CN102119029B - 作为cb-1配体的1，5-二苯基-吡咯烷-2-酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗与精神分裂症有关的肥胖和认知损害的下式的CB-1受体反向激动剂化合物和药物组合物。

Description

作为CB-1配体的1,5-二苯基-吡咯烷-2-酮化合物
大麻素CB-1受体(CB-1)主要存在于中枢和周围神经系统中，且少量存在于几个外周器官中。大麻素CB-2受体(CB-2)主要地存在于免疫系统中。大麻素受体配体的药理学和治疗潜力已有人作了综述(Pacher等人，Pharmacol.Rev.(2006)58，389))。CB-1受体拮抗剂/反向激动剂已表明可有效减少肥胖动物模型的进食和体重。已经表明，CB-1拮抗剂/反向激动剂进一步加强了抗精神病药在各种试验中的活性，并且可有效用于治疗精神分裂症的阴性症状和认知症状。另外，在抗精神病药治疗诱导的体重增加的动物模型中已经证明了CB-1拮抗剂/反向激动剂的体重减轻效应，因此还可有效用于控制在目前抗精神病药治疗中所发现的在治疗中出现的体重增加和代谢综合症。另外，已经表明，CB-1受体拮抗剂/反向激动剂减少了饮酒动物模型的酒精消耗，因此可用于酗酒和/或物质滥用的治疗。
作用于CB-2受体的化合物可能影响免疫功能。因此，对CB-1受体具有活性的治疗剂的开发中，希望对CB-1受体的选择性高于对CB-2受体的选择性，以避免不希望有的效应。
已经研究了许多中枢作用的CB-1受体拮抗剂/反向激动剂用于治疗肥胖和/或其它病症。例如，WO2007/020502公开了某些取代的吡咯烷-2-酮化合物作为CB-1拮抗剂。
口服给药通常是用于治疗肥胖和/或精神分裂症的药剂的优选给药途径。对于显示了良好的口服生物利用率的化合物，它们典型地必须具有良好的水溶性和足够的代谢稳定性以使肝脏中的第一道降解最小化。内源性大麻素配体和它们结合在CB-1受体中的互补位点是高度亲脂性的。因此，已知的CB-1受体配体也倾向于是亲脂性的，这导致了差的溶解度。还有许多CB-1受体配体是相对代谢不稳定的。许多CB-1化合物的这些溶解度和/或代谢性能已经导致了有限的口服吸收和生物利用率。
一些化合物的氧化代谢可能导致反应性的、亲电子的代谢中间产物的形成。这种中间产物易于与身体中的其他亲核体如蛋白、谷胱甘肽、DNA、RNA等反应，这能够导致不希望有的毒性效应。
治疗剂的药物动力学性能能够受共同给药的其他药剂的影响。这些所谓的药物-药物相互作用可以导致该治疗剂在血浆中的浓度的增加或减低，导致与该治疗剂的耐受性和/或功效有关的问题。通过可饱和的机制(例如CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP1A2)代谢清除的化合物尤其容易受到这种药物-药物相互作用。相反地，抑制这些可饱和机制的化合物容易引起这种药物-药物相互作用。一些已知的CB-1拮抗剂/反向激动剂显示出这种倾向。
对于相比于CB-2受体具有高选择性、具有高体内效力(低nM Kb)、具有可接受的生物利用率、不形成反应性的代谢中间产物并且具有降低的药物-药物相互作用的潜在性的CB-1受体拮抗剂或反向激动剂存在着需求。本发明的化合物提供一些或所有这些优点。
本发明提供了式(I)的化合物及其药用盐：
Figure BPA00001245545800021
其中：
R1选自氢、氯、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；
R2选自氢、卤素、氰基、被1-5个氟基取代的(C1-C3)烷基和被1-5个氟基取代的(C1-C3)烷氧基；
R3选自氢、氟和氯；
R4选自三氟甲基、氰基和环丙基；
前提条件是当R1是氢、氯、氰基或三氟甲基时，那么R2是被1-5个氟基取代的(C1-C3)烷氧基。
本领域普通技术人员将认识到，本发明的化合物可以具有不同的特定氢原子的连接点的形式存在，因此是互变异构的。单个互变异构体及其混合物被认为在式(I)的化合物的范围内，就好像被特定地绘出一样。互变异构体的每一种形式可以存在、相互转化，并且在规定的条件下进行互变异构。
本发明的另一个方面提供了包括根据式(I)的化合物或其药用盐和药用载体、稀释剂或赋型剂的药物组合物。
本发明的该方面的一个实施方案提供了包括根据式(I)的化合物或其药用盐和药用载体、稀释剂或赋型剂的药物组合物，其中式(I)化合物或其盐的单一立体异构体的光学纯度大于90％，优选大于95％，例如大于99％。
本发明的另一个方面提供了用于治疗的根据式(I)的化合物或其药用盐。
本发明的该方面的一个实施方案提供了根据式(I)的化合物或其药用盐，其用于治疗与过量食物摄入有关的饮食性疾病、体重增加、肥胖、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知损害、与精神分裂症有关的阴性症状、物质滥用、酒精依赖和/或与抗精神病药治疗有关的体重增加，或者用作戒烟辅助。
本发明的该方面的另一个实施方案提供了根据式(I)的化合物或其药用盐，其用于与抗精神病药同时、分开或顺序组合来治疗体重增加、肥胖、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知损害、与精神分裂症有关的阴性症状和/或与抗精神病药治疗有关的体重增加。
在本发明的另一个方面中，提供了根据式(I)的化合物或其药用盐在制备用于治疗与过量食物摄入有关的饮食性疾病、体重增加、肥胖、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知损害、与精神分裂症有关的阴性症状、物质滥用、酒精依赖和/或与抗精神病药治疗有关的体重增加或者用于辅助戒烟的药物中的用途。
本发明的该方面的一个实施方案提供了根据式(I)的化合物或其药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于体重增加、肥胖、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知损害、与精神分裂症有关的阴性症状和/或与抗精神病药治疗有关的体重增加的联合治疗，其中所述药物与抗精神病药以同时、分开或顺序组合的方式给药。
在本发明的该方面的另一个方面，提供了治疗哺乳动物，尤其人的与过量食物摄入有关的饮食性疾病、体重增加、肥胖、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知损害、与精神分裂症有关的阴性症状、物质滥用、酒精依赖和/或与抗精神病药治疗有关的体重增加或用于辅助戒烟的方法，包括将有效量的根据式(I)的化合物或其药用盐给药于需要这种治疗的哺乳动物。
本发明的该方面的另一个实施方案提供了治疗人的体重增加、肥胖、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知损害、与精神分裂症有关的阴性症状和/或与抗精神病药治疗有关的体重增加的方法，包括将有效量的根据式(I)的化合物或其药用盐与抗精神病药以同时、分开或顺序组合的方式给药于需要这种治疗的人。
另外，本发明提供了适合于治疗与过量食物摄入有关的饮食性疾病、体重增加、肥胖、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知受损、与精神分裂症有关的阴性症状、物质滥用、酒精依赖和/或与抗精神病药治疗有关的体重增加或者辅助戒烟的药物制剂，其包含式(I)的化合物或其药用盐以及药用载体、稀释剂或赋型剂。
在本发明的化合物与抗精神病药同时、分开或顺序组合治疗的用途中，非典型的抗精神病药是优选的，例如奥氮平、氯氮平和/或利哌利酮。
式(I)化合物是CB-1受体的选择性的反向激动剂或拮抗剂。这些化合物尤其对CB-1受体的选择性高于对CB-2受体的选择性。作为CB-1受体的反向激动剂(或拮抗剂)，所述化合物可用于治疗和/或预防与CB-1受体有关的疾病。这种疾病包括例如与过量食物摄入有关的饮食性疾病、肥胖、精神分裂症、尤其与精神分裂症有关的阴性症状，例如与精神分裂症有关的认知损害，物质滥用、酒精依赖、戒烟和与抗精神病药治疗有关的体重增加。参见DSM-IV-TR.，Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders.修订第四版，Text Revision(2000)。技术人员将认识到，具有用于病理心理症状的可供选择的命名法则、疾病分类学和分类系统，并且这些系统随着医学科学进展而演变。
式(I)的化合物还可以用来改善体重增加，不论该相关的体重增加对象是否能够被分类为临床肥胖。
本发明的另一个方面提供了诱导体重减轻的美容方法，包括将式(I)的化合物给药于人。
有效量的式(I)化合物可以给药于需要这种治疗或预防的患者，以便实施本发明的方法或治疗。对根据本发明的方法的预防给药的需要通过使用公知的危险因素来确定。个体化合物的有效量在最终分析中由负责治疗的医生来决定，但取决于诸如所要治疗的疾病、该疾病和存在的其他疾病或病症的严重度、所选择的给药途径、患者可能同时需要的其他药物和治疗以及在医生判断中的其他因素之类的因素。式(I)的化合物的治疗或预防剂量的大小当然随患者体重和年龄、所要治疗的疾病的性质和严重度、所使用的特定化合物以及所需的给药途径而变化。
该剂量可以按单个日剂量给药，或者总的日剂量可以按分开的多个剂量给药，例如每日两次、三次或四次。此外，基于选择用于给药的个体化合物的性能和/或剂型的特征(即改进释放)，该剂量可以不频繁给药，例如每周一次、每周两次、每月一次等。对于不频繁给药，单位剂量可以相应地更大。当经由透皮途径或通过连续静脉内溶液给药时，该剂量给药当然在整个给药方案中是连续而非间歇的。
如在上文和整个发明说明书中使用的，除非另有说明，下面的术语将具有以下含义：
本文所使用的术语“(C1-C3)烷基”是指甲基、乙基、丙基和异丙基。
“卤素”是指氟、氯或溴。
“(C1-C3)烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
“反向激动剂”是指通过逆转该受体的组成性活性(constitutiveactivity)而具有负性内在活性的那些化合物。反向激动剂用于抑制或逆转激动剂的活性。
“肥胖”是指具有大量体脂的病症。如果其具有30kg/m2或更高的体重指数(BMI)，则认为该人是肥胖的。BMI＝27-30的人一般被认为是超重。通常，正常体重的人具有19.9-26.9的BMI。肥胖可以归因于任何原因，不论是遗传性的还是环境性的。可导致肥胖或者为肥胖的原因的疾病的实例包括饮食过量、身体活动减少和显示代谢活动减低的病理学条件。本发明不受按BMI标准的肥胖的确切定义的影响，所有此类定义被认为是等同物。
在这里作为形容词使用的术语“药物的”或“药用的”是指对接受者基本上无毒和基本上无害的。
“药物组合物”进一步是指，载体、溶剂、赋型剂和/或盐必须与该组合物的活性成分(例如式(I)的化合物)相容。根据本领域普通技术人员的理解，术语“药物制剂”和“药物组合物”通常是可互换的，并且对于本申请的目的来说也是如此使用。还应该理解的是，根据本发明的药物组合物具有一种或多种式(I)的化合物，且对于给定的药物组合物根据需要还可以含有一种或多种其它活性成分。
(肥胖或体重增加)的“预防”是指在肥胖症状发生之前给予治疗以防止肥胖发生。另外，如果在已经肥胖的患者中开始治疗，这种治疗预期会防止进一步的体重增加或防止体重增加的进一步进展。这种预防的一个例子是防止用抗精神病药治疗的人的进一步体重增加。
本文所使用的缩写如下定义：
“AF”表示防沫剂。
“BSA”表示牛血清白蛋白。
“CMC”表示羧甲基纤维素。
“DMEA”表示N，N-二甲基乙醇胺。
“DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺。
“EtOAc”表示乙酸乙酯。
“EtOH”表示乙醇。
“Et2O”表示乙醚。
“GDP”表示鸟苷二磷酸。
“GTP”表示鸟嘌呤核苷-5′-三磷酸。
“GTP-γ35S”表示鸟嘌呤核苷-5′(γ-硫代)-三磷酸。
