CN102085216A

CN102085216A - 一种高密度碳酸钙片及其制备方法

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Publication number: CN102085216A
Application number: CN2009102000575A
Authority: CN
Inventors: 胡志彤
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2009-12-07
Filing date: 2009-12-07
Publication date: 2011-06-08

Abstract

本发明公开了一种高密度碳酸钙片及其制备方法。所述的高密度碳酸钙片，中含有高压缩性高纯度药用碳酸钙颗粒和维生素D₃，所述碳酸钙片的密度为1.85-2.1g/m³。本发明还公开了所述高密度碳酸钙片的制备方法。

Description

一种高密度碳酸钙片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药用钙片，尤其涉及一种高密度碳酸钙片及其制备方法。

背景技术

我国是一个以碳水化合物为主要饮食结构的国家，居民中每日摄取的食物中，谷物占重要部分，但谷物中含钙量极其低微。近些年来，人们的食物构成有了较大改变，动物性食物占的比重明显增大，所食用的猪、牛、羊肉及蛋禽类等大大增加，但这些食物中钙含量亦很低。另外，国人所食含钙食物中的钙质量相对校差。人体摄入含钙食物后，其中的钙并不能全部为人体所吸收和利用。如常食用的菠菜虽含钙量高，但人体吸收率却不超过3％。而钙含量和质量均较高的食物如牛奶、虾皮、沙丁鱼、芝麻、扁豆、海带、坚果类则在我们的餐桌上很少见。同时还有不少因素影响了钙的吸收和利用。如我国居民食盐过多，一般在10克以上，盐分能阻止钙盐的吸收；我们的食物一般是午餐丰富，含钙相对较多，而早晚餐所食的含钙不多，这不便于机体充分吸收。所以，“补钙”成为中国人的身体健康的一个重要环节。

从我国的人口年龄来看，青少年、幼儿、中老年人都是“缺钙”的主力军。钙片以携带方便、价格实惠成为“补钙军”中的一员大将。根据中国营养学会推荐的每日补钙量为600mg，现今市场上的钙片体积都普遍偏大，造成这些“缺钙主力军”吞咽困难，造成不适。

因此，本领域迫切需要提供既能保证每日所需的补钙量，又吞咽方便的钙片。

发明内容

本发明旨在提供一种高密度碳酸钙片。

本发明的另一个目的是提供所述高密度碳酸钙片的制备方法。

在本发明的第一方面，提供了一种高纯度药用碳酸钙，所述高纯度药用碳酸钙马尔文粒度分布是D10为1-3μm，D97为23-64μm。

在另一优选例中，所述高纯度药用碳酸钙马尔文法粒度分布体积平均径D[4，3]为15-18μm，d0.1为5-7μm，d0.5为14-15μm，d0.9为29-31μm。

在本发明的第二方面，提供了一种高压缩性高纯度药用碳酸钙颗粒，所述颗粒含有如上所述的本发明提供的高纯度药用碳酸钙和粘结剂；并且所述颗粒20目(0.9毫米孔径筛)筛余物≤5％，200目(0.07毫米孔径筛)筛余物≤15％，松密度0.80-1.40g/ml，紧密度：0.95-1.60g/ml；

所述的粘结剂选自下述的一种或一种以上：聚维酮K30(PVP K30)，羧甲基纤维素钠(CMC)，微晶纤维素(MCC)，预胶化淀粉。

在本发明的第三方面，提供了一种高密度碳酸钙片，所述的碳酸钙片中含有如上所述的本发明提供的高压缩性高纯度药用碳酸钙颗粒和维生素D₃。

在另一优选例中，所述碳酸钙片的密度为1.85-2.1g/m³。

在本发明的第四方面，提供了一种上所述的本发明提供的高压缩性高纯度药用碳酸钙颗粒的制备方法，所述的方法包括步骤：

(1)将如上所述的本发明提供的高纯度药用碳酸钙、粘结剂和水混合，进行湿法制粒，得到如上所述的本发明提供的的高压缩性高纯度药用碳酸钙颗粒；

以得到的药用碳酸钙颗粒的总重量计，其中水用量为17％-21％；所述制粒使得到的颗粒20目(0.9毫米孔径筛)筛余物≤5％，200目(0.07毫米孔径筛)筛余物≤15％，松密度0.80-1.40g/ml，紧密度：0.95-1.60g/ml；

