CN102099033A - 用于治疗纤维肌痛症的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含有毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐的用于治疗纤维肌痛症的药物组合物。并以此提供一种新的纤维肌痛症的治疗药。

Description

用于治疗纤维肌痛症的药物组合物
技术领域
本发明涉及用于治疗纤维肌痛症的药物组合物等。
背景技术
纤维肌痛症(Fibromyalgia syndrome；FMS)是原因不明的疼痛性疾病，在日本大约存在200万人的患者。这种疾病的最大特征在于，虽然自身能够感受到疼痛等症状，却不能在常规检查中检测到异常。因此会陷入难以确诊进而无法治疗，或者无法确定疾病的状况。
纤维肌痛症的诊断按照参考1990年发表在美国风湿病学会(ACR)的FMS分类标准的方法进行(非专利文献1)。简而言之，其诊断项目可以列举如下：1)全身性疼痛持续3个月以上，2)常规检查中未发现异常，3)在特定的18处压痛点施加4kg以下的压力时，11处以上存在疼痛感。此外，也可以采用被称为FIQ(Fibromyalgia Impact Questionnaire)的指标对病情进行评价。
作为纤维肌痛症所呈现的症状，可以列举如下：疼痛症状、身体症状、神经症状以及精神症状。作为疼痛症状的具体方式，可以列举如下：僵硬感、关节/肌肉痛、眼底痛、口腔疼痛、头痛等。此外，作为身体症状，可以列举如下：失眠、疲劳感、倦怠感、干燥性角结膜炎(干眼)、口腔干燥症、尿频、腹泻便秘、肠炎、间质性膀胱炎、痛经、生理不调等。此外，作为神经症状，可以列举如下：四肢感觉障碍、麻木、头晕、耳鸣、胃部不适等。此外，作为精神症状，可以列举如下：不安感、焦燥感、抑郁、睡眠障害、集中力/注意力低下等。如上所述，纤维肌痛症除疼痛以外还呈现出各种症状。
作为纤维肌痛症的治疗药，可以列举如下：抗抑郁剂、镇定药以及抗炎剂(止痛)等。然而，上述治疗药物中仍存在改善治疗效果的余地。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Wolfe F.et al.，Arthritis Rheum，Feb.1990，33(2)，160-172
发明内容
发明要解决的问题
基于上述状况，研发治疗纤维肌痛症的新药。
解决问题的方法
为了解决上述问题而进行了深入研究，结果发现：含有毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐的药物组合物对治疗纤维肌痛症有用，基于上述发现完成了本发明。
即，本发明提供下述用于治疗纤维肌痛症的药物组合物等。
(1)一种用于治疗纤维肌痛症的药物组合物，其包含毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐。
(2)上述(1)中所述的组合物，其中，药理学上可接受的盐是盐酸毛果芸香碱。
(3)上述(1)或(2)中所述的组合物，该组合物还含有选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、和米安色林及它们的药理学上可接受盐中的至少1种成分。
(4)毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐在制备用于治疗纤维肌痛症的药物组合物中的用途。
(5)一种用于治疗纤维肌痛症的药物组合物，其是由选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、和米安色林及它们的药理学上可接受的盐中的至少1种成分，与毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐组合而成的。
(6)一种用于治疗纤维肌痛症的药物组合物，其含有毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐作为有效成分，所述药物组合物的对象是含有至少1种选自下述成分的组合物的给药患者，所述至少1种成分选自：加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、和米安色林及它们的药理学上可接受的盐。
(7)一种用于治疗纤维肌痛症的试剂盒，其包含：以毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐为有效成分的组合物，和含选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、和米安色林及它们的药理学上可接受的盐中的至少1种成分的组合物。
(8)一种治疗纤维肌痛症的方法，其包括给予毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐。
(9)上述(8)中所述的方法，其中，药理学上可接受的盐是盐酸毛果芸香碱。
(10)上述(8)或(9)中所述的方法，该方法还包括给予选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、和米安色林及它们的药理学上可接受的盐中的至少1种。
发明效果
按照本发明，可以提供用于治疗纤维肌痛症的药物组合物等。本发明的组合物等对于治疗纤维肌痛症等有用。
附图简要说明
[图1]是涉及口腔干燥症状的调查问卷(实施例2)。
[图2]是涉及眼、鼻、皮肤、阴道的干燥症状的调查问卷(实施例2)。