“HEPES”表示(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸)。
“HOAc”表示乙酸。
“HPBCD”表示羟丙基β环糊精
“IPA”表示异丙醇。
“IPAm”表示异丙胺。
“i.v”或“iv”表示静脉内。
“LCC”表示液相柱色谱法。
“MEOP”表示微乳液油相。
“MTBE”表示叔丁基甲基醚。
“NaCMC”表示羧甲基纤维素钠。
“p.o.”或“po”表示口服。
“SFC”表示超临界流体色谱法。
“SLS”表示十二烷基硫酸钠
“THF”表示四氢呋喃。
“Tr”表示保留时间。
虽然所有本发明的化合物可用作CB-1反向激动剂(或拮抗剂)，
但某些类型是优选的，例如具有任何以下列举的取代基选择的化合物：
1)R1是-OCF3、-OCHF2、-CF3或-CN。
2)R1是-OCF3、-OCHF2或-CF3。
3)R1是-OCF3或-OCHF2。
4)R1是-OCF3或-CF3。
5)R2是氢，氟，氯，氰基，三氟甲基，1，1-二氟乙基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基。
6)R2是三氟甲基，1，1-二氟乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基。
7)R2是三氟甲基，1，1-二氟乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基，且R3是氢。
8)R2是-OCF3或-CF3。
9)R2是-OCF3或-CF3，且R3是氢。
10)R2是-OCF3、-OCHF2或1，1，2，2-四氟乙氧基。
11)R2是-OCF3、-OCHF2或1，1，2，2-四氟乙氧基，且R3是氢。
12)R3是氢。
13)R4是-CF3。
14)R1是-OCF3、-OCHF2，且R2是氢，氟，氯，氰基，三氟甲基，1，1-二氟乙基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基。
15)R1是-OCF3、-OCHF2，且R2是三氟甲基、1，1-二氟乙基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基，且R3是氢。
16)R1是-OCF3、-CF3或-CN；R2是氢、-OCF3或-CF3；R3是氢；且R4是-CF3。
17)R1是-OCF3或-CF3；R2是氢、-OCF3或-CF3；R3是氢；且R4是-CF3。
18)R1是-OCF3、-CF3或-CN；R2是-OCF3或-CF3；R3是氢；且R4是-CF3。
19)R1是-OCF3或-CF3；R2是-OCF3或-CF3；R3是氢；且R4是-CF3。
本发明的优选的具体化合物是本文实施例中所述的化合物，包括它们的游离碱和药用盐。在举例说明的化合物当中，特别优选的化合物是4-[(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-2-氧代-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-苄腈(实施例27的化合物)和(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮(实施例28的化合物)和/或它们的药用盐。
一般反应路线
本发明的化合物能够根据下面的合成反应路线通过本领域公知且完全了解的方法来制备。这些反应路线的步骤的适合的反应条件是本领域中公知的，并且溶剂和共反应剂的适当替代是在本领域技术人员的能力范围内。同样地，本领域技术人员将体会到，合成中间体根据需要可以通过各种公知技术来分离和/或提纯，且常常可以在后续合成步骤中直接使用各种中间体，只需很少的提纯或不用提纯。而且，技术人员将体会到，在一些情况下，结构部分引入的顺序不是关键性的。制备式I和(Ia)的化合物所需的步骤的特定顺序取决于所要合成的特定化合物、起始化合物和取代结构部分的相对稳定性，这是熟练化学工作者所充分领会的。除非另有说明，所有取代基如前面所定义，且所有试剂在本领域中是公知的。
反应路线I
Figure BPA00001245545800081
在反应路线I中，式(II)的化合物可通过Andreichikov及其同事所述的方法来制备(Andreichikov等人，Zhurnal Organicheskoi Khimii 22(10)，2208-13(1986))，其中式(1)的胺和式(2)的醛的混合物用丙酮酸的酯(3)在适合的溶剂如冰HOAc中处理，其中Q1是C1-3烷基。适合的丙酮酸的酯包括丙酮酸乙酯。该反应可以在室温和溶剂沸点之间的温度下进行。在某些情况下，产物(II)可以在反应的过程中或者在添加溶剂之后沉淀，其中该产物在所述溶剂中不是高度可溶的。这些溶剂包括乙醚，庚烷，MTBE，丙酮，水，甲苯，戊烷，异丙醇和它们的混合物。如果形成了沉淀，式(II)的化合物可以通过过滤和真空干燥或者通过过滤和色谱法来分离。或者，该化合物可以通过反应的浓缩和残留物的色谱法来分离，或者通过有机萃取物的水后处理和浓缩以及色谱法来分离。
反应路线II
Figure BPA00001245545800091
在反应路线II中，式(III)的化合物可以通常任选在酸的存在下用水处理式(II)的化合物来制备。该反应还可以任选在附加溶剂如HOAc、二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯或溶剂的混合物的存在下进行。适合的酸包括三氟乙酸和盐酸。例如，式(III)的化合物可以通过在含有溶剂甲苯和水的双相混合物中用三氟乙酸水解来制备。通常有利的是在至少一当量的2，5-二甲氧基四氢呋喃的存在下进行该反应。一旦式(III)的化合物已经形成，它可以通过添加溶剂如甲苯或醋酸异丙酯或两者的混合物并且用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤来分离。有机层可以用干燥剂如硫酸钠干燥，再浓缩，以提供作为粗混合物的产物。该萃取物可以直接在下一反应中使用，不用进一步提纯。在某些情况下，将反应物倾倒在冰/水上可以允许进行沉淀和通过过滤分离式(III)的化合物。
反应路线III
Figure BPA00001245545800101
在反应路线III中，式(IV)的化合物可以通过在适合的溶剂如二氯甲烷、甲苯或THF中用式(4)的化合物处理式(III)的化合物的溶液来制备，并且可以在室温到约60℃的温度下进行。该反应还可以在催化剂如HOAc的存在下进行。如果需要，式(IV)的化合物可以通过本领域已知的方法例如通过用溶剂如20％MTBE/己烷沉淀或通过硅胶色谱法来分离。
反应路线IV
Figure BPA00001245545800102
在反应路线IV中，式(Ia)的化合物可以通过在适当的还原条件下处理式(IV)的化合物来形成。适合的还原条件包括在HOAc的存在下用NaCNBH3处理或者在三氟乙酸的存在下在适合的溶剂如甲苯中用Na(OAc)3处理。式(Ia)的化合物可以通过诸如产物的水后处理或者沉淀之类的方式来分离。可以使用诸如硅胶色谱法之类的技术来进行进一步提纯。纯化还可以如下进行：用酸处理含有式(Ia)的化合物的混合物，以提供式(Ia)的化合物的盐，该盐然后通过结晶来提纯，以提供纯化的式(Ia)的化合物的盐。优选的盐包括通过与盐酸、对甲苯磺酸和己二酸加成而形成的那些盐。
在式(Ia)的化合物的合成中，式(III)或式(IV)的中间体的任何一个可以在后续反应中不用提纯粗中间体而直接使用。
式(Ia)化合物的单一对映异构体通常比相应的外消旋物优选。这些对映异构体可以通过使用诸如应用手性固定相的制备色谱法之类的技术拆分式(Ia)的化合物来制备。对映异构体还可以通过拆分来制备，包括用旋光活性酸形成外消旋混合物的盐和提纯所需的非对映异构体盐。所需的非对映异构体盐可以通过结晶来提纯。或者，式(II)、(III)或(IV)的任何中间体可以进行拆分，以提供基本上单一的对映异构体，然后可以使用如上所述的方法来转化，从而提供对映异构体纯化形式的式(Ia)的化合物，例如式(I)的化合物。式(II)、(III)或(IV)的中间体可以通过使用诸如采用手性固定相的制备色谱法之类的技术拆分相应的外消旋化合物来制备。
反应路线V
制备式(III)的化合物的提纯对映异构体的可供选择且通常优选的方法在反应路线V中示出。式(III)的外消旋化合物与式(5)的化合物反应，其中Q2是氢或卤素，从而形成式(Va)和(Vb)的化合物的非对映异构体混合物。优选的式(5)的化合物包括R-α-甲基苄基胺或S-α-甲基苄基胺。该缩合可以例如如以上在反应路线III中所述通过将式(III)的化合物和化合物(5)在惰性溶剂如甲苯中合并，任选从室温加热到约60℃，直到反应完成为止来进行。该反应还可以在催化剂如HOAc的存在下进行。式(Va)和(Vb)的非对映异构体然后使用诸如硅胶色谱法或从惰性溶剂例如异丙醇或溶剂混合物例如MTBE/己烷中结晶之类的技术分离。反应路线V中的所需非对映异构体(表示为(Va))然后被水解，形成纯化的式(IIIa)的对映异构体。适合的水解条件包括在HOAc中用盐酸水溶液处理所需的非对映异构体的溶液。在有些情况下，该粗(IIIa)可以含有大量的式(VI)的二聚体。
在反应路线V中，式(III)的外消旋化合物可以是由在反应路线II中所示的方法获得的粗产物。另外，水解反应获得的式(IIIa)的提纯对映异构体(任选含有式(VI)的化合物)不用进一步提纯而直接用于反应路线III中所示的方法。
在反应路线V中，选择化合物(5)的(R)-对映异构体来举例说明该方法。本领域技术人员将认识到，化合物(5)的(S)-对映异构体也可以在该方法中使用。是否使用(R)-或(S)-对映异构体的选择可以根据哪种会获得更容易分离的所需非对映异构体来做出。
反应路线VI
Figure BPA00001245545800121
在反应路线VI中，式(IVb)的化合物还可以通过在如化合物(III)与(4)的反应中所述的相同条件下用化合物(4)处理式(VI)的化合物来形成。
反应路线VII
在反应路线VII中，化合物(4)通过在酸的存在下用乙腈处理化合物(9)以提供式(10)的化合物来制备，其中R10是氢、-CH3或-C(O)CH3。适合的酸包括硫酸或适合的路易斯酸如三氟化硼乙醚络合物。在将以上物质合并以后，将该反应加热，冷却至大约0℃并用氢氧化钠水溶液猝灭。化合物(10)通过用叔丁基甲基醚或乙醇和水沉淀来分离。将化合物(10)在盐酸水溶液中加热至约大约90℃。该反应用冰和氢氧化钠猝灭。化合物(4)在用甲基叔丁基醚或二氯甲烷萃取几次之后分离。用R4＝Br的化合物(9)起始，可以合成R4＝环丙基的化合物(4)。化合物(4)R4＝Br用基团如叔丁基羰基进行N-保护，使用苏楚基反应条件如环丙基硼酸、磷酸钾、三环己基膦和乙酸钯，且通过传统方式分离提供了其中R4＝环丙基的化合物(4)。
反应路线VIII
Figure BPA00001245545800131
在反应路线VIII中，通过在真空下将氯化铈(III)七水合物加热至约140℃，形成无水氯化铈(III)，并在室温下悬浮于适当的溶剂如THF中，由式(11)的化合物制备化合物(4)。将反应冷却到-78℃，并滴加甲基锂。将THF中的化合物(11)滴加到该溶液中。通过本领域已知的方法如滗析滤液和蒸发来分离化合物(5)。化合物(5)可以不用进一步提纯而例如在其中R4＝CN的化合物(4)的合成中使用。化合物(5)通过基团如叔丁基羰基进行N-保护。2-吡啶基环的N-氧化物通过与间氯过氧化苯甲酸在溶剂如二氯甲烷中反应来形成。所得化合物与氰化三甲基硅烷在苯甲酰氯的存在下反应，通过传统方式分离，获得其中R4＝CN的化合物(4)。
制备和实施例
在制备和实施例中提到的高效液相色谱法(HPLC)的条件：
方法1
LC柱：C18 2.0x 50mm 3.0μM
梯度：5-100％ 乙腈 w/0.1％ 甲酸，7.0分钟；然后在100％下保持1.0分钟。
柱温度：50℃+/-10℃
AS温度：环境温度
流速：1.0mL/min.
