结果显示，本发明的剂量、配伍比例与试验的效果呈相关性。
沙棘果油大、小剂量及与沙棘叶提取物(简称叶油)混合使用时，对应激性小鼠应激性雌二醇降低、皮质酮水平升高的影响。
表1
#与正常组比较，P<0.01；*与应激对照组比较P<0.05；**与沙棘果油小剂量组比较，P<0.01。
二、对雌性小鼠应激性下丘脑神经递质含量改变的影响
沙棘果油单独服用4.5g/kg，或沙棘果油与叶油混合(配比1.2∶0.8)使用，可使小鼠下丘脑组织匀浆NA、DA、5HT含量降低，而DA、5HT代谢产物DOPAC和HVA含量升高。提示沙棘果油单独使用或沙棘果油与叶子有机溶剂提取物混合使用，可促使下丘脑NA、DA、5HT的代谢。
沙棘果油及与沙棘叶提取物(简称叶油)混合使用时，对应激雌性小鼠下丘脑单胺类神经递质的影响。
表2
*与应激对照组比较，P<0.05；**与沙棘果油小剂量组比较，P<0.01。
研究结果显示：沙棘果油单独使用剂量4.5g/kg，沙棘果油与叶子的有机溶剂提取物混合配比(1.2∶0.8)，剂量4.5g/kg，可明显增强多巴胺与五羟色胺的分泌与代谢。研究结果亦显示，本发明的剂量、配伍比例与试验的效果呈相关性。
三、本研究分别采用沙棘果油和沙棘果油与叶子有机溶剂的提取物按1.2∶0.8配比服用。临床试验结果显示：对心境性(情感)障碍抑郁症临床有效病例121例，治疗效果显著。
(一)入选病例和方法
治疗组：
A组方：选择符合精神抑郁症入选病人68例，剔除7例。其中4例有家族性精神病遗传史；1例脑器质性病变，前额区损害综合征，注意力分散抑郁症；1例颞叶损害综合征，属幻听病人；1例肾功能衰竭引起得抑郁症病人。实际入选符合标准病例60例。入选病人病情发作持续二周至两年以内。
B组方：选择符合精神抑郁症男性病人63例，年龄35岁~65岁，剔除2例。其中1例59岁，患脑梗塞后遗症，偏瘫性痴呆；1例60岁，呈脑区右侧萎缩痴呆症。实际符合入选抑郁症病例61例。入选病人病情发作持续二周至两年以内。
(二)服药情况
A组方：单独服用沙棘果油2.7g~6.75g/日，连续服药30天~90天，可依病情适量调整剂量。
B组方：沙棘果油和叶子溶剂提取物按1.2~0.8混合配伍，口服2.7~6.75g/日，连续30天~90天，可依病情适量调整剂量。
(三)疗效结果
表3 A组方治疗前后各项症状比较(n＝60)
表4B 组方治疗前后各项症状比较(n＝61)
本发明的药物制剂是从沙棘植物中提取的果油和叶子提取物(黄酮类甾醇，烷醇，胡萝卜素等物质)。沙棘植物属胡颓子科，落叶灌木或小乔木。本发明所用的沙棘种属为中国沙棘(Hippophae rhamnoides L.sinesp sinensis Rousi)一般分布在西北、东北、甘肃及内蒙等省区。
沙棘果油的提取工艺，采取物理萃取法。其方法是：将沙棘鲜果置于平板压汁机中压榨，汁液通过灌式过滤器，连续加压精滤4次，最后加压进入乳酯或离心机进行分离，即可得到沙棘果油。
沙棘叶提取工艺：取沙棘叶置于粉碎机中粉碎至40目细粉状，加有机溶剂正己烷，冷浸30分钟，在电子恒温水浴锅中40℃回流6~8小时进行提取，反复提取两次，提取液放凉至室温，用真空泵抽滤回收溶剂，至提取物不含溶媒，即可得沙棘叶的粘性液固状物，为本发明所称的提取物或叶油。其中含有较丰富的黄酮、非皂化物(类甾醇，烷醇，胡萝卜素等物质。
本发明沙棘叶萃取所选用的有机溶剂可以是正己烷、氟利昂，乙醚乙醇等。将沙棘叶提取物与沙棘果油按比例混合，搅拌均匀即为成品。
软胶囊制备：将沙棘果油单独或沙棘果油与叶子的溶剂提取物按比例混合，通过软胶囊机压制，封闭于胶壳中，呈封闭软胶囊。
发明的优点
精神抑郁症中医归属情感疾病中的“郁症”。在临床又将“郁症”分为脏腑之郁、气血之郁、湿郁、火郁、痰郁及食郁等。
沙棘果油和沙棘果油与叶油的混合制剂，适用于脏腑之郁和气血之瘀，尤其适用于肝肾阴虚及肾阳亏虚者。
沙棘果油单味药或沙棘果油与叶子有机溶剂提取物的混合制剂，分别使用治疗情感(障碍)性精神抑郁症121例患者显示，该两组制剂均可调治心境障碍或情感障碍精神抑郁症。其机理可能是通过调节内分泌和神经递质等多方面的协同调节的作用或发挥了药物信号的转导功能而达到调节治疗抑郁症的效果。
有关进一步的详细资料和药理作用机制等研究资料审查中可随时附上。
本发明是在以往对沙棘植物有效成分深入研究的基础上发现的又一新医药用途。
本制剂长期服用，还具有提高免疫、活血化瘀、降低血脂及调节内分泌功能的作用，与其他药物或方法比较，疗效显著，安全可靠，无任何毒副作用。长期服用对临床纠正和改善抑郁症病人机体多巴胺水平，调节大脑五羟色胺水平，均有显著的效果。是肝肾阴虚、肾阳亏虚抑郁症的有效药物，具有广泛应用的市场前景。从而为沙棘果油与叶子的应用找到了一条新的医用途径。
迄今为止，国内外尚无单独用沙棘果油或与叶子的溶剂提取物混合制剂治疗心境性(情感)障碍精神抑郁症药物的文献报导。使用本制剂治疗心境性(情感)障碍精神抑郁症是医药领域有价值的新发现，属于国内外首例。
Claims (3)
1. 沙棘果油在制备治疗精神抑郁症的药物中的应用。
2. 如权利要求1所述的沙棘果油在制备治疗精神抑郁症的药物中的应用，其特征在于沙棘果油中加入沙棘叶子的有机溶剂提取物，二者的重量配比为：
沙棘果油∶沙棘叶子的有机溶剂提取物＝1∶0.6～1.2。
3. 如权利要求2所述的沙棘果油和沙棘叶子的有机溶剂提取物在制备治疗精神抑郁症的药物中的应用，其特征在于二者的重量配比为：
沙棘果油∶沙棘叶子的有机溶剂提取物＝1∶0.65～0.85。
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