[图3]所示是盐酸毛果芸香碱镇痛效果的图表(实施例3)。其数据以平均值±S.EM(n＝4～9)来表示。*p＜0.05(与溶媒组比较)。A：对照组(非应激处理)中盐酸毛果芸香碱(salagen(舒乐津，商品名))(0.3、0.1、0.0lmg/kg，口服给药)的镇痛效果随时间的变化图。B：对照组中盐酸毛果芸香碱(salagen(舒乐津，商品名))(0.3、0.1、0.01mg/kg、口服给药)的用量依赖性镇痛效果的表示图(其数据以AUC表示)。C：ICS模型组(应激处理)中盐酸毛果芸香碱(salagen(舒乐津，商品名))(0.3、0.1、0.01mg/kg，口服给药)的镇痛效果随时间的变化图。D：ICS模型组中盐酸毛果芸香碱(salagen(舒乐津，商品名))(0.3、0.1、0.01mg/kg，口服给药)的用量依赖性镇痛效果的表示图(其数据以AUC表示)。
发明的具体实施方式
下文将对本发明做以详细说明。
需要说明的是，本说明书中所引用的所有刊物，例如现有技术文献、公开公报、专利公报以及其他专利文献，作为参考插入本说明书。此外，本说明书包括作为本发明优先权基础的日本国专利申请即特愿2008-130140号专利权利要求书、说明书以及附图等公开内容。
1.本发明内容
本发明中用于治疗纤维肌痛症的药物组合物，含有毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐。药理学上可接受的盐优选盐酸毛果芸香碱。公知盐酸毛果芸香碱具有刺激毒蕈碱受体的作用，可以改善伴随头颈部放射治疗产生的口腔干燥症和舍格伦综合征(Sjogren syndrome)患者的口腔干燥症等。本发明者等给予纤维肌痛症患者服用盐酸毛果芸香碱后，发现可以缓和疼痛、口腔干燥症状、干燥性角结膜炎、间质性膀胱炎以及过敏性肠炎等中的至少一种症状。由此可知，含有毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐的组合物，对于纤维肌痛症的治疗是有用的。本发明的组合物，除了毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐外，优选还含有至少一种选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、米安色林、及其药理学上可接受的盐的成分。
2.纤维肌痛症
纤维肌痛症的发病机制还不十分清楚，而且其治疗方法也尚未确立。原因在于纤维肌痛症除了疼痛症状以外，还呈现出各种其他症状(身体症状、神经症状和精神症状等)。即，纤维肌痛症是原因不明的疼痛性疾病，呈现疼痛症状、身体症状、神经症状以及精神症状。作为疼痛症状的具体方式，可以列举如下：僵硬感、关节/肌肉痛、眼底痛、口腔疼痛、头痛等。此外，作为身体症状，可以列举如下：失眠、疲劳感、倦怠感、干燥性角结膜炎(干眼)、口腔干燥症、尿频、腹泻便秘、肠炎、间质性膀胱炎、痛经、生理不调等。此外，作为神经症状，可以列举如下：四肢感觉障碍、麻木、头晕、耳鸣、胃部不适等。此外，作为精神症状，可以列举如下：不安感、焦燥感、抑郁、睡眠障害、集中力/注意力低下等。如上所述，纤维肌痛症还呈现出除疼痛以外的各种症状。
例如可以按照参考1990年发表在美国风湿病学会(ACR)的FMS分类标准的方法对纤维肌痛症进行诊断(Wolfe F.et al.，Arthritis Rheum，Feb.1990，33(2)，160-172)。具体而言，其诊断项目可以列举如下：1)全身性疼痛持续3个月以上，2)常规检查中未发现异常，以及3)在特定的18处压痛点，施加4kg以下的压力时，11处以上存在疼痛感。
3.毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐
毛果芸香碱的化学名称为(3S，4R)-3-乙基-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)-4，5-二氢呋喃-2(3H)酮。作为毛果芸香碱的药理学上可接受的盐，没有特殊限定，可以列举无机酸盐(盐酸盐或者硝酸盐等)或者有机酸盐(醋酸盐或者甲磺酸盐)等。优选无机酸盐(盐酸盐或者硝酸盐等)，进一步优选盐酸盐。
毛果芸香碱可以按照常规方法制备。毛果芸香碱的制备方法可以列举An improved synthesis of pilocarpine，J.I.DeGraw，Tetrahedron Vol.28，Issue 4，1972等中所述方法。
毛果芸香碱的药理学上可接受的盐可以按照常规方法制备，也可以通过购买市售品获得。作为市售品，可以举例如下，Sigma-Aldrich公司的毛果芸香碱盐酸盐和毛果芸香碱硝酸盐等。
按照上述方法得到的毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐，是本发明中用于治疗纤维肌痛症的药物组合物等的有效成分。
4.药物组合物
本发明的用于治疗纤维肌痛症的药物组合物含有毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐。此外，本发明包括毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐在制备用于治疗纤维肌痛症的药物组合物中的用途。通过给药纤维肌痛症患者本发明优选的药物组合物，可以缓解选自下述的至少一种症状：疼痛症状(僵硬感、关节/筋肉疼痛、眼底痛、口腔疼痛和头痛等)，身体症状(失眠、疲劳感、倦怠感、干燥性角结膜炎(干眼)、口腔干燥症、尿频、腹泻便秘、肠炎、间质性膀胱炎、痛经和生理不调等)，神经症状(四肢感觉障碍、麻木、头晕、耳鸣和胃部不适等)以及精神症状(不安感、焦燥感、抑郁、睡眠障害、以及集中力/注意力低下等)。更优选缓解至少一种选自疼痛、口腔干燥症状、干燥性角结膜炎、间质性膀胱炎和过敏性肠炎等的症状。
本发明的药物组合物可以是口服给药以及非口服给药的任意剂型。优选口服给药。