在214和300nM波长下检测信号。
方法2
LC柱：
Figure BPA00001245545800142
C18 2.0x 50mm 3.0μm
梯度：5-100％ 乙腈 w/0.1％ 甲酸，3.5分钟；然后在100％下保持0.5分钟。
柱温度：50℃+/-10℃
AS温度：环境温度
流速：1.0mL/min
在214和300nM波长下检测信号。
制备1：(±)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三 氟甲氧基-苯基氨基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮
Figure BPA00001245545800143
将3-(三氟甲氧基)苯甲醛(25.2g，132.4mmol)、4-(三氟甲氧基)苯胺(39.4mL，291mmol)和丙酮酸乙酯(14.6mL，132.4mmol)在冰HOAc(97mL)中在环境温度下搅拌18小时。在减压下浓缩，并将该残留物溶解在Et2O之中。在环境温度下静置18小时。过滤出沉淀，并在真空下干燥，获得作为黄色结晶固体的标题化合物(24.8g)。通过硅胶色谱法(5-45％二氯甲烷-己烷)提纯该滤液，获得附加产物(33.4g，76％)。LC-MS ESI m/z：577(M-1)-，Tr＝5.73min.，方法1。
基本上通过制备1的方法制备以下化合物。
表1
Figure BPA00001245545800151
Figure BPA00001245545800161
Figure BPA00001245545800171
Figure BPA00001245545800181
Figure BPA00001245545800191
Figure BPA00001245545800201
Figure BPA00001245545800211
制备24：(±)-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-2-氧代-3-(4-氰基-苯基氨 基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-苄腈
Figure BPA00001245545800212
将3-(三氟甲氧基)苯甲醛(10.0g，52.6mmol)添加到4-氨基苄腈(18.6g，157.8mmol)在冰醋酸(53mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌20分钟，形成了沉淀。添加丙酮酸乙酯(5.8mL，52.6mmol)。在环境温度下搅拌18小时。过滤出沉淀，用冰醋酸洗涤，然后用1∶1己烷-乙醚洗涤，获得标题化合物(12.8g，53％)。LC-MS ESI m/z：461(M+H)+，459(M-1)-，Tr＝3.05min.，方法2。
制备25：(±)5-(3-三氟甲基-苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟 甲氧基-苯基氨基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮
Figure BPA00001245545800221
将4-三氟甲氧基苯胺(6.76mL，50.0mmol)添加到3-(三氟甲基)苯甲醛(2.7mL，20.0mmol)在冰醋酸(53mL)中的溶液中。添加丙酮酸乙酯(2.2mL，20.0mmol)。在环境温度下搅拌6小时。过滤出沉淀，用己烷洗涤，获得标题化合物(8.22g，73％)。LC-MS ESI m/z 561(M-H)-，Tr＝3.56min.，方法2。
制备26：1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5(S)-(3- 三氟甲氧基-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮
Figure BPA00001245545800222
和
1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5(R)-(3-三氟甲氧 基-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮
Figure BPA00001245545800223
将HOAc(11.5mL，201mmol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(9.8mL，75.5mmol)、水(56mL)和三氟乙酸(7.6mL，100.6mmol)按序添加到(±)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮(29.1g，50.3mmol)在THF(180mL)中的溶液中。将反应混合物加热至35℃，并保持22小时。观察到(±)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2，3-二酮的显著形成(LC-MS ESIm/z：420(M+H)+，Tr＝4.23min.，方法1)。将反应混合物冷却到室温，并一次性添加甲苯(200mL)。混合物用水洗涤，然后用pH 9缓冲液洗涤。分离各层，观测到水层为pH＝7。通过硫酸钠过滤，并添加(R)-(+)-α-甲基苄基胺(12.9mL，100.6mmol)。将该溶液在环境温度下搅拌18小时。浓缩反应混合物，通过硅胶色谱法(5-15％EtOAc-己烷)提纯，获得黄色油状的1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5(S)-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮(9.01g，34％)，LC-MS ESI m/z：523(M+H)+，Tr＝5.57min.，方法1，以及橙色固体状的1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5(R)-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮(11.1g，42％)，LC-MS ESI m/z：523(M+H)+，Tr＝5.49min.，方法1。
基本上通过制备26的方法制备以下化合物。
表2
Figure BPA00001245545800241
Figure BPA00001245545800251
Figure BPA00001245545800261
Figure BPA00001245545800271
Figure BPA00001245545800291
Figure BPA00001245545800311
Figure BPA00001245545800321
Figure BPA00001245545800331
Figure BPA00001245545800341
Figure BPA00001245545800351
制备51：4-[(S)-2-氧代-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5-(3-三氟甲氧基-苯 基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-苄腈
Figure BPA00001245545800352
和
制备52：4-[(R)-2-氧代-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5-(3-三氟甲氧基-苯 基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-苄腈
Figure BPA00001245545800361
将乙酸(6.32mL，110mmol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(10.7mL，82.8mmol)、水(25mL)和三氟乙酸(4.2mL，55.2mmol)按序地添加到(±)-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-2-氧代-3-(4-氰基-苯基氨基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-苄腈(12.7g，27.6mmol)和THF(83mL)的混合物中。将反应混合物加热至40℃，并保持18小时。观察到(±)-4-[2，3-二氧代-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-苄腈的显著形成(LC-MS ESI m/z：361(M+H)+，Tr＝2.34min.，方法2)。将反应混合物冷却到室温，并一次性添加甲苯(150mL)。混合物用水洗涤，然后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥，过滤，再添加(R)-(+)-α-甲基苄基胺(7.1mL，55.2mmol)。将该溶液在45℃下搅拌1.75小时。浓缩反应混合物，用硅胶色谱法(15％EtOAc-己烷)提纯，获得红色油状的4-[(S)-2-氧代-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-苄腈(3.34g，26％)，LC-MS ESI m/z：464(M+H)+，Tr＝3.09min.，方法2，以及泡沫状的4-[(R)-2-氧代-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-苄腈(4.05g，32％)，LC-MS ESI m/z：464(M+H)+，Tr＝3.04min.，方法2。
制备53：(±)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-1-(4-二 氟甲氧基-苯基)-5-(2-氟-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮
Figure BPA00001245545800362
将HOAc(2.1mL，36.5mmol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(1.8mL，13.7mmol)、水(10mL)和三氟乙酸(1.4mL，18.3mmol)按序地添加到(±)-5-(2-氟-苯基)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-二氟甲氧基-苯基氨基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮(4.35g，9.13mmol)在THF(38mL)中的溶液中。将反应混合物加热至35℃，并保持22小时。观察到(±)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-(2-氟-苯基)-吡咯烷-2，3-二酮的显著形成(LC-MS ESI m/z：336(M+H)+，Tr＝3.38min.，方法1)。将反应混合物冷却到室温，并一次性添加甲苯(100mL)。混合物用水洗涤，然后用pH 7缓冲液洗涤。分离各层，观测到水层为pH＝7。通过硫酸钠过滤，将HOAc(1.05mL，18.3mmol)和1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙胺(2.24g，11.0mmol)添加到含有1-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-(2-氟-苯基)-吡咯烷-2，3-二酮的甲苯溶液中。加热到55℃，保持18小时。浓缩反应混合物，通过硅胶色谱法(5-25％EtOAc-己烷)提纯，获得油状的标题化合物(2.36g，50％)，LC-MS ESI m/z：522(M+H)+，Tr＝5.15min.，方法1。
基本上通过制备53的方法制备以下化合物。
表3
Figure BPA00001245545800371
Figure BPA00001245545800381
Figure BPA00001245545800391
Figure BPA00001245545800401
制备63：(±)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-1-(4-三 氟甲氧基-苯基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮
Figure BPA00001245545800402
将乙酸(3.6mL，63.2mmol)，2，5-二甲氧基四氢呋喃(3.1mL，23.7mmol)和三氟乙酸(2.4mL，31.6mmol)按序地添加到(±)5-(3-三氟甲基-苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮(8.89g，15.8mmol)在THF(12mL)和水(3mL)中的溶液中。将反应混合物加热至35℃，并保持72小时。观察到(±)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2，3-二酮的显著形成(LC-MS ESI m/z：404(M+H)+，Tr＝2.61min.，方法2)。将反应混合物冷却到室温，并添加甲苯(20mL)和醋酸异丙酯(10mL)。混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤。通过硫酸钠过滤。将乙酸(7.6mL，126mmol)和1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙胺(4.89g，24.0mmol)添加到含有(±)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2，3-二酮的溶液中。加热到55℃，保持1.5小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，分离各相。用硫酸钠干燥，过滤，再在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(10-50％EtOAc-己烷)提纯，获得油状的标题化合物(5.89g，63％)，LC-MS ESI m/z：588(M-H)-，Tr＝3.55.min.，方法2。
制备64：(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨 基]-5-(3-甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮
