CN102101850A - Swern氧化法制备黄皮酰胺中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种Swern氧化法制备黄皮酰胺中间体的方法，属医药化工领域，该方法包括以下步骤：将化合物N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺(I)在溶剂中，在碱性条件下氧化为化合物N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺(II)。
Description
技术领域
本发明涉及一种黄皮酰胺及其同类物的制备所需的重要中间体：N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺的合成方法，属医药化工领域。
背景技术
黄皮酰胺及其同类物是中国医学科学院药物研究所从黄皮叶水浸膏中提取分离而得的系列酰胺类化合物中的重要成份(药学学报，1987，22(1)，33-40)，具有一定的药理活性。其中左黄皮酰胺已被SFDA批准进行促智作用的临床研究。Wolfgang等报道了立体选择性合成黄皮酰胺的方法(J.Org.Chem.，1987，52，4352-4358或US4751315)，但由于合成步骤长，所用试剂昂贵，不适合于工业生产。黄量等(药学学报，1994，29(7)，502-505，Chin.Chem.Lett.1994，5，267-268)报导了黄皮酰胺的类生源合成方法，并申请了多国专利(EP0414020，1991)。其合成线简述如下：
在制备重要中间体N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺(II)时，所采用的氧化剂为KMnO4·CuSO4混合物或活性二氧化锰。黄量等在最近申请的(-)光活黄皮酰胺的制备方法专利中(CN1160331C，2004)仍采用KMnO4·CuSO4的氧化方法。
现有技术中，常用于类似结构的羟基的氧化，除KMnO4·CuSO4混合物或活性二氧化锰法外，一般有如下几种方法：
1.铬酐类氧化剂。该类氧化剂氧化性强，经常用于羟基的氧化，但往往要辅以强酸(如硫酸等)或有机碱(如吡啶)才能使用。本发明尝试了相对中性偏酸的铬酐吡啶盐酸盐(PCC)为氧化剂，取得了一定的效果。所选的溶剂是二氯甲烷，反应温度为0℃～10℃。反应时间由TLC决定，一般不超过5小时。反应结束后用水洗涤，干燥后，经硅胶过滤除去残留的铬酐即可得较纯的产物。收率一般在40～60％。
由于残留的铬酐必须经硅胶过滤方能除去，且收率也不高，故无太多的应用价值。
2.高碘酸类氧化剂。一般采用的是高碘酸钠，以水合二氧化钌等为催化剂，反应在含水和四氯化碳的混合溶剂中进行。由于催化剂难得，且要用到污染极大的四氯化碳为溶剂，故未进行尝试。
3.有机碘类氧化剂(Dess-Martin氧化)。常用的氧化剂为邻碘氧苯甲酸，溶剂可以是二氯甲烷等常规溶剂，反应条件温和，收率高。但氧化剂本身的制备很困难，且有爆炸性，操做不安全，故也不适合于工业化生产。
笔者在进行大批量生产时发现上述方法具有较多的缺点，收率低，不适合于工业化生产：
1.氧化剂在氧化反应后难以滤除，滤除时间长，易对产物造成破环。
2.溶剂二氯甲烷的用量非常大，造成一定的浪费和污染。
3.反应较难控制，经常会因不明原因造成反应不完全或产物破坏。
发明内容
本发明旨在寻找一种新的，能适合于工业化生产的氧化方法，将N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺(I)氧化为N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺(II)。由于环氧键的存在，对酸和碱均较敏感，因此所选用的氧化方法必须避免接触强酸和强碱，同时氧化剂要容易去除，特别是提高收率。
本发明人通过实验，意外的发现Swern氧化特别适合于本发明目的，特别是大大提高了收率。
Swern氧化是利用二甲基亚砜(DMSO)做氧化剂，在碱性条件和，低温下与草酰氯协同作用将醇氧化成醛或酮的反应，反应后加入二乙胺或者三乙胺，反应较温和，不接触强酸强碱，氧化剂易得，且都是液体，可方便地通过水洗除去。但反应需要在干冰或液氮冷却下进行，反应用到草酰氯，会有盐酸释放，并有恶臭的二甲硫醚产生，所以一般的研究者不会采用此法进行黄皮酰胺中间体的工业化生产。
我们尝试了此方法后发现，低温下草酰氯所释放出的盐酸不会破坏本发明中的反应物和产物。反应并无太多的热量释放，所需干冰的用量很少，若反应釜循环使用，可进一步节约干冰的用量。释放的二甲硫醚可通过漂白粉溶液吸收，做到基本无味。反应收率高，产品纯，产品能很好地固化结晶，以适合于下一步反应的需要。利用本法制备了上百公斤级的产品，效果很好。
因此，本发明提供一种合成方法，该方法包括以下步骤：
将化合物N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺(I)在溶剂中，在碱性条件下氧化为化合物N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺(II)。
所述氧化采用Swern氧化法，
氧化剂选自：二甲亚砜和草酰氯。
溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷，乙腈或四氢呋喃。
碱性物质选自：二乙胺或者三乙胺。
