CN102119030A - 抗组胺剂和抗组胺剂样鼻应用、产品和方法 - Google Patents

Abstract

通过施用制剂到人的鼻区域或鼻孔来减少过敏性鼻炎的不期望的影响的方法和产品。所述制剂产生了能预防气载过敏原接触鼻粘膜的屏障，并且同时，静电排斥或吸引并捕获所述颗粒过敏原，并且改变它们的形状以便减轻过敏性鼻炎的影响。通过添加抗组胺化合物可以更为有效地制备所述制剂。

Description

抗组胺剂和抗组胺剂样鼻应用、产品和方法

相关申请的交叉引用

本美国专利申请要求于2008年8月28日提交的未决美国临时专利申请序列号61/091,887和它的于2009年5月14日提交的美国非临时副本专利申请序列号12/466,382的权益和优先权，两个申请以其整体以引用方式并入本申请。

发明领域

本发明涉及抵抗通过呼吸道和/或鼻粘膜获得进入身体的不同气载过敏原的攻击的保护性组合物的领域。典型地，这些过敏原尤其包括花粉、尘螨、霉菌和动物皮屑。本发明也涉及迄今开发用于通过在邻近或围绕鼻道的区域产生静电场来限制气载污染物流入鼻道中的产品。这通过捕获污染物并阻止它们进入身体并且刺激过敏反应(allergic response)减少了气载污染物流入到鼻道。本发明也涉及对身体具有抗组胺或抗组胺样效果以改善由这些气载过敏原引起的过敏反应的制剂。

发明背景

很多人患有由气载过敏原引起的春季或秋季过敏。在春季期间，主要的污染物是树花粉。在秋季期间，主要的污染物是豚草花粉。然而，很多人全年都患有过敏反应。这些反应中的很多是由灰尘、尘螨、霉菌和霉导致的。在过敏季节，很多患者由于他们的鼻道堵塞而被迫通过他们的嘴呼吸。然而，对大部分人来说，鼻道和鼻粘膜是这些过敏原中的绝大部分的主要进入点。通过人的鼻腔的呼吸是期望的，因为鼻道具有针对气载颗粒的天然过滤器，从而防止它们进入下呼吸系统。用于处理过敏原的免疫系统机制是针对鼻粘膜中存在的细胞，以在过敏原与鼻粘膜、眼部和肺部等中存在的细胞接触后15分钟内，生成化学递质(chemical mediator)(组胺是产生很多化学递质中的一个实例)。这种现象发生是因为免疫系统察觉到已经进入身体的外源气载污染物、颗粒和/或物体可能是有害的，并且由此触发的过敏反应被设计以将它们驱逐出身体或者消除它们的影响。不幸的是，在大多数情况下，这种过敏反应的坏处多于好处。在温和的过敏反应中，诸如组胺的物质导致抽鼻涕、打喷嚏、咳嗽、喉咙发痒和眼部发痒。在一些情况下，过敏反应可能是严重的，以致引起荨麻疹(麻疹)和甚至过敏性休克。术语“组胺”以宽泛的意义用于这里以包括几种不同种类的递质，递质中的很多在不同阶段起到产生过敏反应的作用。因此，所批准的可获得的缓解药物(alleviating remedy)对于引起过敏反应的不同递质的作用是不同的。当气载过敏原与鼻腔膜接触时，技术人员发现通过他的鼻子呼吸是困难的。

当过敏原进入身体的时候，体内释放的组胺是一种过于剧烈的免疫反应。当过敏原触及到鼻道中的粘膜时，免疫系统察觉到有害物质引起的攻击。当组胺被释放到血液中时，人产生以鼻腔“流粘液”或“发痒”、打喷嚏、泪溢、喉咙发痒等方式显示的过敏性鼻炎。这可在起初的15分钟内立即发生或者在4小时到8小时之后发生。很多处方或非处方抗组胺药物被设计来抑制体内的组胺和其它递质产生。人们也可以采用被设计以减少和修改对过敏原的免疫反应的鼻类固醇或者免疫疗法注射以减少或消除过敏反应。鼻腔里对过敏原的反应可能伴随泪溢和喉咙发痒，这是首要的触发点。如果能防止鼻腔里的过敏原与粘膜接触，过敏反应可以被极大地减少。