将三氟乙酸(5.5mL，72.9mmol)添加到1-(4-三氟甲基-苯基)-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5(R)-(3-甲氧基-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮(6.6g，14.6mmol)在HOAc(81mL)和水(3.7mL)中的混合物中。在环境温度下搅拌3小时。观察到(R)-5-(3-甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2，3-二酮的显著形成(LC-MS ESI m/z：350.2(M+H)+，Tr＝3.71min.，方法1)。用甲苯(100mL)稀释反应混合物，用水和pH7缓冲液洗涤有机物。通过硫酸钠过滤，将HOAc(6.7mL，116.8mmol)和1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙胺(3.6g，17.5mmol)添加到含有(R)-5-(3-甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2，3-二酮的该甲苯溶液中。加热到50℃，保持18小时。浓缩反应混合物，得到紫色油。观察到3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-5(R)-(3-甲氧基-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮的显著形成(LC-MS ESI m/z：536.2(M+H)+，Tr＝5.31min.，方法1)。将粗3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-5(R)-(3-甲氧基-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮溶解在HOAc(73mL)中，并添加氰基硼氢化钠(2.8g，43.8mmol)。在环境温度下搅拌3小时。在减压下浓缩。将残留物在二氯甲烷和1N氢氧化钠溶液之间分配。用二氯甲烷萃取水层。用硫酸钠干燥有机层，过滤，再在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(25％ EtOAc-己烷)提纯残留物，获得棕色油状的(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5-(3-甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮(3.55g，45％)。LC-MS ESI m/z：538.2(M+H)+，Tr＝3.35min.，方法1。
制备65：(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨 基]-5-(3-羟基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮
Figure BPA00001245545800421
将(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5-(3-甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮(1.9g，3.4mmol)添加到盐酸吡啶(28.6g，247.8mmol)中。将混合物浸没到185℃油浴中，并加热2小时。冷却到环境温度，并用水(175mL)稀释。通过添加氢氧化铵使pH呈碱性，用EtOAc萃取。用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，再将有机物浓缩为残留物。通过硅胶色谱法(20％-30％EtOAc-己烷)提纯残留物，获得白色泡沫状的(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5-(3-羟基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮(0.58g，32％)。LC-MS ESI m/z：524.2(M+H)+，Tr＝2.91min.，方法1。
制备66：3-(1，1-二氟-乙基)-苄腈
Figure BPA00001245545800431
将3-乙酰基苄腈(5.0g，34.4mmol)投入到50mL聚丙烯螺口管中。添加二氯甲烷(17mL)、(双(2-甲氧基乙基)氨基)三氟化硫(15.2g，69mmol)和乙醇(200μL)。用氮气吹扫，并在搅拌下在55℃加热过夜。将反应冷却到室温，在快速搅拌下将反应物小心地添加到饱和NaHCO3溶液中，用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥，再蒸发为油。用硅胶提纯产物，用10％Et2O∶己烷洗脱。蒸发，获得作为无色液体的3-(1，1-二氟-乙基)-苄腈。(4.4g，76％)，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.77(s，1H)，7.70(t，J＝7.3Hz，2H)，7.53(t，J＝7.9Hz，1H)，1.94-1.85(m，3H)。
制备67：3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲醛
将3-(1，1-二氟-乙基)-苄腈(4.39g，26.26mmol)溶解在甲苯(44mL)中。将反应置于氮气下，在干冰浴中冷却到-78℃，然后在搅拌下经30分钟滴加二异丁基氢化铝(52.5mmol，1M甲苯溶液)。将反应在干冰浴中搅拌30分钟，然后，滴加冰HOAc(14mL)以控制发泡，随后添加水(100mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。分离各层；用甲苯萃取浑浊的水层。用盐水洗涤甲苯萃取物，用硫酸镁干燥有机物，过滤，再蒸发，获得浅黄色油状的3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲醛(4.0g，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.03(s，1H)，8.00(s，1H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(t，J＝7.7Hz，1H)，1.98-1.89(m，3H)。
制备68：2-(6-溴-吡啶-2-基)-丙-2-醇
Figure BPA00001245545800433
将正丁基锂在己烷(31.2mL，50mmol)中的1.6M溶液投入到装有搅拌棒、隔膜和测温探头的干燥250mL圆底烧瓶内。在干冰丙酮浴中冷却到-76℃。将THF(30mL)加到该溶液中，然后用注射器缓慢添加2，6-二溴吡啶(11.5g，50mmol)在THF(60mL)中的溶液，维持温度在-60℃下。将该暗黄棕色溶液在干冰浴中搅拌30分钟，然后添加丙酮(6mL，80mmol)。将深绿色溶液在干冰浴中搅拌15分钟，然后将反应升温至室温。在一小时后，小心地添加氯化铵的5％水溶液(50mL)。用二氯甲烷萃取，蒸发，得到橙色油状的2-(6-溴-吡啶-2-基)-丙-2-醇(10.6g，98％)。MS(m/z)：216 and 218(M+H)+。
制备69：N-[1-(6-溴-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001245545800441
将2-(6-溴-吡啶-2-基)-丙-2-醇(10.6g，50mmol)溶解在乙腈(40mL)中。添加BF3-Et2O(20mL，125mmol)，并回流3天。冷却到室温，添加冰，用5N NaOH中和反应，再用二氯甲烷萃取。用硅胶(120g)提纯，用0-100％ EtOAc∶己烷洗脱，获得N-[1-(6-溴-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-乙酰胺(3.3g，26％)，MS(m/z)：257和259(M+H)+，回收2-(6-溴-吡啶-2-基)-丙-2-醇(3.7g，34％)。
制备70：1-(6-溴-吡啶-2-基)-1-甲基-乙胺
Figure BPA00001245545800442
将N-[1-(6-溴-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-乙酰胺(3.3g，12.8mmol)与5N HCl(200mL)合并，再回流过夜。冷却，添加冰，用1∶1冰∶50％NaOH中和，直到混合物变浑浊为止。用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)，再蒸发，得到1-(6-溴-吡啶-2-基)-1-甲基-乙胺(2.24g，81％)。MS(m/z)215和217(M+H)+。
制备71：[1-(6-溴-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001245545800451
将1-(6-溴-吡啶-2-基)-1-甲基-乙胺(2.24g，10.4mmol)溶解在水(45mL)和叔丁醇(45mL)中。添加1N NaOH(10.4mL，10.4mmol)；然后分批添加二碳酸二叔丁酯(2.5g，11.4mmol)。将反应在环境温度下搅拌3天。用二氯甲烷(3×30mL)萃取。用盐水(25mL)洗涤有机物；用Na2SO4干燥，过滤，再蒸发。用硅胶(220g柱)提纯粗产物，用25％EtOAc∶己烷洗脱，得到白色固体状的[1-(6-溴-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.5g，76％)。MS(m/z)：315，317(M+H)+。
制备72：[1-(6-环丙基-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001245545800452
将[1-(6-溴-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.16mmol)、环丙基硼酸(129mg，1.5mmol)、磷酸钾(920mg，4.0mmol)、甲苯(4.8mL)和水(0.24mL)合并。强力混合。添加三环己基膦在甲苯(120μl，0.12mmol)中的1M溶液；将混合物脱气，用氮气吹扫，再添加乙酸钯13mg(0.06mmol)，在100℃下加热6小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应物过滤，用硅胶(80g)将滤液提纯，用0％-25％ EtOAc∶己烷洗脱，得到[1-(6-环丙基-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(157mg，49％)。MS(m/z)：277.3(M+H)+。
规模扩大与改良
将[1-(6-溴-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.64g，7.6mmol)、环丙基硼酸(850mg，9.9mmol)、磷酸钾(6.1g，26.6mmol)和乙酸钯(85mg，0.38mmol)合并。添加甲苯(31mL)和水(1.4mL)，随后添加三环己基膦在甲苯(760μl，0.76mmol)中的1M溶液；将混合物脱气，用氮气吹扫，并且在100℃下加热6小时，然后在室温下搅拌一夜。添加三叔丁基膦(153mg，0.76mmol)和乙酸钯(85mg，0.38mmol)，脱气和在85℃下加热过夜。将反应物过滤，用硅胶(120g)提纯滤液，用0％-25％EtOAc∶己烷洗脱，得到油性黄色固体状的[1-(6-环丙基-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.3g，62％)。MS(m/z)：277.4(M+H)+。
制备73：1-(6-环丙基-吡啶-2-基)-1-甲基-乙胺
Figure BPA00001245545800461
将[1-(6-环丙基-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.3g，4.7mmol)溶解在含有少量甲醇的2N HCl/Et2O(过量)中，以形成溶液。搅拌直到通过LC-MS监测确定起始原料被消耗为止。蒸发，将残留物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配。用二氯甲烷萃取，过滤，再蒸发，得到橙色油状的1-(6-环丙基-吡啶-2-基)-1-甲基-乙胺(610mg，75％)。LC-MSESI m/z：177.2(M+H)+，Tr＝1.80min，方法1。
制备74：1-甲基-1-吡啶-2-基-乙胺
Figure BPA00001245545800462
将THF(240mL)加到无水氯化铈(III)(35g，144mmol)中，并将该淤浆在氮气下搅拌30分钟。用干冰-丙酮浴将该混合物冷却到-76℃。滴加甲基锂在Et2O(90mL，144mmol)中的1.6M溶液，维持内部反应温度在-60℃以下。在添加结束之后搅拌30分钟，将反应冷却到-76℃，然后添加2-氰基吡啶(5g，48mmol)在THF(20mL)中的溶液，控制添加，以保持反应在-60℃以下。将该混合物在干冰浴中搅拌15分钟，然后移走该浴，将反应升温至15℃。将反应在干冰浴中冷却，然后在搅拌下添加氢氧化铵(90mL)。使反应升温至室温，并搅拌过夜。从该混合物中滗析出溶液，固体用THF充分洗涤。合并滤液并洗涤，然后蒸发，得到定量质量平衡的1-甲基-1-吡啶-2-基-乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.52(d，J＝4.0Hz，1H)，7.60(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.15-7.08(m，1H)，1.47(s，6H)。
制备75：(1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001245545800471
将二碳酸二叔丁酯(10.4g，48mmol)添加到1-甲基-1-吡啶-2-基-乙胺(6.5g，48mmol)在二氯甲烷(65mL)中的溶液中。添加N，N-二甲基-4-氨基吡啶(120mg，1.0mmol)，将该反应在室温下搅拌过夜。通过蒸发除去溶剂，然后用硅胶提纯该残留物，用25％EtOAc∶己烷洗脱，得到黄色油状的(1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.3g，20％)。LC-MSESI m/z：237.2(M+H)+，Tr＝1.08min.，方法2。
制备76：[1-甲基-1-(1-氧基-吡啶-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001245545800472