上述剂型可以按照常规方法制备，也可以含有药学上可接受的载体和添加物。作为所述的载体及添加物，可以列举水、药学上可接受的有机溶剂、胶原、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、海藻酸钠、水溶性葡聚糖、羧甲基淀粉钠、果胶、甲基纤维素、乙基纤维素、黄原胶、阿拉伯胶、酪蛋白、琼脂、聚乙二醇、二甘油、甘油、丙二醇、凡士林、石蜡、硬脂醇、硬脂酸、人血清白蛋白、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、药学添加物可接受的表面活性剂等。
所述添加物根据本发明药物组合物的剂型从上述物质中选择，可以单独使用，也可以适当组合使用。口服给药时，剂型可以列举片剂、胶囊剂、细粒剂、粉末剂、颗粒剂、液体剂、糖浆剂或者其他适当的剂型给药。非口服给药时，可以列举注射剂等剂型。使用注射剂型，可以通过例如点滴等静脉内注射等在全身或者局部给药。
作为含有毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐的药物组合物，可以使用市售制剂。作为市售制剂，可以列举salagen(舒乐津)片剂(商品名，有效成分：盐酸毛果芸香碱，KISSEI药品工业株式会社)等。
毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐的给药量，根据年龄、性别、症状、给药途径、给药次数以及剂型而不同。例如成年人(60kg)的给药量为1天0.1mg～1000mg、1mg～100mg或者2.5mg～60mg(例如、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg或者60mg)等。给药方法根据患者的年龄、症状进行适当选择。例如给药可以1天1次或者分为2～4次。
此外，本发明的药物组合物中，除了毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐以外，还可以含有选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、米安色林及它们的药理学上可接受的盐中的至少1种成分。在此所述的“含有”，是指将至少1种选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、米安色林及它们的药理学上可接受的盐的成分，和毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐制备于同一制剂中。
或者，本发明的药物组合物，可以是由选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、米安色林及它们的药理学上可接受的盐中的至少1种成分，和毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐组合而成的。在此所述的“组合而成”，是指将选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、米安色林及它们的药理学上可接受的盐中的至少1种成分，和毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐制备在不同的制剂中。当含有选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、米安色林及它们的药理学上可接受的盐中的至少2种成分时，这些成分可以制备于同一制剂中，也可以制备于不同的制剂，优选制备于不同的制剂。
或者，本发明的药物组合物可以是含有毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐作为有效成分的药物组合物，该组合物的对象是含有选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、和米安色林及它们的药理学上可接受的盐中的至少1种成分的组合物的给药患者。
加巴喷丁的化学名称是(1-氨基甲基环己基)醋酸。作为加巴喷丁的药理学上可接受的盐，没有特别限定，可以列举无机酸盐(盐酸盐、硫酸盐等)、无机碱盐(钠盐、钾盐、钙盐等)和有机酸盐(醋酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐等)等。加巴喷丁或其药理学上可接受的盐，可以按照常规方法制备，也可以通过购买市售品获得。作为市售品，可以列举Gabapen片剂(商品名，有效成分：加巴喷丁，Pfizer株式会社)等。
普瑞巴林(pregabalin)的化学名称是(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸。作为普瑞巴林的药理学上可接受的盐，没有特别限定，可以列举无机酸盐(盐酸盐、硫酸盐等)、无机碱盐(钠盐、钾盐、钙盐等)和有机酸盐(醋酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐等)等。普瑞巴林或其药理学上可接受的盐，可以按照常规方法制备，也可以通过购买市售品获得。作为市售品，可以列举Lyrica(商品名，有效成分：普瑞巴林，Pfizer株式会社)等。
接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液，可以按照常规方法制备，也可以通过购买市售品获得。作为市售品，可以列举Neurotropin(神经妥乐平)片剂(商品名，有效成分：接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液，日本脏器制药株式会社)等。
