CN102083431A - 环木脂体在治疗免疫系统亢奋中的用途 - Google Patents

环木脂体在治疗免疫系统亢奋中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了环木脂体的一些苦味衍生物在预防和治疗以免疫系统亢奋为特征的疾病或病症中的用途。本发明中所涉及的环木脂体的实例包括鬼臼苦素，脱氧鬼臼苦素，脱水鬼臼苦醇和脱氧脱水鬼臼苦醇。

Description

环木脂体在治疗免疫系统亢奋中的用途
技术领域
本发明涉及用于预防和/或治疗以免疫系统亢奋为特征的病症的具体环木脂体。
发明背景
人类免疫系统经过百万年的演变，形成了成熟的防御机制，从而保护自身不受微生物及其致病因子的侵害。免疫系统可以分为两部分。第一部分为先天的或古老的免疫系统，其包括自然杀伤(NK)细胞淋巴细胞，单核细胞/巨噬细胞，树突细胞，中性粒细胞，噬碱粒细胞，噬酸粒细胞，组织肥大细胞和上皮细胞，该免疫系统可以识别病原体如细菌，并能触发各种病原体清除机制。第二部分是适应性免疫系统，其是更近进化的通过T淋巴细胞和B淋巴细胞介导的免疫应答系统。T细胞是胸腺衍生的淋巴细胞，其调节适应性细胞免疫应答，例如细胞介导的免疫，包括辅助性T淋巴细胞，调节性T淋巴细胞和细胞毒性T淋巴细胞。淋巴细胞来自于骨髓，并表达表面免疫球蛋白，抗原的B细胞受体，且与抗原相互作用后可以分泌特定的抗体，从而构成体液免疫。由上述内容可见，淋巴细胞在免疫系统中发挥着重要的作用。
正常免疫系统具有识别有机体中的“自体”和“外来”组织或因子的能力，但是在某些病理条件下，也会发生自身免疫。自身免疫性疾病的典型特点在于，组织损伤是由有机体与其自身组织发生免疫反应引起的。自身免疫的发病机制尚不明确，但是其发病因素有外源性的和内源性的。在内源性因素中，可能涉及变异的抗原提呈，增强的T细胞辅助功能，增强的B细胞作用，细胞凋亡缺陷，细胞因子失衡和/或改变的免疫调节。因此，自身免疫性疾病的病因是不同的，且很可能是多因素的。
免疫系统亢奋(hyper-reactivity)引发的疾病是由于自身免疫、过敏原和植入移植物造成的。
自身免疫性疾病的发病率在发达国家逐渐升高，按照一种假说，其是由改善的生活方式所造成的，例如，在超干净的环境中，极少暴露在外源性抗原例如寄生生物和细菌。自身免疫性疾病的种类繁多，但是最主要的和/或严重的是类风湿性关节炎，节段性回肠炎(Crohn’s disease)，溃疡性结肠炎和多发性硬化。
类风湿性关节炎是一种多系统紊乱，其中免疫失常特征性导致对称性关节发炎，关节面腐蚀和关节外的并发症(extra-articular complications)。其为最常见的且致残性的自身免疫关节炎，约有1～3％的西方人受此影响。其中约有10％会恶化为严重疾病，伴有疼痛以及骨骼和关节畸形。
节段性回肠炎是一种严重的炎性肠病，其通常为伴有缓解和恶化的慢性病。典型的症状为腹泻、体重减轻、腹痛(有时是阻塞性的)和发烧。局部的并发症包括肠狭窄、穿孔、脓肿和瘘。由于吸收不良，患者需要一些辅助的营养疗法。
溃疡性结肠炎也是一种严重的伴有常年复发和缓解的炎性肠病。该疾病的特征为频繁腹泻并伴随有血和粘液、尿急、有时会有腹痛，以及体重减轻。该疾病增加了演变为结肠癌的风险。
多发性硬化为影响CNS髓鞘但不影响周围神经元的炎症病症。该疾病有可能是良性的，伴随复发和缓解的过程，或者从一开始就呈现急剧的进展。这种疾病会影响到视神经、脑干、小脑和脊髓，后者会导致肢体瘫痪，膀胱和肠功能障碍等。