将间氯过氧化苯甲酸(4.2g，24mmol)添加到(1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.3g，10mmol)在二氯甲烷(70mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌过夜。添加2N NaOH(12mL)。用二氯甲烷萃取，干燥该有机萃取物(MgSO4)，蒸发，得到[1-甲基-1-(1-氧基-吡啶-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.17g，88％收率)。LC-MS ESI m/z：253.2(M+H)+，Tr＝1.6min.，方法2。
制备77：[1-(6-氰基-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001245545800481
将氰化三甲基硅烷(2.1g，21mmol)添加到[1-甲基-1-(1-氧基-吡啶-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.4g，10mmol)在二氯甲烷(34mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌10分钟。添加苯甲酰氯(2.7g，20mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。在快速搅拌下，将反应物小心地加到10％碳酸氢钠水溶液(50mL)中。分离各层，并用二氯甲烷萃取。蒸发萃取物，用硅胶提纯黄色液体，用25％EtOAc∶己烷洗脱，得到透明无色油状的[1-(6-氰基-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，其在静置时结晶(1.83g，72％)。LC-MS ESI m/z：284.2(M+Na)+，Tr＝2.24min.，方法2。
制备78：6-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-甲腈盐酸盐
将HCl的4N二
Figure BPA00001245545800483
烷溶液(17mL，68mmol)添加到[1-(6-氰基-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.2g，5mmol)中。将该溶液在室温下搅拌10分钟，观察到白色固体的形成。将反应在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂，得到白色固体状的6-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-甲腈盐酸盐(880mg，97％收率)。
MS ESI m/z：162.3(M+H)+。
制备79：6-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-甲腈
将6-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-甲腈盐酸盐(880mg，3.8mmol)在二氯甲烷和10％碳酸氢钠水溶液(10mL)之间分配。分离各层，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，蒸发，以定量收率得到6-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-甲腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76-7.68(m，2H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，1.87-1.80(m，2H)，1.47(s，6H)。
制备80：6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BPA00001245545800492
将乙酸钯(II)(200mg，2w/w％)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)(400mg，4w/w％)添加到2-氯-6-三氟甲基-吡啶(10.0g，55.1mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中。向该橙色溶液中添加三乙胺(8.45mL，60.6mmol)。用氮气吹扫混合物，然后在一氧化碳的气氛(40psig)下在60℃下保持17小时。冷却到环境温度，并在减压下浓缩。将固体溶解在叔丁基甲基醚(70mL)之中。用硅胶(10g)和硅藻土(10g)过滤所得淤浆。浓缩该滤液，获得浅橙色固体状的标题化合物(10.8g，96％)。1H NMR(399.84MHz，DMSO d6)：8.31-8.27(m，1H)，8.14(dd，J＝2.4，6.4Hz，2H)，3.91(s，3H).HRMS(ESI)m/z(M+H)+C8H7F3NO2计算值：206.0423，实测值：206.0422。
制备81：2-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙-2-醇
Figure BPA00001245545800501
将6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(80.0g，390mmol)添加到THF(240mL)和叔丁基甲基醚(400mL)的混合物中。将该溶液慢慢地加到甲基氯化镁在THF (390mL，1.17mol)中的3M溶液中，并保持8℃-16℃。将该混合物冷却到0℃，添加5M盐酸(257mL，1.29mol)和水(200mL)的混合物。分离各相，将有机相在减压下浓缩。添加庚烷(160mL)，将混合物冷却到5℃。通过真空过滤收集沉淀，先后用庚烷(20mL)和戊烷(30mL)冲洗固体。真空干燥固体，获得棕褐色固体状的标题化合物(72.3g，352mmol，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.04(t，J＝7.7Hz，1H)，7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69(d，J＝7.0Hz，1H)，5.40(s，1H)，1.43(s，6H).HRMS(ESI)m/z(M+H)+C9H10F3NO计算值：206.0787，实测值：206.0787。
制备82：N-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001245545800502
将2-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙-2-醇(44.4g，216mmol)添加到乙腈(450mL)中，并将该混合物冷却到0℃。添加浓硫酸(35mL，657mmol)，并在该添加过程中维持10℃或更低。将该混合物加热至45℃并保持16.5小时，然后将混合物冷却到4℃。添加1N NaOH(1.3L)。添加叔丁基甲基醚(900mL)，分离各层。用叔丁基甲基醚(450mL)萃取水层，分离各层。将有机层合并，用盐水(450mL)萃取，然后分离各相和添加无水硫酸钠。过滤该悬浮液，在减压下浓缩滤液至干燥，获得N-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(43.9g，219mmol，82％)。1H NMR(400MHz，DMSO d6)d 8.26(s，1H)，7.95(t，J＝7.9Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.7，17.4Hz，2H)，1.82(s，3H)，1.51(s，6H)。HRMS  (ESI)m/z(M+H)+C11H14F3N2O(M+H)+计算值：247.1053，实测值：247.1051。
制备83：1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙胺
Figure BPA00001245545800511
将N-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(20g；81.2mmol)添加到水(30mL)和浓盐酸(30mL；365mmol)的混合物中。将混合物加热到90℃，并保持16小时。将混合物冷却到15℃，添加100mL 5N氢氧化钠至pH 13。该混合物用叔丁基甲基醚(100mL)萃取三次。将叔丁基甲基醚层合并，用1N HCl(100mL)萃取，然后用0.5N HCl(100mL)萃取两次。将酸性水层合并，与叔丁基甲基醚(50mL)一起搅拌。通过过滤使混合物澄清，分离各层。添加盐水(100mL)和5N NaOH(70mL)至pH13。水层用叔丁基甲基醚(100mL)萃取三次。将叔丁基甲基醚层合并，用盐水(95mL)和5N NaOH(5mL)的混合物洗涤。分离各层，将硫酸钠添加到叔丁基甲基醚层中。过滤，在减压下浓缩滤液，获得棕色油状的标题化合物(14.2g，69.54mmol；86％)。1H NMR 500.174MHz(CDCl3)δ7.79(t，J＝7.96Hz，1H)，7.64(d，J＝7.69Hz，1H)，7.49(d，J＝7.69Hz，1H)，2.0(s，2H)，1.50(s，6H)。HRMS(ESI)m/z(M+H)+C9H12F3N2计算值：205.0947，实测值：205.0946。
制备84：1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙胺·4-甲基苯磺酸盐(1∶1)
Figure BPA00001245545800512
将40℃下的对甲苯磺酸一水合物(3.07g，16.1mmol)在叔丁基甲基醚(25mL)中的溶液添加到35℃下的1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙胺(3.20g，15.7mmol)在叔丁基甲基醚(15mL)中的溶液中。冷却到环境温度，添加叔丁基甲基醚(10mL)。在环境温度下搅拌约1小时。在真空和40℃下过滤和干燥所得固体，获得灰白色固体状的标题化合物(5.17g，88％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.42(s，3H)，8.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.63(s，6H)。
制备85：1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙胺盐酸盐
Figure BPA00001245545800521
制备1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙胺(25.5g，124.88mmol)在Et2O(100mL)中的溶液，并在室温下添加氯化氢在Et2O(137.37mL，137.37mmol)中的1M溶液。过滤该沉淀，并在真空下干燥，获得棕褐色固体状的标题化合物(30g，99％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(br s，3H)；8.20(t，J＝8.0Hz，1H)；8.05(d，J＝8.0Hz，1H)；7.93(d，J＝8.0Hz，1H)；1.67(s，6H)。19F NMR(DMSO-d6)-66.27。
制备86：(±)-5-苯基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基氨 基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮
Figure BPA00001245545800522
将4-(三氟甲氧基)苯胺(1.86L，13.75mol)分批添加到苯甲醛(559mL，5.50mol)和丙酮酸乙酯(605mL，5.50mol)在冰醋酸(5.0L)中的溶液中。观测到放热至43℃。在环境温度下搅拌18小时。过滤出沉淀，并且用冰醋酸(500mL)洗涤湿滤饼。在真空下干燥3小时，获得作为白色结晶固体的标题化合物(1999g，74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，7.74(d，，J＝12Hz，2H)，7.19-7.38(m，11H)，6.42(s，1H)，6.08(s，1H).LC-MS ESI m/z：495.0(M+1)+，493.0(M-1)-，Tr＝6.60min.，方法1。
制备87：1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5(R)-苯基 -1，5-二氢-吡咯-2-酮
Figure BPA00001245545800531
将HOAc(464mL，8.09mol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(393mL，3.03mol)、水(2.27L)和三氟乙酸(153mL，2.02mol)按序添加到(±)-5-苯基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮(1000g，2.02mol)在THF(8.43L)中的溶液中。将该反应混合物在环境温度下搅拌18小时。添加甲苯(4.0L)和醋酸异丙酯(2.0L)。用水(8.0L)和饱和碳酸氢钠溶液(6.0L)洗涤该混合物。丢弃水层。向有机层添加(R)-(+)-α-甲基苄胺(390mL，3.03mol)。将该溶液在环境温度下搅拌3小时。将该反应混合物浓缩，获得黑油状的1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5(S)-苯基-1，5-二氢-吡咯-2-酮和1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5(R)-苯基-1，5-二氢-吡咯-2-酮的混合物。将该混合物(888g，2.02mol)溶解在异丙醇(2.0L)中，再冷却到-7℃。过滤该沉淀，并用冷异丙醇洗涤。在真空下干燥12小时，得到灰白色固体状的1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5(R)-苯基-1，5-二氢-吡咯-2-酮(130g，29％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，J＝8Hz，2H)，7.34(d，，J＝8Hz，2H)，7.24(m，4H)，7.11(m，4H)，6.98(d，J＝4Hz，2H)，5.78(m，2H)，5.13(s，1H)，4.30(m，1H)，1.44(d，J＝4Hz 3H)。LC-MS ESI m/z：439(M+H)+，Tr＝6.30min.，方法1。