氯硝西泮或其药理学上可接受的盐，可以按照常规方法制备，也可以通过购买市售品获得。作为氯硝西泮药理学上可接受的盐，没有特别限定，可以列举无机酸盐(盐酸盐、硫酸盐等)、无机碱盐(钠盐、钾盐、钙盐等)和有机酸盐(醋酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐等)等。作为市售品，可以列举Rivotril(利福全)(商品名，有效成分：氯硝西泮，中外制药株式会社)等。
米那普伦，可以按照常规方法制备，也可以通过购买市售品获得。作为米那普伦的药理学上可接受的盐，没有特别限定，可以列举无机酸盐(盐酸盐、硫酸盐等)、无机碱盐(钠盐、钾盐、钙盐等)和有机酸盐(醋酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐等)等，进一步具体而言，可以列举盐酸米那普伦等。作为市售品，可以列举Toledomin(商品名，有效成分：盐酸米那普伦，旭化成Phama株式会社)等。
帕罗西汀，可以按照常规方法制备，也可以通过购买市售品获得。作为帕罗西汀的药理学上可接受的盐，没有特别限定，可以列举无机酸盐(盐酸盐、硫酸盐等)、无机碱盐(钠盐、钾盐、钙盐等)和有机酸盐(醋酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐等)等，进一步具体而言，可以列举帕罗西汀盐酸盐等。作为市售品，可以列举Paxil(商品名，有效成分：帕罗西汀盐酸盐水合物，GlaxoSmithKline(葛兰素史克)株式会社)等。
阿米替林，可以按照常规方法制备，也可以通过购买市售品获得。作为阿米替林的药理学上可接受的盐，没有特别限定，可以列举无机酸盐(盐酸盐、硫酸盐等)、无机碱盐(钠盐、钾盐、钙盐等)和有机酸盐(醋酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐等)等，进一步具体而言，可以列举阿米替林盐酸盐等。作为市售品，可以列举Tryptanol(特定脑)(商品名，有效成分：阿米替林盐酸盐，万有制药株式会社)等。
米安色林，可以按照常规方法制备，也可以通过购买市售品获得。作为米安色林的药理学上可接受的盐，没有特别限定，可以列举无机酸盐(盐酸盐、硫酸盐等)、无机碱盐(钠盐、钾盐、钙盐等)和有机酸盐(醋酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐等)等，进一步具体而言，可以列举盐酸米安色林等。作为市售品，可以列举Tetramide片剂(商品名，有效成分：盐酸米安色林，日本Organon株式会社)等。
当并用加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、及米安色林或它们的药理学上可接受的盐时，其给药量会由于年龄、性别、症状、给药途径、给药次数、剂型而不同。加巴喷丁或其药理学上可接受的盐的给药量为例如成年人(60kg)1天1mg～360g、10mg～36g、或者50mg～7200mg等。普瑞巴林或其药理学上可接受的盐的给药量为例如成年人(60kg)1天0.2mg～60g、2mg～6g或10mg～1200mg等。接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液的给药量，神经妥乐平片剂(商品名)的情况下，例如成年人(60kg)1天0.1神经妥乐平单位～3200神经妥乐平单位、1神经妥乐平单位～320神经妥乐平单位、或者4神经妥乐平单位～64神经妥乐平单位等。氯硝西泮或其药理学上可接受的盐的给药量为例如成年人(60kg)1天0.005mg～600mg、0.05mg～60mg或0.25mg～12mg等。米那普伦或其药理学上可接受的盐的给药量为例如成年人(60kg)1天0.3mg～10g、3mg～1g或15mg～200mg等。帕罗西汀或其药理学上可接受的盐的给药量为例如成年人(60kg)1天0.1mg～4g、1mg～400mg或5mg～80mg等。阿米替林或其药理学上可接受的盐的给药量为例如成年人(60kg)1天0.1mg～30g、1mg～3g或5mg～600mg等。米安色林或其药理学上可接受的盐的给药量为例如成年人(60kg)1天0.3mg～6g、3mg～600mg或15mg～120mg等。根据患者的年龄、症状进行适当的选择给药方法。也可以分为例如1天1次或2～4次给药。
选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、米安色林及它们的药理学上可接受的盐中的至少1种成分的给药量，没有特殊限定，根据毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐的不同组合而不同，例如，是毛果芸香碱及其药理学上可接受的盐的约0.001～10000倍(重量比)，或者约0.003～5000倍(重量比)等。
当选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、米安色林及它们的药理学上可接受的盐中的至少1种成分，和毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐分别制备在不同制剂中时，所述制剂可以同时给药，也可以先给予其中任何一个制剂，另一个制剂随后给予。
另外，作为可以与本发明的药物组合物并用的药物，可以列举可处方用于治疗纤维肌痛症的药。作为上述药物，可以列举如下：Myslee片剂(商品名，有效成分：唑吡旦酒石酸盐，Astellas制药株式会社)、Gaster片剂(商品名，有效成分：法莫替丁，Astellas制药株式会社)、Depas片剂(商品名，有效成分：依替唑仑，田边三菱制药株式会社)等。
5.试剂盒