优选可以采用以下方法：
采用二甲亚砜和草酰氯为氧化剂，二甲亚砜的用量为底物N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺(I)的1～10倍(摩尔比，下同)，优选1.5～3倍。草酰氯的用量为二甲亚砜的0.1～1.5倍，优选0.5～1.0倍。三乙胺的用量为草酰氯的2～6倍，优选2～3倍。溶剂可选用二氯甲烷、三氯甲烷，乙腈或四氢呋喃等对底物溶解性较好的溶剂，优选二氯甲烷为溶剂。反应温度控制在-100℃～0℃，优选-70℃～-50℃，反应时间由TLC控制，一般在3小时内完成。反应结束后用酸洗，干燥浓缩后即得化合物N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺(II)。收率70～90％。
更优选的制备方法为：
将化合物(I)溶解于二氯甲烷，加入DMSO的二氯甲烷溶液，降低温度，加草酰氯，再加三乙胺，反应完全，用HCl溶液中和，分出水层，有机层用饱和盐水洗涤，干燥，用乙醚结晶，得到化合物(II)。
特别优选的制备方法为：
将DMSO投入二氯甲烷中，搅拌后用干冰-丙酮浴降温至-60℃以下，然后慢慢滴加草酰氯，控温-60℃以下，加完后于-60℃搅拌30分钟，然后慢慢滴加N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺(I)的二氯甲烷溶液，加完后继续于-60℃搅拌一小时，然后滴加三乙胺，加完后搅拌1～2小时，TLC显示反应完全，用HCl破坏反应，分出水层，有机层再用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得淡黄色油状物，用乙醚处理得白色粉末状固体。
本发明通过尝试各种温和的氧化方法，发现了Swern氧化法适合于本发明的目的。实现了黄皮酰胺合成工艺中关键的氧化步骤，使重要中间体N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺的制备可以达到工业化的水平，同时也使(左)黄皮酰胺的生产达到了工业化水平，收率大大提高。
具体实施方式
为了更好地比较本发明的优势，特列举了两个高锰酸钾硫酸铜氧化的实施例以示对照。
实施例1(对照)
N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺的制备(KMnO4·CuSO4法)
在1000ml单口瓶中加入N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺20g(0.067mol)及500ml二氯甲烷，微热使固体全溶。冷至室温后加入无水CuSO414.4g(0.09mol)及KMnO4 42.4g(0.266mol，200目以上)。搅拌2小时后，TLC检查反应完全。以硅藻土助滤，并用500ml二氯甲烷洗涤多次，直止洗涤液在TLC上仅显微弱的产物点。合并滤液及洗涤液，减压浓缩至干得淡黄色油状物约12g。将油状物以100ml乙醚处理，搅拌直止油状物完全打碎，析出白色固体，冷至+3℃，过滤收集固体，并用冷乙醚洗涤得8.0g白色固体，熔点79～82℃。母液浓缩后还可获得1.2g固体，总收率9.2g，为理论量的46％。
实施例2(对照)
N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺的大量制备(KMnO4·CuSO4法)
向1000L反应釜中投入化合物(I)20kg，抽入二氯甲烷670kg，微热，使固体全溶，冷至室温后加入无水硫酸铜14.4kg，高锰酸钾42.4kg。室温搅拌反应，10小时后点板检测反应完全，离心，滤饼用二氯甲烷反复淋洗，直至滤液TLC检测产物荧光显示微弱为止。滤液合并减压浓缩至干，得黄色油状物10kg。
油状物用乙醚50L在冰冻情况下搅拌析出固体，放冰库过夜，抽滤，用冰冻乙醚洗涤固体，得白色固体8.5kg，收率42.7％。
实施例3
N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺的制备(PCC法)
将29g PCC(CrO3PyHCl，0.13mol)溶于二氯甲烷中，室温下将其滴入20g(0.067mol)N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺(I)的500ml二氯甲烷溶液中，室温反应2小时，TLC显示反应完全，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。合并滤液，用饱和盐水洗有机相，干燥，抽滤，减压浓缩至干。用硅胶分离，乙酸乙酯∶石油醚(3∶2)洗脱，收集含产物的洗脱液，浓缩后得10.5g产品，粗品收率58.7％。
实施例4
N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺的制备(Swern氧化法)
将15.6g(0.2mol)DMSO投入200ml二氯甲烷中，搅拌后用干冰-丙酮浴降温至-60℃以下，然后慢慢滴加19.05g(0.15mol)草酰氯，控温-60℃以下。加完后于-60℃搅拌30分钟，然后慢慢滴加29.7g(0.1mol)N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺(I)的700ml二氯甲烷溶液。加完后继续于-60℃搅拌一小时，然后滴加30.3g(0.3mol)三乙胺，加完后搅拌1～2小时，TLC显示反应完全。用200ml 1N HCl破坏反应，分出水层。有机层再用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得28g淡黄色油状物。用500ml乙醚处理得21.4g白色粉末状固体，收率72.5％。