阿尔茨海默氏病是一种神经变性病症，其病情发展可以通过免疫抑制治疗来抑制。该疾病发展较慢，但是会最终导致痴呆，其特点在于智力、认知和记忆功能全面损伤，但不会失去警觉。约5％的65岁以上人群中以及约20％的80岁以上人群罹患此疾病。尽管该疾病不属于常规的自身免疫性疾病，但通过一些回顾性研究结果可知，抗炎药可以帮助避免罹患痴呆(Bird TD和Miller BL，In：Harrison’s Principles of internal medicine；Kasper DL等人.eds.；McGraw-Hill，New York，2005，pp.2393-2406)。
特应性变应性疾病(atopic allergic conditions)如哮喘和湿疹性皮炎也属于常见的免疫性疾病。湿疹性皮炎(特应性皮炎)是一种复发性病症，通常在婴儿期发病，有时会持续至成年。典型症状为细胞间表皮水肿和瘙痒，以及随后演变成的慢性苔藓样变和脱皮。特应性是指发展为免疫亢奋(immune hyper-reactivity)的遗传倾向。
器官移植是现代医学的一种重要治疗方式，但是，移植的器官包含抗原，可能会成为接受者免疫系统的靶标。循环T细胞是移植物(移植)排斥的主要原因，也正是这些异型抗原的抗体能够介导移植排斥。需要抑制免疫系统的器官、组织或细胞移植在人中越来越频繁。
自身免疫性疾病的发病机制是未知的，许多此类疾病缺乏有效的治疗方法。因此，急需一些用于治疗多数这些疾病的新且有效的替代方法，并且也用于过敏性疾病和移植后疾病。
尽管镇痛药、非甾体抗炎药(NSAID)、皮质类固醇、缓解病情的药物以及免疫抑制剂被广泛应用，上述许多疾病仍然缺乏有效的治疗方法。因此迫切需要新且有效的治疗替代方法。
现有技术
WO 1986/004062公开了一些环木脂体(cyclolignans)，有效用于一些胶原病如类风湿性关节炎、神经学疾病如多发性硬化和移植排斥。然而所述环木脂体与本发明的那些不同。
已有表明特定的环木脂体衍生物在体外具有免疫抑制或抗炎特性，参见Gordaliza M等人，J Med Chem，1996，39，2865-2868；和Kadota S等人，Tetrahedron Letters，1987，28，2857-2860。
EP 0711765A1也公开了具有免疫抑制活性的环木脂体衍生物。
WO 2002/102804公开了某些环木脂体包括鬼臼苦素，脱氧鬼臼苦素的用途，其被用于抑制IGF-1受体以及治疗IGF-1R依赖性疾病，例如癌症。
WO 2007/097707公开了某些环木脂体包括鬼臼苦素，脱氧鬼臼苦素的用途，其被用于治疗II型糖尿病、黄斑变性及相关疾病，还被用于避孕。
发明内容
本发明发现环木脂体的某些苦味衍生物(具有顺式构型)可以用作免疫抑制(免疫调节)剂。因此，它们可用于治疗由免疫系统亢奋(hyperactive immune system)引发的炎症疾病如自身免疫性疾病、特应性变态反应(atopic allergy)和移植后移植物排斥等的治疗方法。
本发明的第一方面在于提供式I化合物及其可药用盐在制备用于预防或治疗免疫系统亢奋的药物中的用途，
Figure BPA00001279478300041
其中R1选自H、OH和酯基，且其中R2选自O和两个H，其中五元环为具有两个β键的顺式构型。
上述式I化合物可以用于制备预防或治疗至少一种选自下列的疾病的药物：类风湿性关节炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、哮喘、湿疹性皮炎以及移植后的移植物排斥。
本发明的第二方面在于提供式I化合物及其可药用盐，其用于预防和/或治疗至少一种所述疾病。
本发明的第三方面在于提供一种治疗至少一种选自所述疾病的方法，所述方法包括向患者给药式I化合物及其可药用盐。
本发明的第四方面在于提供式I化合物在调节哺乳动物的免疫反应性中的用途。
附图说明
参考附图描述本发明，其中：
图1显示化合物鬼臼苦素(picropodophyllin)和脱水鬼臼苦醇(anhydropicropodophyllol)的结构式，