本发明的用于治疗纤维肌痛症的试剂盒，含有以毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐作为有效成分的组合物，还含有下述组合物，该组合物含有选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、米安色林及它们的药理学上可接受的盐中的至少一种成分。
本发明的试剂盒，除了上述组合物，还可以含有包装容器、使用说明书、附录文件等。在包装容器、使用说明书、附录文件等中，可以记录并用上述组合物的用法和剂量等。用法和剂量的记载，可以参考对上述药物组合物的说明。
6.治疗方法
本发明中纤维肌痛症的治疗方法，该方法包括给予毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐。在此所述的药理学上可接受的盐优选盐酸毛果芸香碱。此外，除了毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐，优选还给予至少一种选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、米安色林及它们的药理学上可接受的盐中的成分。在本发明纤维肌痛症的治疗方法中，毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐等的给药途径和给药方法没有特殊限定，可以参考上述药物组合物中的说明。
通过对纤维肌痛症患者实施本发明优选的治疗方法，可以缓和至少一种下述症状：疼痛症状(僵硬感、关节/肌肉痛、眼底痛、口腔疼痛、头痛等)、身体症状(失眠、疲劳感、倦怠感、干燥性角结膜炎(干眼)、口腔干燥症、尿频、腹泻便秘、肠炎、间质性膀胱炎、痛经、生理不调等)、神经症状(四肢感觉障碍、麻木、头晕、耳鸣、胃部不适等)，精神症状(不安感、焦燥感、抑郁、睡眠障害、集中力/注意力低下等)。进一步优选缓和至少一种选自疼痛、口腔干燥症、干燥性角结膜炎、间质性膀胱炎和过敏性肠炎等的症状。
下文将通过实施例对本发明做进一步的具体说明。但本发明并不限定于所述实施例。
实施例
实施例1
在规定的时间内，将KISSEI药品工业株式会社制备的salagen(舒乐津)片剂5mg(商品名)(有效成分：盐酸毛果芸香碱)给药于满足美国风湿病学会诊断标准(Wolfe F.et al.，Arthritis Rheum，Feb.1990，33(2)，160-172)的纤维肌痛症患者22人(男性2人、女性20人)，确认其效果。将给药了的22例中的4例具体记录如下。
1.纤维肌痛症患者A(52岁，女性)
给予salagen(舒乐津)片剂5mg(商品名)前，发现该患者具有干燥性角结膜炎、口腔干燥症、过敏性肠炎和间质性膀胱炎等各种症状。
给予该患者salagen(舒乐津)片剂5mg(商品名)，1天2片(10mg/天)。除了给予该患者salagen(舒乐津)片剂5mg以外，还给予Toledomin片剂25(商品名)，Gabapen片剂200mg(商品名)和Rivotril(利福全)片剂1mg(商品名)。一天的给药量分别如下所示。
Toledomin片剂25(商品名)：1天3片(75mg/天)
Gabapen片剂200mg(商品名)：1天5片(1000mg/天)
Rivotril(利福全)片剂1mg(商品名)：1天1片(1mg/天)
从给药salagen(舒乐津)片剂5mg(商品名)开始至14天后，观察该患者，发现其口腔干燥症和过敏性肠炎等各种症状得到了改善。具体而言，口腔干燥症得到改善，易于进食。此外，过敏性肠炎得到改善，腹泻减少。
2.纤维肌痛症患者B(52岁，女性)
给予salagen(舒乐津)片剂5mg(商品名)前，发现该患者具有干燥性角结膜炎、口腔干燥症和皮肤干燥症等各种症状。
给予该患者salagen(舒乐津)片剂5mg(商品名)，1日半片(2.5mg/日)。除了给予该患者半片salagen(舒乐津)片剂5mg(商品名)(2.5mg)以外，还给予Gabapen片剂200mg(商品名)、Myslee片剂5mg(商品名)和Gaster片剂10mg(商品名)，每天的给药量分别如下所示。
Gabapen片剂200mg(商品名)：1天3片(600mg/天)
Myslee片剂5mg(商品名)：1天1片(5mg/天)
Gaster片剂10mg(商品名)：1天2片(20mg/天)
从给药salagen(舒乐津)片剂(商品名)开始至28天后，观察该患者，发现其干燥性角结膜炎、口腔干燥症和过敏性肠炎症等各种症状得到了改善。具体而言，干燥性角结膜炎得到改善，由频繁的点眼药改善为1天1次即可。此外，口腔干燥症得到改善，出现唾液，唾液可达从嘴角流出的程度。进一步地，皮肤干燥症得到改善，皮肤变得滋润，不需要在皮肤上涂布Hirudoid(商品名)。
3.纤维肌痛症患者C(71岁，女性)
给予salagen(舒乐津)片剂5mg(商品名)前，发现该患者具有全身疼痛、干燥性角结膜炎和口腔干燥症等各种症状。
给予该患者salagen(舒乐津)片剂5mg(商品名)，1天1片(5mg/天)。
从给药salagen(舒乐津)片剂5mg(商品名)开始至28天后，观察患者，发现其干燥性角结膜炎和口腔干燥症等各种症状得到了改善。另一方面，全身疼痛未得到改善。
4.纤维肌痛症患者D(29岁，女性)
给予salagen(舒乐津)片剂5mg(商品名)前，发现该患者除了具有疼痛症状外，还具有干燥性角结膜炎、口腔干燥症、过敏性肠炎和间质性膀胱炎等各种症状。
给予患者salagen(舒乐津)片剂5mg(商品名)，1天2片(10mg/天)。除了给予该患者salagen(舒乐津)片剂5mg(商品名)以外，还给予Toledomin片剂25(商品名)、Gabapen片剂200mg(商品名)和Depas片剂0.5mg(商品名)。每天的给药量分别如下所示。
Toledomin片剂25(商品名)：1天2片(50mg/天)