实施例5
N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺的生产(Swern氧化法)
向500L反应釜中投入化合物(I)9kg(30.3mol)，抽入二氯甲烷300kg，微热，使固体全溶，降至室温备用。
向300L干冰釜中投入DMSO 4.727kg(60.6mol)，二氯甲烷80kg，搅拌通N2保护，用干冰降至-60℃以下，待温度达到-70℃，开始慢慢滴加草酰氯5.772kg(45.4mol)，控温-60℃以下，约2小时滴完，保温搅拌1小时后，滴加化合物(I)的二氯甲烷溶液，继续控温-60℃以下，约2小时滴完，保温搅拌1小时，再滴加三乙胺9.18kg(90.9mol)，控温-60℃以下，1小时滴完后，保温反应2小时，TLC显示反应完全。将反应液抽到装有1N HCl溶液(60kg)的反应釜中，搅拌10分钟后静止。分出水层，有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩至干，得8kg黄色油状物，加入30kg乙醚，室温搅拌，析出固体，放冰库过夜，抽滤，用冰冻乙醚洗涤固体，得6.5kg白色固体，收率72.7％。
母液浓缩得油状物1.1kg，用5kg乙醚处理得0.38kg白色固体。总收率达77％。
二次母液再浓缩后所得油状物经乙醚处理未得固体。
实施例6
N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺的制备(Swern氧化法)
将11.7g(0.15mol)DMSO投入150ml二氯甲烷中，搅拌后用干冰-丙酮浴降温至-60℃以下，然后慢慢滴加19.05g(0.15mol)草酰氯，控温-60℃以下。加完后于-60℃搅拌30分钟，然后慢慢滴加29.7g(0.1mol)N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺(I)的700ml二氯甲烷溶液。加完后继续于-60℃搅拌2小时，然后滴加40.4g(0.4mol)三乙胺，加完后搅拌2小时，TLC显示反应完全。用300ml 1N HCl破坏反应，分出水层。有机层再用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得26g淡黄色油状物。用300ml乙醚处理得25.1g白色粉末状固体，收率84.7％。
实施例7
N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺的制备(Swern氧化法)
将15.6g(0.2mol)DMSO投入200ml四氢呋喃中，搅拌后用干冰-丙酮浴降温至-20℃以下，然后慢慢滴加19.05g(0.15mol)草酰氯，控温-20℃以下。加完后于-60℃搅拌30分钟，然后慢慢滴加29.7g(0.1mol)N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺(I)的700ml四氢呋喃溶液。加完后继续于-20℃搅拌一小时，然后滴加30.3g(0.3mol)二乙胺，加完后搅拌1～2小时，TLC显示反应完全。用200ml 1N HCl破坏反应，分出水层。有机层再用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得28g淡黄色油状物。用500ml乙醚处理得22g白色粉末状固体，收率73％。
实施例8
N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺的制备(Swern氧化法)
将15.6g(0.2mol)DMSO投入200ml乙腈中，搅拌后用干冰-丙酮浴降温至-90℃以下，然后慢慢滴加19.05g(0.15mol)草酰氯，控温-90℃以下。加完后于-60℃搅拌30分钟，然后慢慢滴加29.7g(0.1mol)N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺(I)的700ml乙腈溶液。加完后继续于-90℃搅拌一小时，然后滴加30.3g(0.3mol)二乙胺，加完后搅拌1～2小时，TLC显示反应完全。用200ml 1N HCl破坏反应，分出水层。有机层再用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得28g淡黄色油状物。用500ml乙醚处理得21g白色粉末状固体，收率71％。
Claims (10)