抗组胺可以两种方式发挥作用。在第一种方式中，口服抗组胺药物以提供全身的减轻。很多这样的抗组胺剂可能使使用者瞌睡，并且这是非常不期望的。存在不产生瞌睡的抗组胺药物，但是它们中的很多具有其它不期望的副作用。在第二种方式中，抗组胺药物在局部发挥作用。这些是抗组胺鼻腔喷雾剂和滴眼剂。在此，副作用是最小的。虽然这些鼻腔喷雾剂在鼻的局部发挥作用，但是它们有某些全身的吸收。在此，组胺产生的抑制在局部开始，但是其实际上在局部和全身发挥作用。此外，即便组胺反应被抑制，但是气载过敏原继续把它们自己呈现给免疫系统，这主要是通过鼻。

诸如US 5,468,488、US 5,674,481和US 6,884,005的专利描述了能在鼻孔附近外部施用并且吸引以其他方式被吸入的带相反电荷的物质的带静电荷的组合物。这些组合物产生了辅助过滤掉带相反电荷的物质的静电场。

期望存在一种制剂，当作为乳膏、软膏、洗液、凝胶或其它局部制剂外部施用到鼻区域时或当作为液体喷洒进鼻孔时，将捕获过敏原，防止它们与粘膜接触，并减少过敏反应。还期望包含抗组胺剂或抗组胺剂样产品，以减少过敏反应。也可以包含局部解充血药。这样的产品是普遍已知的并且用于治疗过敏，并且这些产品中的很多正在市场上销售。一种这样的产品以Anthistine的特许商标(proprietary label)销售，并且用于眼部发痒。其它抗组胺剂样产品是如Nasonex(糠酸莫米松一水合物——一种皮质甾类)和Afrin鼻腔喷雾剂。

发明目的

因此，本发明的目的是提供能容易地施用到鼻孔附近的外部区域和/或略微在鼻孔边缘内部的制剂，组合物能够静电吸引气载过敏原、捕获它们并使得它们无害。

本发明的另外一个目的是提供一种能被喷洒进鼻腔中的能够静电吸引气载过敏原、捕获它们并使得它们无害的制剂。

本发明的另外的目的是提供具有阻止鼻粘膜与被捕获的过敏原接触的额外性质的喷雾剂、乳膏、软膏、洗液、凝胶或如上文所概述的其它可局部施用的制剂。

本发明的又一个目的是把抗组胺药物加入上述制剂中以局部地抑制组胺的形成。

本发明的其它目的对于将得到本公开的益处的本领域普通技术人员将是明显的。在所有上文所述的目的中，之前提到的现有技术的缺陷被本发明的教导所克服。

发明概述

本发明的这些和其它目的通过提供在水基或非水基的制剂中具有至少一种聚合性季铵化合物(polymeric quaternary compound)的制剂的方法而出乎意料地实现，所述制剂当施用到表面时，形成屏障(barrier)并产生静电场，以静电吸引并捕获在表面附近的带相反电荷的气载过敏原。屏障防止过敏原与鼻粘膜接触，由此减少它们的有害影响。与已知的抗组胺药物组合，在有或没有两种作用模式的协同作用下，过敏反应可以被减轻。

发明详述

本发明包括方法并且也包括产品制剂。制剂被包括在施用在鼻孔内和鼻区域附近的凝胶内或在被喷洒进鼻孔的液体内。当与鼻孔的内表面接触时，膜或屏障隔绝粘膜。制剂含有产生静电场的常用的阳离子试剂。这具有吸引带相反电荷的过敏原的效果。然后屏障能够捕获入侵的过敏原。这减少了过敏性鼻炎反应，包括组胺和其它递质的释放，而不使用局部或全身的药物。这样的效果是减少了过敏反应。例如，如果当花粉数目达到阈值时，反应开始在对豚草花粉过敏的个体上发生，那么当施用制剂后，反应可能不发生，直到花粉数目显著更高。对本发明的制剂的测试受试者的初步观察表明，总IgE蛋白和特异性IgE蛋白被减少。在施用之后短时间内，这些受试者报告他们的过敏性鼻炎的症状实际上消失或被减少。首先，眼部和喉咙停止发痒，然后“抽鼻涕”停止，并且最终受试者能够通过他们的鼻子舒服地呼吸。在大部分但不是所有的受试者中，症状以在与过敏反应发作时它们所表现的顺序相反的顺序消失。