Gabapen片剂300mg(商品名)：1天4片(1200mg/天)
Depas片剂0.5mg(商品名)：1天1片(0.5mg/天)
从给药salagen(舒乐津)片剂5mg(商品名)开始至14天后，观察患者，发现其干燥性角结膜炎、口腔干燥症、过敏性肠炎和间质性膀胱炎等各种症状得到了改善。具体而言，干燥性角结膜炎得到改善，滴眼药的次数减少。此外，过敏性肠炎得到改善，腹部疼痛消失。进一步地，间质性膀胱炎得到改善，排尿时的疼痛消失，排尿次数减少。
如上所述，通过给予纤维肌痛症患者服用盐酸毛果芸香碱，可以改善至少一种下述症状：疼痛，口腔干燥症、干燥性角结膜炎或间质性膀胱炎。
此外，给予了salagen(舒乐津)片剂5mg(商品名)的22例(男性2例，女性20例)患者的概况如下所示。
有效：6例(6例中，4例为上述所示。)
因无效而中止：7例
因副作用而中止：2例(显著发汗：1例，发疹：1例)
效果判定中：7例
实施例2
在规定的时间内，将KISSEI药品工业株式会社制备的salagen(舒乐津)片剂5mg(商品名)(有效成分：盐酸毛果芸香碱)给药于满足美国风湿病学会诊断标准(Wolfe F.et al.，Arthritis Rheum，Feb.1990，33(2)，160-172)的纤维肌痛症患者，确认其效果。
纤维肌痛症患者E(54岁，女性)
在给药salagen(舒乐津)片剂5mg(商品名)前，向该患者提问图1的“关于口腔干燥症状的调查问卷”和图2的“关于眼、鼻、皮肤、阴道的干燥症状的调查问卷”中的各个问题，请患者回答。具体而言，针对各问题，通过在“完全没有”至“非常强”之间的线(长：95mm)上用竖线标识出目前所处状态的位置而进行回答。回收问卷后，对于各个答案，测定由“完全没有”至表示目前所处状态的位置竖线之间的长度(mm)，测定结果如下表1所示。如表1所示，在给予患者salagen(舒乐津)片剂5mg前，除了疼痛症状，还发现具有干燥性角结膜炎、口腔干燥症和皮肤干燥症等各种症状。
然后，给予患者salagen(舒乐津)片剂5mg(商品名)，1天2片(10mg/天)。除了给予该患者salagen(舒乐津)片剂5mg(商品名)以外，还给予Depas(商品名)、Mobic(商品名)、Gabapen(商品名)和Neurotropin(神经妥乐平)(商品名)，每天的给药量分别如下所示。
Depas(商品名)：1天1片(0.5mg/天)
Mobic(商品名)：1天1片(10mg/天)
Gabapen(商品名)：1天1片(300mg/天)
Neurotropin神经妥乐平(商品名)：1天4片(16单位/天)
从给药salagen(舒乐津)片剂5mg(商品名)开始至7天后，再次向患者提问图1的“关于口腔干燥症状的调查问卷”和图2的“关于眼、鼻、皮肤、阴道的干燥症状的调查问卷”中的各个问题，请患者再次回答。其结果也记入表1。此外，用给药前的数值除以给药后的数值求出的数值作为改善率，一并记入表1中。如表1所示，比较给药salagen(舒乐津)片剂5mg(商品名)前和给药后患者的状态，发现干燥性角结膜炎、口腔干燥症和皮肤干燥症等各种症状得到了改善。
[表1]
Figure BDA0000044040160000141
完全没有-非常强烈：0-95
单位：mm
实施例3
I.方法
1.实验动物和实验环境
实验中全部使用6～14周龄的C57BL/6J雄性小鼠。在恒温(24±2℃)、恒湿(55±5％)以及明暗12小时交替(明亮：8时～20时)的房间内饲养小鼠，使其自由摄取常规实验所用的固体饲料(MF，Oriental，东京)和饮用水。
实验环境选用研究室的一个房间，在恒温(24±2℃)、恒湿(55±5％)的状态下进行。在实验开始前24小时之前将实验中使用的小鼠运送至实验室，在至实验开始之前，在明暗12小时交替(明亮：8时～20时)的条件下进行饲养，使其自由摄取常规实验用固体饲料(MF，Oriental，东京)和饮用水。
此外，在上午10点至下午5点进行实验。通过ICS应激产生稳定而持续的疼痛敏感，在应激结束后第5天至第14天进行给药实验。
所有的实验均按照长崎大学动物实验指南和国际委员会针对疼痛实验制定的方法进行。(动物实验许可编号：0706130596)。
2.给药
给予的盐酸毛果芸香碱片剂(salagen(商品名))，使用KISSEI药品工业株式会社的产品。此外，盐酸毛果芸香碱使用从和光购买的产品。分别将药物溶解在无菌纯化水中，口服单次给药。使用浓度分别为0.03mg/kg、0.1mg/kg和0.3mg/kg的3种剂量。将口服给予无菌纯化水作为对照组。
腹腔内给药和口服给药时，每10g体重给药0.1ml。
3.制作小鼠模型
间歇式冷应激(ICS)模型
(通过重复给予寒冷刺激制作慢性疼痛模型)
使用ICS模型作为纤维肌痛症的动物实验模型。本模型中，经过应激后会产生长期痛觉敏感，与人类的临床症状大致相似。
关于ICS小鼠模型的饲养环境温度，白天每30分钟交替一次室温(24℃)和低温(4℃)，重复交替，夜间设置为低温。为了避免饲养环境中的湿气，将上下翻转了的笼子放在笼网上，并在笼子和网之间放置通常实验中使用的固体饲料(MF，Oriental，东京)碎片，用以产生缝隙。此外，使用琼脂(朝日株式会社)固化无菌纯化水(每100ml水使用1g琼脂)用作固体饲料和水分，将其切成1cm见方的小块，使其自由摄取，在恒湿(55±5％)和明暗12小时交替(明亮：8时～20时)的条件下进行饲养。
在实验第0天的16:30，将使用的小鼠移至低温条件下的冷藏室中，饲养至第二天的10:00。
在下一天(实验第1天)的10:00，将小鼠移至室温，以后每30分钟交替一次室温和低温下饲养，直至16:30。
实验第2天按照和第1天同样的方式饲养，在第3天的10:00转移至室温，实验结束。
在3天的实验过程中，对照组(Control)始终在室温条件下饲养。