1.一种合成N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺(II)的方法，该方法包括以下步骤：将化合物N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺(I)在溶剂中，在碱性条件下氧化为化合物N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺(II)，所述氧化采用Swern氧化法。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，氧化剂选自：二甲亚砜和草酰氯，溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷，乙腈或四氢呋喃，碱性物质选自：二乙胺或者三乙胺。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，二甲亚砜的用量为N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺的1～10倍摩尔比，草酰氯的用量为二甲亚砜的0.1～1.5倍摩尔比。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，二甲亚砜的用量为N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺的1.5～3倍摩尔比，草酰氯的用量为二甲亚砜的0.5～1.0倍摩尔比。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，溶剂为二氯甲烷。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，碱性物质为三乙胺。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，反应温度控制在-100℃～0℃。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于反应温度为-70℃～-50℃。
9.如权利要求2所述的方法，其特征在于，将化合物(I)溶解于二氯甲烷，加入DMSO的二氯甲烷溶液，降低温度，加草酰氯，再加三乙胺，反应完全，用HCl溶液中和，分出水层，有机层用饱和盐水洗涤，干燥，用乙醚结晶，得到化合物(II)。
10.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤如下将DMSO投入二氯甲烷中，搅拌后用干冰-丙酮浴降温至-60℃以下，然后慢慢滴加草酰氯，控温-60℃以下，加完后于-60℃搅拌30分钟，然后慢慢滴加N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺(I)的二氯甲烷溶液，加完后继续于-60℃搅拌一小时，然后滴加三乙胺，加完后搅拌1～2小时，TLC显示反应完全，用HCl破坏反应，分出水层，有机层再用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得淡黄色油状物，用乙醚处理得白色粉末状固体。
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 510000 A503 room, No. 11, color road, Science City, Guangzhou economic and Technological Development Zone, Guangzhou, Guangdong Patentee after: GUANGZHOU NUOHAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: FUAN PHARMACEUTICAL GROUP NINGBO TEAM PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Address before: 510000 A503 room, No. 11, color road, Science City, Guangzhou economic and Technological Development Zone, Guangzhou, Guangdong Patentee before: GUANGZHOU NUOHAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: Ningbo Tianheng Pharmaceutical Co.,Ltd. Address after: 510000 A503 room, No. 11, color road, Science City, Guangzhou economic and Technological Development Zone, Guangzhou, Guangdong Patentee after: GUANGZHOU NUOHAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: Ningbo Tianheng Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 510000 A503 room, No. 11, color road, Science City, Guangzhou economic and Technological Development Zone, Guangzhou, Guangdong Patentee before: GUANGZHOU NUOHAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: Ningbo Team Pharmaceutical Co.,Ltd. |