所述的粘结剂选自下述的一种或一种以上：聚维酮K30(PVP K30)，羧甲基纤维素钠(CMC)，微晶纤维素(MCC)，预胶化淀粉

在另一优选例中，以投入的如上所述的本发明提供的高纯度药用碳酸钙和粘结剂的总重量计，如上所述的本发明提供的的高纯度药用碳酸钙是85-95％。

在本发明的第五方面，提供了一种如上所述的本发明提供的高密度碳酸钙片的制备方法，所述的方法包括步骤：

(a)将如上所述的本发明提供的高纯度药用碳酸钙、粘结剂和水混合，进行湿法制粒，得到如上所述的本发明提供的高压缩性高纯度药用碳酸钙颗粒；以得到的药用碳酸钙颗粒的总重量计，其中水用量为17％-21％；所述制粒使得到的颗粒20目(0.9毫米孔径筛)筛余物≤5％，200目(0.07毫米孔径筛)筛余物≤15％，松密度0.80-1.40g/ml，紧密度：0.95-1.60g/ml；

所述的粘结剂选自下述的一种或一种以上：聚维酮K30(PVP K30)，羧甲基纤维素钠(CMC)，微晶纤维素(MCC)，预胶化淀粉；和

(b)将高压缩性高纯度药用碳酸钙颗粒、维生素D₃和药学上可接受的载体按处方混合、压片，得到如上所述的本发明提供的高密度碳酸钙片。

在另一优选例中，在步骤(a)和(b)之间还包括步骤：

(b′)将得到的湿粒进行干燥、整粒、筛分，得到高密度碳酸钙片的钙原料中间品。

在另一优选例中，所述的处方中，投入的高压缩性高纯度药用碳酸钙颗粒及维生素D₃符合国家药政的有关规定，并同市场上销售的同类产品相同。

据此，本发明提供了既能保证每日所需的补钙量，又吞咽方便的钙片。

附图说明

图1是高密度钙片生产工艺流程图。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，发现在将中国专利申请CN 200410052673.8公开的高纯度药用碳酸钙进行筛选，得到符合一定粒径要求的碳酸钙粉末，再将这些符合粒径要求的碳酸钙粉末进行湿法制粒，得到高压缩性高纯度药用碳酸钙颗粒，这些粒度均匀、细粉少的湿粒，经过预干燥、整粒、干燥、筛分，得到高密度碳酸钙片的钙原料中间品。使用该中间品可以得到本发明的高密度碳酸钙片。

在本发明中，“高纯度药用碳酸钙”在中国专利申请CN 200410052673.8中已完全公开，并详尽记录了它的制备方法。此种碳酸钙以天然碳酸钙为主，具有含量高、杂质少、有毒有害元素低的特点，利于人体的吸收，减少对人体的损伤。该专利申请中有关高纯度药用碳酸钙的内容全部并入本申请中。

在本发明中，“高压缩性高纯度药用碳酸钙颗粒”和“高密度碳酸钙片的钙原料中间品”可以互换使用，都是指将高纯度药用碳酸钙和粘结剂进行湿法制粒得到的。

在本发明中，“高密度碳酸钙片的钙原料中间品”是指将高压缩性高纯度药用碳酸钙颗粒进行干燥、整粒、筛分后得到的产品。

第一步，对于高纯度药用碳酸钙的粒度进行控制，得到粒度分布情况为D10为1-3μm，D97为23-64μm的粉末；所述粉末马尔文法粒度分布体积平均径D[4，3]为15-18μm，d0.1为5-7μm，d0.5为14-15μm，d0.9为29-31μm；较佳地，体积平均径D[4，3]为15.5-17.2μm，d0.1为5.2-6.5μm，d0.5为14-15μm，d0.9为29-30.5μm。

符合本发明提供的粒度分布要求的高纯度药用碳酸钙可以通过本领域常规的方法选取得到，例如但不限于，使用分级机(3000-4000转/分钟)进行气流分级，分出粗粉和细粉各一次，是在加工成一定细度的碳酸钙粉末，再用分级机(3000-4000转/分钟)，分离除去细粉和再分离除去粗粉而获得。

第二步，将符合上述粒度分布要求的高纯度药用碳酸钙、粘结剂和水混合，进行有控制的湿法制粒而得到本发明提供的高压缩性高纯度药用碳酸钙颗粒，所述颗粒的颗粒度分布情况是20目筛余物≤5％，200目筛余物≤15％，松密度0.80-1.40g/ml，紧密度：0.95-1.60g/ml。所述的粘结剂选自下述的一种或一种以上：聚维酮K30(PVP K30)，羧甲基纤维素钠(CMC)，微晶纤维素(MCC)，预胶化淀粉等；优选预胶化淀粉。

湿法制粒过程中，必须控制好颗粒的粒度，粒度是由制粒时的加水量与制粒转速进行控制的，然后再经过整粒机最后修正。颗粒以筛余物测定为主，松紧密度可比较快的进行测定以指导生产。