先前的产品通过施用到鼻孔附近的区域而吸引或排斥带静电荷的气载颗粒。那些被排斥远离所施用的产品的颗粒不能进入鼻孔。那些被吸引于所施用的产品的颗粒也不能进入鼻孔，因为它们被捕获并且限制在产品本身内。因此，将要进入鼻孔的颗粒的数量极大地减少了。在某些情况，先前的产品通过擦拭而移除，并且在需要时再次施用。本发明的产品与这些先前的产品操作不同。除了其向鼻孔附近的施用之外，其也意在施用到鼻道的内部。本发明的产品吸引气载过敏原，并产生在空气和鼻孔中的粘膜之间的屏障。它可以是以凝胶或喷雾剂的形式。不仅防止气载过敏原接触粘膜，而且通过与产品本身接触使得它们无害。这种效果是协同的。

为了实现本发明，制备了具有本领域中已知的至少一种阳离子试剂例如聚季铵化合物的制剂，这样的化合物能单独地或共同地在施用了其的表面上或周围产生静电场，表面包括诸如皮肤、纺织品(织物或非织物)的表面以及硬表面，例如地板、墙壁、木头、金属、塑料等。制剂一般是水基的(aqueous based)，但是可以包括与其它制剂组分和施用了制剂的施用表面相容的所使用的非水溶剂。优选地，制剂是水性制剂。另外，组合物可以含有但不要求含有各种增稠剂、胶凝剂、香料、着色剂、软化剂、润湿剂和与最终使用应用和制剂的其它组分相容的一般其它合适的组分。

大多数气载过敏原颗粒，例如花粉、灰尘等，虽然小，但是大于大多数微生物。虽然某些是微观的，但是很多可以用肉眼观察到。这些颗粒的形状包括纤维状的延伸部，使得它们附于粘膜。在很多方面，它类似于棉球或棉花糖球。这些延伸部是导致炎症反应开始的原因。然而，本发明的制剂被施用到鼻孔和鼻孔区域周围后，在过敏原颗粒接触到屏障的瞬间，它们的形状改变并且延伸辗平。在这种模式下，使得这些颗粒有害性较低。它们不能穿透粘膜以引起过敏反应。即便它们在初始的捕获之后被取出来，它们被陷入到鼻毛里面，并且变得无效。事实是，某些颗粒将保持仍然有效的(也许在支气管中或肺中)。然而，通过捕获这些颗粒中的大多数并且使得它们变得无效，个体受试者的触发阈值升高。

产品的有效性可以通过与抗组胺化合物结合来改进，所述与抗组胺化合物例如本领域中已知的抗组胺化合物。然而，静电屏障与抗组胺剂的局部施用的结合可以展现具有三步协同效应。首先，大多数过敏原颗粒通过屏障被防止与鼻粘膜接触。第二，颗粒被捕获并且它们的形状被改变，由此使得它们变得无效。这两种因素减少了过敏反应的严重性。最后，因为过敏反应变得温和，抗组胺剂更有效地缓解或消除反应的影响。

本发明的制剂包含：

水、

至少一种季铵增稠剂、

防腐剂、

乳化剂、

生物杀伤剂(biocidic agent)、和

中和剂，其被加入以调整和实现范围在5.0到6.8的pH。

在这样的制剂的示例性的实施方案中，水的量可以为范围是以重量计从60％到90％；季铵增稠剂(必须存在至少一种)是以重量计0.5％到5.0％；防腐剂以重量计0.1％到1.0％；乳化剂以重量计0.1％到3.0％；并且生物杀伤剂以重量计0.1％到1.0％。