制备88：(R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-1-(4-三 氟甲氧基-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-吡咯-2-酮
Figure BPA00001245545800532
将水(490mL)和三氟乙酸(126mL，1.67mol)按序添加到1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5(R)-苯基-1，5-二氢-吡咯-2-酮(245g，558mmol)在甲苯(1.22L)中的溶液中。在环境温度下搅拌2小时。添加水(1.0L)，丢弃水层。用1N HCl(500mL×2)洗涤有机层。向该有机层中添加HOAc(10mL，174mmol)和1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙胺(170g，836mmol)。加热到40℃，保持18小时。添加水(400mL)，分离和丢弃水层。用水(500mL)洗涤有机层，将有机层浓缩成深色油。将残留物溶解在甲苯(400mL)中，浓缩成棕色糊料。固体用20％MTBE/己烷(1.0L)研制。将该混合物过滤，收集白色固体状的标题化合物(190g，65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(m，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.64(d，12Hz，2H)，7.26(d，J＝8Hz，2H)，7.17(m，3H)，7.03(d，J＝8Hz，2H)，5.78(s，1H)，5.73(s，1H)，4.70(s，1H)，1.62(s，3H)，1.59(s，3H)。LC-MS ESI m/z：522(M+H)+，Tr＝6.53min.，方法1。
实施例1：(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5- 苯基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮
Figure BPA00001245545800541
将三乙酰氧基硼氢化钠(98g，465mmol)分为两部分添加到(R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-吡咯-2-酮(173g，332mmol)和三氟乙酸(50mL，664mmol)在甲苯(1.7L)中的溶液中。搅拌3小时，在20分钟内用套管将该混合物引入到水(2.5L)中。用MTBE(2L)萃取该水，用水和碳酸氢钠洗涤，浓缩，获得棕褐色油状的标题化合物(172g，98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(m，2H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.39(d，J＝12Hz，2H)，7.21(m，8H)，5.16(m，1H)，3.42(m，1H)，2.68(m，1H)，1.63(m，1H)，1.38(s，3H)，1.43(s，3H)。
成盐：盐酸盐。通过在2℃下将乙酰氯(28.2mL，396.6mmol)添加到甲苯(1.75L)和甲醇(130mL)的溶液中，制备HCl的溶液，并搅拌10分钟。添加(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5-苯基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮(173g，330.5mmol)在甲苯中的溶液。将该混合物在环境温度下搅拌18小时。将该混合物浓缩至四分之一体积，过滤出所形成的白色固体。将该滤液浓缩成紫色泡沫。将该泡沫在甲基叔丁基醚(500mL)中制浆，收集所形成的浅紫色固体。将该白色固体和浅紫色固体合并，在异丙醇(40mL)和甲基叔丁基醚(1.5L)中制浆。搅拌2小时，过滤，并用甲基叔丁基醚(300mL)洗涤和在真空和40℃下干燥18小时，获得无色固体状的标题化合物(150g，81％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.23(t，J＝8Hz，1H)，7.99(d，J＝8Hz，2H)，7.89(d，J＝8Hz，1H)，7.44(d，J＝8Hz，2H)，7.28(m，5H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，5.29(m，1H)，4.52(m，1H)，2.85(m，1H)，2.26(m，1H)，1.98(s，3H)，1.90(s，3H)。LC-MS ESI m/z：524(M+H)+，Tr＝6.02min.，方法1。
实施例2：(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨 基]-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮
Figure BPA00001245545800551
将三氟乙酸(1.88mL，24.9mmol)添加到1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5(R)-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮(2.60g，4.98mmol)在甲苯(13mL)和水(5mL)中的双相混合物中。在环境温度下搅拌60分钟。观察到5-(R)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2，3-二酮的显著形成(LC-MS ESI m/z：420(M+H)+，Tr＝4.19min.，方法1)。反应混合物用水和pH 7缓冲液洗涤。通过硫酸钠过滤，将HOAc(2.28mL，39.8mmol)和1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙胺(102g，4.98mmol)添加到含有5-(R)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2，3-二酮的该甲苯溶液中。加热到55℃，保持18小时。浓缩反应混合物，得到红色油。观察到(R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮的显著形成(LC-MS ESI m/z：606(M+H)+，604(M-H)-，Tr＝5.70min.，方法1)。将粗(R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮溶解在HOAc(107mL)中，并添加氰基硼氢化钠(2.68g，42.6mmol)。在环境温度下搅拌30分钟。在减压下浓缩。将该残留物溶解在EtOAc中，用1N氢氧化钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，再在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(5-40％EtOAc-己烷)提纯该残留物，获得油状的(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮(796mg，26％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，J＝7.9Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39-7.34(m，3H)，7.28(d，J＝7.9Hz，1H)，7.24-7.17(m，3H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，5.24(dd，J＝9.4，6.4Hz，1H)，3.43(dd，J＝10.1，8.4Hz，1H)，2.98(br s，1H)，2.77-2.69(m，1H)，1.64(dd，J＝21.8，10.3Hz，1H)，1.47(s，3H)，1.42(s，3H)。LC-MSESI m/z：608(M+H)+，Tr＝3.88min.，方法1。
成盐：盐酸盐：将氯化氢(5mL，2.6mmol，0.52N乙醇溶液)添加到乙醇中的(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮(790mg，1.3mmol)中，获得均匀溶液。浓缩，得到黄色泡沫状的标题化合物(844mg，100％)。LC-MS ESI m/z：608(M+H)+，Tr＝4.06min.，方法1。
基本上通过实施例2的方法制备以下化合物。
表4
Figure BPA00001245545800571
Figure BPA00001245545800581
Figure BPA00001245545800591
Figure BPA00001245545800601
Figure BPA00001245545800611
Figure BPA00001245545800631
Figure BPA00001245545800641
Figure BPA00001245545800651
Figure BPA00001245545800661
Figure BPA00001245545800681
实施例16：(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨 基]-5-(2-氟-苯基)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮
将(±)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-(2-氟-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮(2.06g；3.95mmol)溶解在HOAc(20mL)中，并添加氰基硼氢化钠(0.50g，7.90mmol)。在环境温度下搅拌2小时。在减压下浓缩，并将该残留物溶解在EtOAc之中。用1N NaOH、水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，再于减压下浓缩。通过硅胶色谱法(5-25％ EtOAc-己烷)提纯，获得透明无色油状的外消旋混合物(±)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5-(2-氟-苯基)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮(1.5g，73％)。LC-MS ESI m/z：524(M+H)+，Tr＝3.18min.，方法1。
通过超临界流体色谱法(SFC)上
Figure BPA00001245545800691
OD-H柱(21×250mm，5μm)分离该外消旋混合物，用15％甲醇-0.2％异丙胺在二氧化碳(70ml/min)中洗脱，得到(3S，5S)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5-(2-氟-苯基)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮(617mg，30％)，分析LCC SFC(OD-H柱，10％MeOH(0.2％IPAm)/CO2，5mL/min，225nM)Tr＝1.28min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.07(d，J＝7.9Hz，1H)，8.02(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.18(m，4H)，7.11-7.01(m，4H)，7.10(t，J＝73.9Hz，1H)，5.41(dd，J＝9.4，6.4Hz，1H)，3.48-3.41(m，1H)，2.94(d，J＝3.1Hz，1H)，2.73-2.64(m，1H)，1.71(dd，J＝22.0，10.1Hz，1H)，1.47(s，3H)，1.42(s，3H)。
LC-MS ESI m/z：524(M+H)+，Tr＝3.21min.，方法1。
成盐：将对甲苯磺酸水合物(204mg，1.06mmol)添加到溶于甲醇中的(3S，5S)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5-(2-氟-苯基)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮(554mg，1.06mmol)中，获得均匀的溶液。在减压下浓缩，得到白色泡沫(693mg，94％)。LC-MS ESI m/z：524(M+H)+，Tr＝3.25min.方法1。
以及
(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5-(2-氟-苯基)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮(562mg，27％)，分析LCC SFC(
Figure BPA00001245545800693
OD-H柱，10％MeOH(0.2％IPAm)/CO2，5mL/min，225nM)Tr＝1.69min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.07(d，J＝7.9Hz，1H)，8.02(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.18(m，4H)，7.11-7.01(m，4H)，7.01(t，J＝73.9Hz，1H)，5.41(dd，J＝9.4，6.4Hz，1H)，3.48-3.41(m，1H)，2.94(d，J＝3.5Hz，1H)，2.73-2.64(m，1H)，1.71(dd，J＝22.0，10.1Hz，1H)，1.47(s，3H)，1.42(s，3H)。
LC-MS ESI m/z：524(M+H)+，Tr＝3.21min.，方法1。
成盐：将对甲苯磺酸水合物(199mg，1.03mmol)添加到溶于甲醇中的(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5-(2-氟-苯基)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮(540mg，1.03mmol)中，以获得均匀的溶液。在减压下浓缩，得到灰白色泡沫(730mg，100％)。LC-MSESI m/z：524(M+H)+，Tr＝3.26min.，方法1。
基本上通过实施例16的方法制备以下化合物。
表5
Figure BPA00001245545800711
Figure BPA00001245545800731