第三步，将得到的湿粒进行干燥、整粒、筛分，可以得到高密度碳酸钙片的钙原料中间品。

通过湿法制粒后所得到的钙原料中间品，颗粒粒度均匀，对后续操作非常有帮助：1)提高片剂的密度；2)提高生产产量；3)降低机器损耗，延长使用寿命。

可以使用本领域常规的方法进行预干燥，这是使用本专利的关键之一。

可以使用本领域常规的方法进行整粒。制粒是控制水分十分重要，当水分太少时粒子不能成形，所以水分比预计的略多一些。但经过预干燥的略多一些，但经过预干燥之后，会使颗粒便于整粒，使大颗粒变成均匀的中颗粒。

可以使用本领域常规的方法进行干燥，例如但不限于沸腾干燥床。

可以使用本领域常规的方法进行筛分，只是筛除在制粒中产生的少量细粉和个别大颗粒。

第四步，同药学上可接受的载体的分步混合是本领域的常规方法，是在制粒机中混合，由制粒机的搅拌叶混合。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、润湿剂或乳化剂、矫味剂、pH缓冲物质等。优选使用崩解剂、脱模剂等，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠或者羧甲淀粉钠；所述的脱模剂为硬脂酸镁。

本专利并不要求特殊的压片机，由于碳酸钙颗粒的特殊分布要求及碳酸钙颗粒的特性，使用了33冲或42冲等异型压片机，即可成片。

在本发明的一个优选例中，高纯度药用碳酸钙和预胶化淀粉在混合后，加入纯化水，然后制粒成颗粒状再分步混合、压片、包衣等过程，形成本发明提供的高密度碳酸钙片。

通过以上的描述可以了解，本发明提供的高密度碳酸钙片的配方同本领域现有技术中的碳酸钙片是相同的，即其中含有的钙、维生素D₃和药学上可接受的载体的组分含量是相同的，所不同的便是本发明通过的高密度碳酸钙片中的钙是经过本发明的方法得到的高密度碳酸钙片的钙原料中间品。因此，本发明提供的高密度碳酸钙片中含钙量为600mg/片，但是相同的片重下具有更小的体积，其密度为1.85-2.1g/m³。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的主要优点在于：

1、保证每日钙推荐摄入量600mg不变的基础上，增加了钙片的密度，从而减少了钙片的体积，便于吞咽。

2、吞咽方便的钙片提高了食用者的依从性。

3、本发明提供的钙片体积小，提高了食用的安全性。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室指南(New York：Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1

制备高密度碳酸钙片

经过如附图1所示的流程图制备得到高密度碳酸钙片。

一、高纯度药用碳酸钙的粒度选取

对使用中国专利申请CN 200410052673.8制备得到的高纯度药用碳酸钙经筛选，是用多头高速分级机进行分级，除去其中的细粉以及粗粉。得到符合如下马尔文粒度分析仪测试结果条件的高纯度药用碳酸钙：

项目	数值(微米)
		d_0.5	14-15
d_0.1	5.2-6.5
		d_0.9	29-30.5
D[4，3]	15.5-17.2

二、得到高密度碳酸钙片的钙原料中间品

用90.98％步骤一中选取得到的高纯度药用碳酸钙，加入9.02％的预胶化淀粉，在制粒机中混合喷入净化水，制成高压缩性高纯度药用碳酸钙颗粒，然后在沸腾干燥床中进行干燥，得到高密度碳酸钙片的钙原料中间品。

三、高密度碳酸钙片的制备

将步骤二得到的高密度碳酸钙片的钙原料中间品和维生素D₃(100∶0.03)混合，对于碳酸钙颗粒还必须先和崩解剂(如交联羧甲基纤维素钠或者羧甲淀粉钠)进行初混，然后再与维生素D₃稍微混合一下，再加上脱模剂(如硬脂酸镁)进行混合，这样才可以进入压片机进行压片，得到高密度碳酸钙片。

对比例

将本发明实施例1得到的高密度碳酸钙片和本领域现有技术中的同类产品的比较：

1.体积对比

根据市场上常用的补钙剂，发明人对其进行了测定，多数产品的密度1.8g/ml左右，甚至更低。在国家推荐的每天钙需要量中，钙相当于要600mg。产品的密度低，必定造成产品的体积大，导致吞咽困难，特别是对老人和小孩。

市场上热销的“钙尔奇D600”的平均片重在1.8g左右，体积在1ml，密度为1.8g/ml；哈药六厂的“盖中盖”片，平均片重载2.5g左右，体积在1.5ml，密度为1.67g/ml。

实施例1制备得到的高密度碳酸钙片，在与“钙尔奇D600”配方完全相同的情况下，进行压制后检测，平均片重在1.8g左右，体积为0.9ml，密度为2g/ml。其压缩性能良好，较钙尔奇D600，体积减少15％；较“盖中盖”，体积减少30％。