4.疼痛相关行为评价法
Hargreaves试验(Thermal paw-withdrawal试验)：热刺激疼痛试验法
将实验中使用的小鼠放在置于玻璃板上的塑料笼子中，使其处于相同的环境下30分以上以便适应。从玻璃板下方，向其后脚掌的中心位置给予热刺激，测定小鼠显示后肢逃避反应的潜伏期(Paw Withdrawal Latency PWL)并做以评价。实验时采用下述程度的刺激，当给予正常动物该刺激时，其潜伏期为10-12秒，为了防止组织损伤，将刺激切断时间(Cut off time)设定为20秒。
5.ICS小鼠模型的阈值测定以及药物对疼痛敏感的疗效
I)疼痛敏感的经时评价
阈值测定的检测法基于Hargreaves试验法而进行。将开始ICS应激的日子作为第0天。将结束ICS应激的日子作为应激后第一天(P1)，然后测定疼痛阈值至P15。测定3次以上的潜伏期和强度，采用其平均值。此外，需要在10分钟的时间间隔后测定下一次的阈值。原因在于避免前一次测定过程中的热刺激的影响。
II)盐酸毛果芸香碱的镇痛效果
采用Hargreaves试验法测定并评价。适应一段时间后，口服单次给予溶解后的盐酸毛果芸香碱片剂溶液，测定显示逃避反应的潜伏期。在给药后60分钟内每10分钟测定一次潜伏期。给予对照组服用无菌纯化水。通过经时反应曲线计算出曲线下面积(AUC)，减去给药前阈值所对应的X轴方向的平行线曲线下面积，即可计算出盐酸毛果芸香碱的镇痛效果。
6.统计学处理
针对经时数据和镇痛效果的AUC，采用独立2组的t检验分析。在ICS应激小鼠组中，分别比较给药组和非给药组的AUC。统计中，*号表示风险水平为5％，所有结果均使用平均值±S.EM表示。
采用Sheffe′s F test对经时数据进行统计学分析。由于需要对独立的多个组均进行组间比较，所以首先采用单因素方差分析法判断存在于各组之间的显著性差异，然后使用多重检验法判断哪些组之间存在差异。比较各个剂量的盐酸毛果芸香碱片剂与溶媒组在相同时间点的镇痛效果。统计中，*号表示风险水平为5％，所有结果均使用平均值±S.E.M表示。
II.结果
1.盐酸毛果芸香碱片剂(salagen)产生的疼痛阈值的变化
使用热侵害试验法，在0.3mg/kg、0.1mg/kg、0.03mg/kg这3个浓度条件下评价盐酸毛果芸香碱的药物效果(图3)。
治疗开始前，所有各组之间没有显著性差异，敏感状态相同(对照组5.6±0.9秒、盐酸毛果芸香碱片剂(0.3mg/kg)组4.2±0.9秒、盐酸毛果芸香碱片剂(0.1mg/kg)组4.7±0.4秒、盐酸毛果芸香碱片剂(0.03mg/kg)组5.9±0.7秒)。但是通过给药，发现其镇痛效果产生显著性差异(图3C)。AUC也呈现显著性差异(对照组8.0±33.9、盐酸毛果芸香碱片剂(0.3mg/kg)组460.2±130.4，盐酸毛果芸香碱片剂(0.1mg/kg)组356.2±59.2，盐酸毛果芸香碱片剂(0.03mg/kg)组14.9±38.3)(图3D)。需要说明的是，图3A和B是非应激处理组，给予任意剂量的药物均未发现由于给药产生的影响。
此外，镇痛效果的AUC呈剂量依赖性地增加(图3D)。需要说明的是，在1小时内持续的镇痛效果在给药后经过3个小时又回到初始值(数据未表示)。
2.盐酸毛果芸香碱对ICS应激小鼠的镇痛效果
由于交感神经系统的过度紧张等，纤维肌痛症患者的植物神经系统有失去平衡的倾向。结果发现，不仅出现全身疼痛的症状，而且出现了口腔干燥症等类似于舍格伦综合征的症状。本实验所用的盐酸毛果芸香碱是非选择性的毒蕈碱受体作用药物，由于具有唾液分泌促进作用，因此适用于舍格伦综合征。本实验采用ICS模型进一步研究了盐酸毛果芸香碱的镇痛效果，对其进行评价。结果显示，在Hargreaves试验法中，口服给药盐酸毛果芸香碱片剂0.3mg/kg、0.1mg/kg，显著性改善了疼痛敏感(图3)。
除了通过活化作为其治疗作用位点的副交感神经来调节植物神经平衡以外，还可以考虑对于脑内和脊髓中的乙酰胆碱受体的作用。与以往相比，在动物实验中明确了在脊髓蛛网膜腔内给药毒蕈碱激动剂和胆碱酯酶抑制剂，具有镇痛作用(Zhuo，M.and Gebhart，G.F.，Tonoc cholinergic inhibition ofspinal mechanical transmission，Pain 46(1991)221-222；和Scatton，B.，Dubois，A.，Javoy-Agid，F.and Camus，A.，Autoradiographic localication ofmusucarinc cholinergic receptors at various segmentral levels of the human spinalcord，neurosic.Lett.，49(1984)239-245)。被认为是作用位点的毒蕈碱受体，集中在脊髓后角的第二层(胶状质)中(Todd，A.J.and Sullican，A.C.，Lightmicroscope study of the coexistence of GABA-lile and glycine-likeimmunoreactications in the spinal cord of the rat，J.Comp.Neurol.，296(1990)496-505；Kumazawa，T.and Perl，E.R.，Excitation of marginal  and substatiagelationsa neurons in the primate spinal cord：indications of their place in dorsalhorn functional orignization，J.Comp.Neurol.，177(1978)417-434；和Yoshimura，M.and Jessell，T.M.