在这样的制剂的示例性的实施方案中，季铵增稠剂可以包括但不限于以下中的至少一种：

聚季铵盐-10；

聚季铵盐-22；

聚季铵盐-67；

聚季铵盐-91。

在这样的制剂的示例性的实施方案中，乳化剂可以包括但不限于以下中的至少一种：

十六醇；

棕榈醇；

硬脂酸甘油酯；

Ceteareth-20。

在这样的制剂的示例性的实施方案中，软化剂可以包括但不限于以下中的至少一种：

C10-30胆固醇/羊毛甾醇酯；

棕榈酸乙基己酯；

氢化聚异丁烯。

在这样的制剂的示例性的实施方案中，防腐剂可以包括但不限于以下中的至少一种：

苯氧乙醇；

对羟基苯甲酸甲酯；

对羟基苯甲酸丁酯；

对羟基苯甲酸乙酯；

对羟基苯甲酸丙酯；

对羟基苯甲酸异丁酯。

典型的制剂的实例将包括以下的组合物：

表1

本发明的第一个实施方案的制剂显示在表1中。每个成分的功能也显示在表中。如可以看到的，组合物主要包含水。其它成分组成按重量计在10％-30％之间。组合物的pH范围是从6.1到6.5，并且粘度变化50,000-110,000cps。具体重力范围是从0.96到1.02。

其它典型的制剂如下：

表2

表2显示了本发明的第二个实施方案的制剂。如在表2中明显的，在该实施方案中使用聚季铵盐-91代替第一个实施方案中的聚季铵盐-10、聚季铵盐-22和聚季铵盐-67。

表3

表3代表本发明的第三个实施方案的制剂。注意聚季铵盐-91组分以与在第二个和第三个实施方案中相同的百分比存在。

表4

表4代表本发明的第四个实施方案的制剂。注意使用了季铵盐-91和聚季铵盐-22二者。

表5

表5代表本发明的第五个实施方案的制剂。

表6

蛋白
			苯扎氯铵	1％-3％	季铵调节剂
氢氧化钠	1％	中和剂

图6代表了本发明的第六个实施方案的制剂。注意包含了聚季铵盐-67、聚季铵盐-22并且包含了苯扎氯铵。

所有在表1-6中描述的代表本发明的六个实施方案的制剂以本文公开的方式操作。同样的结果可以通过改变活性成分和非活性成分的百分比而实现。改变活性成分的百分比影响制剂的效力。改变非活性成分的百分比影响制剂的一致性。本领域技术人员可以通过改变成分和它们的量来实现期望的结果而不需要过度实验。

Claims (34)