其中，实施例1制备得到的高密度碳酸钙片的含钙量与“钙尔奇D600”相同，为600mg/片，而“盖中盖”的含钙量为500mg/片。

具体数据列于表1。

表1

名称	钙尔奇D600	盖中盖	实施例1
				片重g	1.8	2.5	1.8
体积cm³	1	1.5	0.9
				密度g/cm³	1.8	1.67	2
含钙量mg/片	600	500	600

2.崩解度比较

对于片剂来说，崩解度是一个十分重要的指标。因为片剂到达胃部，需在一定时间能完全崩解，才能依靠胃液慢慢吸收。所以崩解度对于片剂的重要性不言而喻。

实施例1制备得到的高密度碳酸钙片与惠氏制药有限公司的“钙尔奇D600”进行崩解时限测试比较。

试验具体如下：

1)试验设备：LB-2D智能崩解时限仪(上海黄海药检仪器有限公司)

2)试验对象：本专利产品，“钙尔奇D600”

3)试验步骤：

A、先将仪器进行预热，水温控制37℃±1℃；

B、将本专利产品6片与“钙尔奇D600”6片，分别投入2个吊篮中；

C、按启动键，吊篮上下移动，片剂在缓慢的崩解；

D、6片片剂皆完全溶解后，记录时间。

根据此试验步骤，结果列于表2。

表2

产品	钙尔奇D600	实施例1
			崩解时间	3″	2″30′

3.机器损耗比较

片剂的硬度也是一项较为重要的指标。片剂如果硬度不够，很容易断裂，并影响美观。而在生产的工艺上来说，如何以较小的压片压力来达到满意的硬度是一个技术难题。

对于压片设备而言，所用的压力越小，对于设备的损耗就越小，这样可以延长设备的使用时间。

本发明提供的高压缩性高纯度药用碳酸钙颗粒正好解决了此项难题。因为颗粒均匀，可压性好，在达到相同的硬度下，可减小压片压力。

一般使用普通的碳酸钙颗粒进行压片，压片压力在5-7kn的时候，片剂的硬度可达到200kn；而本发明实施例1的高压缩性高纯度药用碳酸钙颗粒，压片压力2.8kn左右，片剂的硬度可达到300kn。压力下降了将近50％。这样生产时，可减少机械的磨损，延长设备使用寿命。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims

1.一种高纯度药用碳酸钙，其特征在于，所述高纯度药用碳酸钙马尔文粒度分布是D10为1-3μm，D97为23-64μm。

2.如权利要求1所述的高纯度药用碳酸钙，其特征在于，所述高纯度药用碳酸钙马尔文法粒度分布体积平均径D[4，3]为15-18μm，d0.1为5-7μm，d0.5为14-15μm，d0.9为29-31μm。

3.一种高压缩性高纯度药用碳酸钙颗粒，其特征在于，所述颗粒含有如权利要求1或2所述的高纯度药用碳酸钙和粘结剂；并且所述颗粒20目(0.9毫米孔径筛)筛余物≤5％，200目(0.07毫米孔径筛)筛余物≤15％，松密度0.80-1.40g/ml，紧密度：0.95-1.60g/ml；

4.一种高密度碳酸钙片，其特征在于，所述的碳酸钙片中含有如权利要求3所述的高压缩性高纯度药用碳酸钙颗粒和维生素D₃。

5.如权利要求4所述的高密度碳酸钙片，其特征在于，所述碳酸钙片的密度为1.85-2.1g/m³。

6.一种如权利要求3所述的高压缩性高纯度药用碳酸钙颗粒的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：

(1)将如权利要求1或2所述的高纯度药用碳酸钙、粘结剂和水混合，进行湿法制粒，得到如权利要求3所述的高压缩性高纯度药用碳酸钙颗粒；

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，以投入的如权利要求1或2所述的高纯度药用碳酸钙和粘结剂的总重量计，如权利要求1或2所述的高纯度药用碳酸钙是85-95％。

8.一种如权利要求4所述的高密度碳酸钙片的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：

(a)将如权利要求1或2所述的高纯度药用碳酸钙、粘结剂和水混合，进行湿法制粒，得到如权利要求3所述的高压缩性高纯度药用碳酸钙颗粒；以得到的药用碳酸钙颗粒的总重量计，其中水用量为17％-21％；所述制粒使得到的颗粒20目(0.9毫米孔径筛)筛余物≤5％，200目(0.07毫米孔径筛)筛余物≤15％，松密度0.80-1.40g/ml，紧密度：0.95-1.60g/ml；

(b)将高压缩性高纯度药用碳酸钙颗粒、维生素D₃和药学上可接受的载体按处方混合、压片，得到如权利要求4所述的高密度碳酸钙片。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在步骤(a)和(b)之间还包括步骤：

10.如权利要求8或9任一所述的制备方法，其特征在于，所述的处方中，投入的高压缩性高纯度药用碳酸钙颗粒及维生素D₃。