，Primary afferent-evoked synaptic responses andslow potential generation in rat substantia gelationsa neurons in vitro，J.Neurophysiol.，62(1989)96-108)，由于此处存在很多含有GABA的细胞(Therole of supraspinal muscrinic receptor and GABAnergic system in neuropathicpain PAIN RESEARCH Vol.23No.22008)，提示可能特别作用于GABA神经元的毒蕈碱受体。这也可以从作为合成胆碱酯的卡巴胆碱有助于促进GABA的释放而得到提示。此外，胶状质被认为是可以整合由末梢传递来的侵害信息，传递至丘脑投射神经元，并控制其输出的部位(Yoshimura，M.and Jessell，T.M.，Primary afferent-evoked synaptic responses and slow potential generationin rat substantia gelationsa neurons in vitro，J.Neurophysiol.，62(1989)96-108；和Facilitation of GABA Release by Carbachol and Neostigmine in SubstatiaGelatinosa of Rat Spinal Cora.Pine research 12(1997)65-72)，因此提示与疼痛的传达密切相关。由此可以认为，通过活化存在于GABA中的毒蕈碱受体，增加GABA的释放，从而活化GABAA受体发挥镇痛效果。即，可能通过活化GABAA，使Cl-通道开放、随后使膜电位超极化，从而膜抵抗性减少，由此使胶状质神经元的膜电位稳定，从而减少兴奋性。这也与盐酸毛果芸香碱的作用位点相符合，认为本实验通过上述这些作用显示出镇痛效果。
此外，盐酸毛果芸香碱等胆碱能激动剂，由于可能剂量依赖性地对中枢神经系统发挥作用(The role of supraspinal muscrinic receptor andGABAnergic system in neuropathic pain PAIN RESEARCH Vol.23No.22008)，因此认为也可以对脑发挥作用。有报告称，在采用神经性疼痛模型的实验中，通过侧脑室内(i.c.v.)给予毒蕈碱受体激动剂McN-A-343，可以抑制由机械刺激产生的异常性疼痛，认为其作用位点为GABAB受体，该GABAB受体是由于脑内毒蕈碱M1受体的活化。提示本实验中口服给予的盐酸毛果芸香碱，可以同时作用于脊髓和脑，通过活化GABA神经达到镇痛效果。
本次实验中更为有趣的是，显示出改善效果的药物剂量与实际临床中使用的剂量(成年人一次给药量为5mg)接近，此外，该剂量对正常小鼠没有显示出镇痛作用。由此提示，该疾病中呈现的痛觉敏感，可能是由于毛果芸香碱作用的副交感神经发生异常而产生的。

Claims (10)

1.一种用于治疗纤维肌痛症的药物组合物，其包含毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐。
2.根据权利要求1中所述的组合物，其中，药理学上可接受的盐是盐酸毛果芸香碱。
3.根据权利要求1或2中所述的组合物，其中，该组合物还含有选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林和米安色林及它们的药理学上可接受的盐中的至少1种成分。
4.毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐在制备用于治疗纤维肌痛症的药物组合物中的用途。
5.一种用于治疗纤维肌痛症的药物组合物，其是由选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林和米安色林及它们的药理学上可接受的盐中的至少1种的成分，与毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐组合而成的。
6.一种用于治疗纤维肌痛症的药物组合物，其含有毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐作为有效成分，所述药物组合物的对象是含有至少1种选自下述成分的组合物的给药患者，所述至少1种成分选自：加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、和米安色林及它们的药理学上可接受的盐。
7.一种用于治疗纤维肌痛症的试剂盒，其包含：以毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐为有效成分的组合物，和含选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、和米安色林及它们的药理学上可接受的盐中的至少1种成分的组合物。
8.一种治疗纤维肌痛症的方法，其包括给予毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐。
9.根据权利要求8中所述的方法，其中，药理学上可接受的盐是盐酸毛果芸香碱。
10.根据权利要求8或9中所述的方法，该方法还包括给予选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、和米安色林及它们的药理学上可接受的盐中的至少1种成分。
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