1.一种用于通过施用制剂到人的鼻区域或鼻孔来减少过敏性鼻炎的不期望的影响的方法，所述方法包括：

a)产生防止气载过敏原颗粒接触鼻粘膜的屏障；

b)静电吸引所述过敏原颗粒；以及

c)将所述过敏原颗粒捕获在所述制剂内。

2.如权利要求1所述的方法，还包括改变被捕获的过敏原颗粒的形状，由此使被捕获的过敏原颗粒不能够引起过敏性鼻炎。

3.如权利要求1所述的方法，还包括施用抗组胺化合物，由此局部地抑制组胺的形成。

4.如权利要求1所述的方法，还包括施用皮质甾类。

5.如权利要求1所述的方法，还包括施用局部鼻腔解充血药。

6.一种施用到人的鼻区域或鼻孔的制剂，所述制剂减少过敏性鼻炎的不期望的影响，其中所述制剂包含：

a)用于产生防止过敏原颗粒接触鼻粘膜的屏障的手段；

b)用于静电吸引所述过敏原颗粒的手段；

c)用于将所述过敏原颗粒捕获在所述制剂内的手段；以及

d)用于改变所述被捕获的过敏原颗粒的形状，由此使所述被捕获的过敏原颗粒不能够引起过敏性鼻炎的手段。

7.一种施用到人的鼻区域或鼻孔的制剂，所述制剂减少过敏性鼻炎的不期望的影响，所述制剂包括至少一种阳离子试剂，并且其中所述制剂被施用后，

a)形成防止气载过敏原接触鼻粘膜的屏障；并且

b)产生在所述鼻区域或鼻孔的附近吸引气载过敏原并捕获所述气载过敏原的静电场。

8.如权利要求7所述的制剂，其中所述至少一种阳离子试剂是聚合性季铵化合物。

9.如权利要求6或7所述的制剂，还包括促进喷洒进入人的鼻孔的液体。

10.如权利要求9所述的制剂，其中所述液体是水。

11.如权利要求6或7所述的制剂，还包括凝胶或乳膏，以促进人工施用所述制剂到所述人的鼻区域和鼻孔附近。

13.如权利要求6或7所述的制剂，还包括抗组胺化合物。

14.如权利要求6或7所述的制剂，还包括局部鼻腔解充血剂。

15.如权利要求6或7所述的制剂，还包括皮质甾类。

16.一种施用到人的鼻区域或鼻孔的制剂，所述制剂减少过敏性鼻炎的不期望的影响，所述制剂包含按重量计：

在2％和5％之间的聚季铵盐-10；

在1％和2％之间的聚季铵盐-67；以及

在1％和2％之间的聚季铵盐-22。

17.如权利要求16所述的制剂，还包括西曲氯铵和苯扎氯铵。

18.如权利要求16所述的制剂，还包括至少一种乳化剂。

19.如权利要求18所述的制剂，其中所述乳化剂是十六醇。

20.如权利要求16所述的制剂，还包括至少一种防腐剂。

21.如权利要求16所述的制剂，还包括至少一种软化剂。

22.如权利要求16所述的制剂，还包括至少一种遮蔽剂。

23.如权利要求16所述的制剂，还包括至少一种增稠剂。

24.一种施用到人的鼻区域或鼻孔的制剂，所述制剂减少过敏性鼻炎的不期望的影响，所述制剂包括选自由以下组成的组的至少一种物质：

季铵盐-91；

聚季铵盐-10；

聚季铵盐-22；

聚季铵盐-67；和

苯扎氯铵。

25.如权利要求24所述的制剂，还包括至少一种乳化剂。

26.如权利要求24所述的制剂，还包括至少一种防腐剂。

27.如权利要求25所述的制剂，还包括至少一种软化剂。

28.如权利要求24所述的制剂，还包括至少一种遮蔽剂。

29.如权利要求24所述的制剂，还包括至少一种增稠剂。

30.一种施用到人的鼻区域或鼻孔的制剂，所述制剂减少过敏性鼻炎的不期望的影响，所述制剂包含：

a)水；

b)至少一种季铵增稠剂；

c)防腐剂；

d)乳化剂；

e)生物杀伤剂；和

f)中和剂，其被加入以调整和实现范围在5.0到6.8的pH。

31.如权利要求30所述的制剂，其中：

a)水的量的范围是以重量计从60％到90％；

b)季铵增稠剂的量的范围是以重量计从0.5％到5.0％；

c)防腐剂的量的范围是以重量计从0.1％到1.0％；

d)乳化剂的量的范围是以重量计从0.1％到3.0％；且

e)生物杀伤剂的量范围是以重量计从0.1％到1.0％。

32.如权利要求30所述的制剂，其中所述至少一种季铵增稠剂选自由以下组成的组：

聚季铵盐-10，

聚季铵盐-22，

聚季铵盐-67，和

聚季铵盐-91。

33.如权利要求30所述的制剂，其中所述乳化剂选自由以下组成的组：

十六醇，

棕榈醇，

硬脂酸甘油酯，和

Ceteareth-20。

34.如权利要求30所述的制剂，其中所述软化剂选自由以下组成的组：

C10-30胆固醇/羊毛甾醇酯，

棕榈酸乙基己酯，和

氢化聚异丁烯。

35.如权利要求30所述的制剂，其中所述防腐剂选自由以下组成的组：

苯氧乙醇，

对羟基苯甲酸甲酯，

对羟基苯甲酸丁酯，

对羟基苯甲酸乙酯，

对羟基苯甲酸丙酯，和

对羟基苯甲酸异丁酯。