Figure BPA00001245545800741
Figure BPA00001245545800751
Figure BPA00001245545800771
Figure BPA00001245545800781
实施例26：(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨 基]-5-[3-(3-氟-丙氧基)-苯基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮
Figure BPA00001245545800782
将(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5-(3-羟基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮(520mg，0.99mmol)溶解在DMF(9mL)中，并添加碳酸铯(1.9g，5.9mmol)和1-溴-3-氟-丙烷(170mg，1.19mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌19.5小时，并用EtOAc稀释。用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，再将有机物浓缩为残留物。通过硅胶色谱法(30％ EtOAc-己烷)提纯该残留物，获得无色油状的(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5-[3-(3-氟-丙氧基)-苯基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮(447mg，77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，6.82-6.70(m，3H)，5.18(dd，J＝9.7，6.6Hz，1H)，4.58(t，J＝5.9Hz，1H)，4.46(t，J＝5.9Hz，1H)，4.02-3.88(m，2H)，3.47-3.39(m，1H)，2.96(d，J＝3.5Hz，1H)，2.73-2.63(m，1H)，2.06-1.92(m，2H)，1.63(dd，J＝22.0，10.5Hz，1H)，1.47(s，3H)，1.42(s，3H).LC-MS ESI m/z：584.0(M+H)+，Tr＝3.61min.，方法1。
实施例27：4-[(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨 基]-2-氧代-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-苄腈
Figure BPA00001245545800791
将三氟乙酸(2.00mL，26.43mmol)添加到4-[(R)-2-氧代-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-苄腈)在二氯甲烷(12mL)和水(4.9mL)中的双相混合物中。在环境温度下搅拌2小时。观察到4-[(R)-2，3-二氧代-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-苄腈的显著形成(LC-MS ESI m/z：361(M+H)+，Tr＝2.34min.，方法2。用水洗涤反应混合物。通过硫酸钠过滤该有机相，并添加1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙胺(1.30g，6.35mmol)。加热到回流温度，保持18小时。部分地浓缩反应混合物，然后上硅胶色谱柱。通过硅胶色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯，获得4-[(R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-2-氧代-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-苄腈(1.06g，37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(t，J＝7.9Hz，1H)，7.64-7.61(m，2H)，7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53-7.44(m，4H)，7.26-7.24(m，1H)，7.04-6.96(m，2H)，6.80(s，1H)，5.38(d，J＝2.6Hz，1H)，4.99-4.97(m，1H)，4.69(d，J＝2.6Hz，1H)，1.65(d，J＝7.5Hz，6H)。
将4-[(R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-2-氧代-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-苄腈(1.06g，1.94mmol)溶解在乙酸(19.4mL)中，并添加氰基硼氢化钠(609mg，9.70mmol)。在环境温度下搅拌1小时。在减压下浓缩。将该残留物溶解在二氯甲烷中，再浓缩。将该残留物在二氯甲烷和5％ NaHCO3溶液之间分配，用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷萃取物合并，用硫酸镁干燥，过滤，再在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯该残留物，获得4-[(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-2-氧代-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-苄腈(751mg，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-7.76(m，2H)，7.50-7.46(m，3H)，7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29-7.23(m，1H)，7.05(t，J＝7.3Hz，2H)，6.95(s，1H)，4.98(dd，J＝6.2，9.7Hz，1H)，3.46(dd，J＝8.1，10.8Hz，1H)，2.83-2.74(m，1H)，1.85-1.76(m，1H)，1.54(d，J＝7.0，6H)。LC-MS ESI m/z：549.0(M+H)+，Tr＝2.285min.，方法2。
甲苯磺酸盐形成：将对甲苯磺酸一水合物(28.2mg，0.146mmol)添加到4-[(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-2-氧代-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-苄腈(80mg，0.146mmol)在二氯甲烷中的溶液中。蒸发，获得定量质量平衡的泡沫状的4-[(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-2-氧代-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-苄腈甲苯磺酸盐。LC-MS ESI m/z：548.6(M+H)+，571.6(M+Na)+，Tr＝2.34min.，方法2。
盐酸盐形成：在70℃下，将浓HCl(2.11mL g，25.5mmol)溶液添加到4-[(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-2-氧代-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-苄腈(10.70g，19.5mmol)在乙酸乙酯中的溶液中。慢慢地添加环己烷(360mL)，并加热到回流保持30分钟，直到沉淀形成。冷却到50℃，并搅拌2小时，然后在室温下搅拌。超声处理该沉淀混合物，用冰浴冷却，过滤，得到11.7g(102％收率，未干燥的)的4-[(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-2-氧代-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-苄腈盐酸盐。LC-MS ESI m/z：549.0(M+H)+，Tr＝2.44min.，方法2。
实施例28：(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨 基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮
Figure BPA00001245545800811
将(±)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮(5.89g，10.0mmol)溶解在乙酸(30mL)中，并添加氰基硼氢化钠(1.26g，20.0mmol)。在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯的混合物中。用附加乙酸乙酯萃取水层。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(45％ EtOAc-己烷)提纯，获得作为外消旋混合物的(±)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮(2.55g，43％)。LC-MS ESI m/z：592.0(M+H)+，Tr＝2.63min.，方法2。
通过超临界流体色谱法(SFC)上OD-H柱(21×250mm，5μm)分离该外消旋混合物，用15％甲醇-0.2％异丙胺在二氧化碳(70ml/min)中洗脱，得到(3S，5S)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮(640mg，25％)，分析手性SFC(
Figure BPA00001245545800813
OD-H柱(4.6×150mm)，15∶85 3AEtOH/庚烷(0.2％DMEA)/CO2，0.6mL/min，260nM)Tr＝4.4min。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.83-7.76(m，2H)，7.50-7.48(m，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39-7.30(m，3H)，7.25-7.23(m，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，5.00(dd，J＝6.2，9.7Hz，1H)，3.46(dd，J＝7.9，11.0Hz，1H)，2.80-2.73(m，1H)，1.85-1.77(m，1H)，1.56(s，3H)，1.53(s，3H).LC-MS ESI m/z：592.0(M+H)+，Tr＝2.63min.，方法2
以及
(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮(640mg，25％)，分析手性SFC(
Figure BPA00001245545800821
OD-H柱(4.6x150mm)，15∶85 3A EtOH/庚烷(0.2％DMEA)/CO2，0.6mL/min，260nM)Tr＝5.6min。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83-7.76(m，2H)，7.50-7.48(m，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39-7.30(m，3H)，7.25-7.23(m，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，5.00(dd，J＝6.2，9.7Hz，1H)，3.46(dd，J＝7.9，11.0Hz，1H)，2.80-2.73(m，1H)，1.85-1.77(m，1H)，1.56(s，3H)，1.53(s，3H)。
LC-MS ESI m/z：592(M+H)+，Tr＝2.65min.，方法2
盐酸盐形成：将HCl(1.3mL，1.3mmol，1M乙醚溶液)添加到(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮(569mg，0.96mmol)在乙醚中的溶液，得到不均匀的溶液。在减压下浓缩，使该残留物从丙酮-乙醚中结晶出来。过滤沉淀，在真空下干燥，获得白色固体(478mg，79％)。LC-MSESI m/z：591.8(M+H)+，Tr＝2.63min.，方法2。
如上所述，本发明的化合物是选择性的和高度有效的CB-1受体反向激动剂或拮抗剂，因此借助于该药理作用可用于治疗各种疾病。下面的试验可用来证明所要求保护的化合物的CB-1受体活性，它们对CB-1受体的选择性以及它们在据认为可通过CB-1受体反向激动作用或拮抗作用来治疗的各种疾病的动物模型中的活性。
根据定义可知，纯拮抗剂抑制配体介导的受体活化(即阻断依赖于激动剂的受体刺激)。一些受体，包括该CB-1受体在内，即使在缺乏激动剂(内源/外源)的情况下也能产生信号转导，其被称为受体基础活性或组成性活性。用这种受体，反向激动剂不仅抑制依赖于激动剂的受体刺激，而且减低/抑制该受体的基础活性。因为CB-1受体具有基础信号活动，反向激动剂比纯拮抗剂优选作为CB-1介导的疾病的治疗剂。本发明的化合物是CB-1受体的选择性的反向激动剂或拮抗剂。
CB 1 和CB 2 体外功能试验
可使用SPA(闪烁邻近试验)型GTP-γ-35S结合试验，以激动剂和拮抗剂两种模式，测试本发明的化合物对CB-1和CB-2受体的功能活性。在试验缓冲液(20mM HEPES，100mM NaCl，5mM MgCl2，pH 7.4)中在室温下制备所有试验组分。在用于激动剂模式试验的含有BSA(0.125％终浓度)的试验缓冲液中制备试验化合物的半对数稀释物。对于拮抗剂模式试验，以同样方式制备试验化合物，但还包括80％有效剂量的完全激动剂(methanandamide)。用于拮抗剂试验的GTP-γ35S结合可以使用以前描述的抗体捕捉技术的改良以96孔方式来测定。(DeLapp，NW等人，(1999)J Pharmacol Exp Ther 289：946-955。)CB-2受体激动剂活性可按照类似方法使用hCB2-Sf9膜来测定。CB-1受体激动剂活性可按照全膜捕捉技术使用hCB1-CHO膜来测定。所有孵育在室温下进行。
拮抗剂模式试验
hCB1-CHO和rCB1-CHO拮抗剂试验：