图2显示化合物脱氧鬼臼苦素(deoxypicropodophyllin)和脱氧脱水鬼臼苦醇(deoxyanhydropicropodophyllol)的结构式。
发明详述
本发明的一个方面在于提供式I化合物及其可药用盐在制备用于预防或治疗免疫系统亢奋的药物中的用途，
Figure BPA00001279478300051
其中R1选自H、OH和酯基，且R2选自O和两个H，其中五元环为具有两个β键的顺式构型。
尤其是，上述式I化合物可以用于制备预防或治疗至少一种选自下列的疾病的药物：类风湿性关节炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、哮喘、湿疹性皮炎以及移植后的移植物排斥。
如结构式I所示，当R2是O时，有一个双键连接O和五元环的C原子。当R2是两个H时，每个H分别通过一根单键和五元环上的C原子相连。
特别地，式I化合物为具有一个顺式构型的五元环，即，以实心粗体线表示的2个β键的衍生物。R1和三甲氧基苯基可以是α位，也可以是β位，如波浪线所示。五元环在式I的右侧。
在本发明的一个实施方案中，提供式II化合物及其可药用盐的用途，
其中R1选自H、OH和酯基，其中内酯环具有含两个β键的顺式构型，且其中R1和三甲氧基苯基处于α位，如虚线所示。式II化合物相当于其中R2为O，R1和三甲氧基苯基处于α位的式I化合物。五元内酯环在式II的右侧。
优选的式II化合物为鬼臼苦素(图1上)和脱氧鬼臼苦素(图2上)，已证明它们特别适于本发明使用。
在本发明的另一个实施方案中，提供式III化合物及其可药用盐的用途，
Figure BPA00001279478300061
其中R1选自H、OH和酯基，其中环醚环具有含两个β键的顺式构型，如实心粗体线所示，R1和三甲氧基苯基处于α位，如虚线所示。式III化合物相当于其中R2为两个H，R1和三甲氧基苯基处于α位的式I化合物。
优选的式III化合物为脱水鬼臼苦醇，即鬼臼苦素环醚(图1下)，和脱氧脱水鬼臼苦醇，即脱氧鬼臼苦素环醚(图2下)。
使用两种或两种以上式I化合物的混合物在制备本发明的药物中的用途也包括在本发明的范围内。
作为酯基的R1可选自任一可药用的酯基，例如磷酸酯基和氨基酸酯基。酯基可以包含一个游离的羧基或者其他的酸基团。尤其是，酯基可以选自OCOH、OCO(CH2)0-18CH3、OCOCH(CH3)2、OCO(CH2)2COOH、OCOCH2N(CH3)2、OCONHCH2CH3、OCOC5NH4和OPO3H2。在具体的实施方案中，R1是OCOCH2N(CH3)2。使用酯衍生物的主要目的在于改善化合物的药学特性，例如水溶性。
本发明涉及式I化合物在制备预防或治疗不同自身免疫性疾病的药物中的用途。可以被所述化合物预防或治疗的自身免疫性疾病的非限制性实例为类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化、重症肌无力、原发性胆汁性肝硬变、自身免疫性肝炎、肺出血肾炎综合征、寻常天疱疮、I型糖尿病、自身免疫性胃炎、爱迪生病、恶性贫血、乳糜泻、肌炎、干燥综合征、系统性硬化症、硬皮病、坏死性肾小球肾炎、韦格纳肉芽肿(wegener′s granolomatosis)、格林-巴利综合征、langerhan′s组织细胞增生症、结节病、自身免疫性肺炎。也包括阿尔茨海默氏病。
此外，特应性变应性疾病例如哮喘，湿疹性皮炎(特应性皮炎)，鼻炎和荨麻疹，也可以通过式I化合物预防或治疗。
此外，式I化合物也可用于预防或治疗移植器官、组织或细胞后产生的移植物排斥，以及移植物抗宿主病。
本发明提供上述任一化合物在制备用于预防或治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
本发明提供上述任一化合物在制备用于预防或治疗节段性回肠炎的药物中的用途。