将hCB1-CHO或者rCB1-CHO膜(Applied Cell Sciences，Rockville，MD)和GDP(1μM最终)加入到冰冷试验缓冲液中，并均化。将稀释化合物、GTP-γ-35S(500nM终浓度)和膜加入到试验板的孔中，并在室温下孵育30分钟。接着，添加含有Nonidet P40洗涤剂(0.2％终浓度)、兔多克隆IgG Gαi-3抗体(由新泽西州普林斯顿Covance提供)和1.25mg抗兔抗体闪烁邻近试验珠粒(新泽西州Piscataway的GE Healthcare)的混合物。将板密封，打旋，再孵育另外2小时。然后将板在700×g下离心10分钟，进行放射性计数。
hCB1-Sf9和hCB2-Sf9拮抗剂试验：
基本上如以上所述用1μM(终浓度)GDP(用于hCB1-Sf9)和0.05μM(终浓度)GDP(用于hCB2-Sf9)制备hCB1-Sf9和hCB2-Sf9膜(PerkinElmer，Boston，MA)。该试验基本上如以上对于CHO膜所述那样进行。稀释的膜用试验化合物预孵育15分钟，这之后添加GTP-γ-35S，再孵育另外35分钟。按序添加Nonidet P40和抗-Gi-抗体，在每次添加之后孵育15分钟。然后添加SPA珠粒，将板密封，打旋，然后在室温下孵育1小时。
激动剂模式试验
hCB1-CHO激动剂试验：
将hCB1-CHO膜、GDP(1μM终浓度)和皂角苷(10μg/mL终浓度，Sigma，St Louis，MO)合并，如以上拮抗剂试验那样在冰上制备。将稀释的试验化合物、GTP-γ-35S(500nM终浓度)和膜在试验板上合并，并孵育30分钟。然后添加1mg/孔的小麦胚芽凝集素SPA珠粒(新泽西州Piscataway的GE Healthcare)，将板密封，打旋，再孵育1小时，然后按照以上关于拮抗剂试验相同的方式进行旋转和计数。
hCB2-Sf9激动剂试验：
hCB2-Sf9试验以基本上如以上hCB1-sf9和hCB2-sf9拮抗剂试验那样进行，不添加攻击激动剂。将1μM(终浓度)GDP添加到膜溶液中，再一起混合添加nonidet P40、抗-Gi-抗体和SPA珠粒的混合物。
数据如下分析：从所有孔中减去本底值。激动剂功效百分率通过将激动剂/反向激动剂剂量反应数据校正为完全激动剂(methanandamide)所获得的反应来测定。拮抗剂抑制百分率通过将该数据首先校正为由完全激动剂(methanandamide)的饱和浓度产生的信号来计算。然后，使用4参数逻辑对比拟合来分析(购自IDBS，Emeryville，CA的Activity BaseTM和XLFit3TM)进行数据分析。Kb值使用改良Cheng-Prusoff关系式来测定：Kb＝IC50/(1+[激动剂]/EC50)，其中“IC50”由位移曲线的四参数拟合来测定，“[激动剂]”是激动剂攻击浓度(nM)，“EC50”由完全激动剂浓度反应曲线的四参数拟合来测定(Cheng和Prusoff 1973)。平均Kb值作为至少三个独立测定值的平均值±平均数标准误差(SEM)来计算。(Cheng YC和Prusoff WH.(1973)，Biochem Pharmacol 22：3099-3108。)发现实施例化合物是有效的CB-1反向激动剂(Kb≤10nM，通常＜2nM)，并且选择性高于对CB-2受体的选择性(Kb CB-2/Kb CB-1＞500，通常＞1000)。
表6和7总结了某些本发明的化合物的拮抗剂/反向激动剂性质。该数据指示，试验化合物对于大鼠和人受体而言是有效的CB-1反向激动剂，相比于人CB-2受体是更有选择性的。该激动剂功效低于0表示所述化合物降低了体外CB-1受体的基础(组成性)活性，这表征所述化合物对于CB-1受体为反向激动剂。
表6
Figure BPA00001245545800851
所有值为：Kb nM(平均值的标准误差)
表7
Figure BPA00001245545800852
强迫游泳试验(FST)
强迫游泳试验是沿用已久的抑郁、焦虑和无动机(缺乏动机)的动物模型(Porsolt等人，Nature(1977)266，730)(J.M Witkin等人，TrendsPharmacol Sci.2005 26：609-17)。它还可以用作精神分裂症的阴性症状的治疗模型。
将雄性NIH瑞士小鼠(Harlan Sprague-Dawley)在试验之前按12只小鼠/笼收养7-10天。在试验当天，将重25-30g的小鼠在定量给药之前至少1小时运送到试验室。小鼠按6-8分钟间隔用载体(1％CMC/0.5％SLS/0.08％聚维酮/0.05CB1反向激动剂的防沫剂)或试验化合物定量给药(p.o.)，然后将它放入清洁笼子里(4只小鼠/笼)。
为了试验，将小鼠分别地放置到用22-25℃水填充至6cm的透明塑料圆筒(约10cm直径×25cm高度)内6分钟。记录在最后4分钟过程中不动的持续时间。当漂浮不动或者仅仅做保持其头部在水以上所需的那些运动时，小鼠被认为是不动。
该不动时间(按秒计)使用Dunnett试验通过ANOVA来分析。最小有效剂量(MED)被认为是发现与载体对照组相比不动时间统计学显著减少的试验化合物的最小剂量。基本上如所述那样测试实施例27的化合物，发现其以剂量依赖方式显著减少了运动的持续时间。
Figure BPA00001245545800861
n＝8只小鼠/组
同样地，基本上如上所述测试实施例11和28的化合物，发现分别具有3和10mg/Kg的最低有效剂量(Dunett试验(0.05)统计学显著)。
生物利用率
获得生物利用率的方法在本领域中是公知的。一个这样的参考文献是Medicinal Research Reviews第21卷，第5号，382-396(2001)。化合物的生物利用率可以基本上如下估计。
使用三或四只250-450克雄性Sprague-Dawley大鼠或大约10kg比格犬(雌性或雄性)的群组。对于研究的i.v.部分，动物不需要禁食。狗通过头静脉插管进行i.v.给药，并通过颈静脉采集血液。动物首先以0.25mg/kg i.v.来给药，然后使用EDTA作为抗凝剂在0.0830、0.25、0.50、1、2、4、8、12、24、48、72、96和120小时采集血样(0.2mL)。接着，在至少两天之后和在18-24小时禁食之后，动物通过口服管饲法以1.0
mg/kg给药。在研究期间，采集的全部血液(ml)不超过总体重的1％(克)。如果需要更大的血量，取样的血量用来自供体动物的肝素化全血替代。当使用交叉研究设计时，大鼠按照每一研究日的最终样本近似等于在该研究过程中除去的样本来接受肝素化全血的量。
通过LC/MS/MS分析来测定化合物血浆浓度。然后使用标准非房室模型药物动力学分析进行数据分析。口服生物利用率如下计算：
(AUC0-无穷大，口服/AUC0-无穷大，i.v.)×(剂量，i.v./剂量，口服)×100％
测试了实施例27和28的化合物，发现口服生物利用率如下：
实施例27HCl盐的大鼠生物利用率：
禁食，雄性SD大鼠
IV剂量：0.25mg/kg，配方：20％v/v MEOP/80％v/v净化水
PO剂量：1mg/kg，配方：1％NaCMC/0.5％ SLS/0.05％防沫剂，在净化水中
平均口服生物利用率为58±8.6％，并以AUC0-∞为基础。
实施例27  HCl盐的狗生物利用率：
禁食，雄性比格犬
IV：0.25mg/kg，配方：20％v/v MEOP/80％v/v净化水
PO：1mg/kg，配方：1％NaCMC/0.5％SLS/0.05％防沫剂，在净化水中
平均口服生物利用率为33±13％(平均值±SD，n＝3只狗)，并以AUC0-24小时为基础。
实施例28  HCl盐的大鼠生物利用率：
禁食，雄性SD大鼠
IV剂量：0.25mg/kg，配方：20％PharmasolveTM，10％HPBCD，在25mM磷酸盐缓冲液pH3中
PO剂量：1mg/kg，配方：1％CMC，0.5％SLS，0.05％AF(在净化水中)
口服生物利用率为40±6％(平均值±SD，n＝3只大鼠)，并以AUC0-∞为基础。
实施例28  HCl盐的狗生物利用率：
禁食，雌性比格犬
IV剂量：0.25mg/kg，配方：20％Pharmasolve，10％HPBCD，在25mM磷酸盐缓冲液pH3中
PO剂量：1mg/kg，配方：1％CMC，0.5％SLS，0.05％AF(在净化水中)
口服生物利用率为32±18％(平均值±SD，n＝2只狗)，并以AUC0-∞为基础。
人CYP指纹
CYP指纹是成熟的技术，并且用作药物科学中药物-药物相互作用的潜在危险的指示。本发明的化合物可通过众所周知的方法分析，基本上如下：将化合物在37℃下以4μM的终浓度用汇集的混合性别人肝微粒体和1mM NADPH(烟碱腺嘌呤磷酸二核苷酸)(终浓度)且不用任何CYP抑制剂孵育0和30分钟，其中用每一种CYP抑制剂单独孵育30分钟。各抑制剂对于个体细胞色素P450是特异性的。用于CYP 2C9、2D6和3A的特异性抑制剂分别是磺胺苯吡唑、奎尼丁和酮康唑。酮康唑(CYP3A)是用DMSO配制成25mM，然后在缓冲液中稀释至10μM的终浓度。奎尼丁(CYP2D6)用50/50乙腈/水配制成5mM，然后用缓冲液稀释至10μM的终浓度。磺胺苯吡唑(CYP2C9)是用DMSO配制成100mM，然后在缓冲液中稀释至5μM的终浓度。样本通过LC-MS以正离子或负离子电喷雾模式使用与MicroMass Q-Tof-2质谱仪耦合的Waters Acquity UltraPerformance LC来分析。
使用MetaboLynxTM 4.1版进行数据分析。在抑制剂存在时，低于30％的代谢物峰面积的减少(相对于不受抑制的对照孵育)接受低药物-药物相互作用(DDI)风险的标识，30％-70％之间的峰面积的减少接受中等DDI风险，而超过75％的减少接受高DDI风险。
测试实施例27和28的化合物，发现具有如下CYP指纹：
表8
药物-药物相互作用(DDI)的风险
  实施例No.  CYP3A   CYP2D6   CYP2C9
  实施例27甲苯磺酸盐  低   低   低
  实施例28HCl盐  低   低   低
饲养模型的体内功效
基本上可如下所示在大鼠饲养模型中测试本发明化合物减少体重的能力。通过自断奶后没有限制地喂饲由大约40％脂肪、大约39％碳水化合物和大约21％蛋白热焓组成的饮食至少12周，建立饮食诱导的肥胖(DIO)雄性Long-Evans大鼠。将试验化合物或赋形药给予大鼠群组(p.o.，一天一次)两周。作为在处理两周之后与赋形药组相比产生17克差异所需的剂量(T17效力)，测定化合物效力。这表示在2周之后与赋形药处理相比3-4％的体重的最低生物学相关的减轻。
抗精神病药体重增加模型：
基本上可如下所示在大鼠饲养模型中测试本发明化合物在用抗精神病药治疗过程中维持/减轻体重的能力。供养随意获取正常啮齿动物食物Purina LabDiet 5001(12.3％脂肪)和水的瘦的成年雌性Sprague-Dawley大鼠。用赋形药(1％乳酸)在第1-14天处理一组(n～7)，同时剩余的大鼠用奥氮平(2mg/kg，po)处理。在食物摄入之后，监测两周治疗过程中的体重和脂肪质量的变化。在14天的给药后，划分奥氮平治疗动物(每组n～8)，在第15-28天中，一组用0.3mg/kg试验化合物加上奥氮平治疗，第二组用1mg/kg试验化合物加上奥氮平治疗，最后一组用赋形药加上奥氮平治疗。

Claims (14)

1.下式的化合物或其药用盐：
Figure FSB00000917446800011
R1选自氢、氯、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；
R2选自氢、卤素、氰基、被1-5个氟基取代的(C1-C3)烷基和被1-5个氟基取代的(C1-C3)烷氧基；
R3选自氢、氟和氯；
R4选自三氟甲基、氰基和环丙基；
前提条件是当R1是氢、氯、氰基或三氟甲基时，R2是被1-5个氟基取代的(C1-C3)烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中R2选自氢，氟，氯，氰基，三氟甲基，1，1-二氟乙基，三氟甲氧基，二氟甲氧基和1，1，2，2-四氟乙氧基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药用盐，其中R2选自三氟甲基，1，1-二氟乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基和1，1，2，2-四氟乙氧基，且R3是氢。
4.根据权利要求1-3的任一项所述的化合物或其药用盐，其中R1是二氟甲氧基或三氟甲氧基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中R2是被1-5个氟基取代的(C1-C3)烷氧基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药用盐，其中R3是氢。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，所述化合物是4-[(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-2-氧代-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-苄腈。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，所述化合物是(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮。
9.药物组合物，其包含根据权利要求1-8的任一项所述的化合物或其药用盐和药用载体。
10.根据权利要求9的药物组合物，其中所述载体是稀释剂或赋型剂。
11.用于治疗的根据权利要求1-8的任一项所述的化合物或其药用盐。
12.根据权利要求1-8的任一项所述的化合物或其药用盐，其用于治疗选自下列之中的疾病：与过量食物摄入有关的饮食性疾病、肥胖、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知损害、与精神分裂症有关的阴性症状、物质滥用、酒精依赖和与抗精神病药治疗有关的体重增加；或用于戒烟治疗。
13.根据权利要求1-8的任一项所述的化合物或其药用盐在制备用于治疗选自下列之中的疾病或用于辅助戒烟的药物中的用途：与过量食物摄入有关的饮食性疾病、肥胖、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知损害、与精神分裂症有关的阴性症状、物质滥用、酒精依赖和与抗精神病药治疗有关的体重增加。
14.根据权利要求1-8的任一项所述的化合物或其药用盐在制备用于联合治疗选自下列之中的疾病的药物中的用途：精神分裂症、与精神分裂症有关的认知损害、与精神分裂症有关的阴性症状和与抗精神病药治疗有关的体重增加，其中所述药物与抗精神病药以同时、分开或顺序组合的方式给药。
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CN100562319C (zh) 2-氰基吡咯并嘧啶和其药学用途

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