本发明提供上述任一化合物在制备用于预防或治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途。
本发明提供上述任一化合物在制备用于预防或治疗多发性硬化的药物中的用途。
本发明提供上述任一化合物在制备用于预防或治疗阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
本发明提供上述任一化合物在制备用于预防或治疗哮喘的药物中的用途。
本发明提供上述任一化合物在制备用于预防或治疗湿疹性皮炎的药物中的用途。
本发明提供上述任一化合物在制备用于预防或治疗移植后产生的移植物排斥的药物中的用途。
如果疾病或者病症需要辅助治疗，可以将使用本发明化合物的疗法与其他形式的疗法组合使用。例如，本发明的化合物可以用于敏化细胞，从而激发其他疗法的疗效。因此，本发明也涉及式I所示化合物与其他形式的疗法如药物，手术等组合使用中的用途。可以与本发明的化合物组合使用以治疗自身免疫性疾病，变应性疾病或者预防移植物排斥的药物，包括，但不限于，镇痛药(例如：扑热息痛)、非甾体抗炎药(NSAID、例如：阿司匹林、美洛昔康)、皮质类固醇(例如：泼尼松龙)、缓解病情的药物(例如：甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶)，和/或免疫抑制剂(例如：硫唑嘌呤、来氟米特、环孢菌素、环磷酰胺)。
本发明提供上述包括式I、式II或式III所示化合物的任一化合物组合至少一种选自下列的其他药物的用途：镇痛药(例如：扑热息痛)、非甾体抗炎药(NSAID，例如：阿司匹林、美洛昔康)、皮质类固醇(例如：泼尼松龙)、缓解病情的药物(例如：甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶)和/或免疫抑制剂(例如：硫唑嘌呤、来氟米特、环孢菌素、环磷酰胺)。
另一方面，本发明提供如上所述的式I化合物及其可药用盐，其用于预防和/或治疗至少一种选自下列的疾病：类风湿性关节炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、哮喘、湿疹性皮炎以及移植后的移植物排斥。
在另一方面，本发明提供一种治疗至少一种选自下列的疾病的方法：类风湿性关节炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、哮喘、湿疹性皮炎以及移植后的移植物排斥，如上所述，该方法包括向患者给药式I化合物及其可药用盐。
在另一方面，如上所述，本发明提供式I化合物及其可药用盐在调节哺乳动物的免疫反应性中的用途。在优选的实施方案中，哺乳动物为人。
鬼臼毒素和脱氧鬼臼毒素被用作所述苦味衍生物(即具有顺式构型内酯环或者顺式构型醚环的环木脂体)的合成起始原料，可以从天然植物中得到。所述原料化合物可以从植物中提取得到。为了制备上述物质的纯品形式，可以使用有机溶剂从干燥且良好粉碎的桃儿七(Podophyllum emodi)或盾叶鬼臼(Podophyllum peltatum)的根茎中提取。随后将提取物过滤，并浓缩至硅胶上。收集含有上述物质的馏分，并通过色谱法在酸性氧化铝和硅胶等上进一步纯化，最后重结晶。
鬼臼苦素可以使用纯化的鬼臼毒素制备。例如，将鬼臼毒素溶解在70％含水乙醇中，向溶液中加入乙酸钠，将混合物回流搅拌反应一段时间，例如12小时。接着将混合物冷却并过滤。使用乙酸乙酯洗涤沉淀的产物鬼臼苦素，然后按照O Buchardt等人所著(J Pharmaceut Sci 1986；75：1076-1080)中所述方法，从无水乙醇中重结晶用以纯化产物，或者使用硅胶色谱纯化产物，流动相：己烷-乙酸乙酯混合物，和/或十八烷基硅烷键合二氧化硅，流动性：含水甲醇。鬼臼苦素的全合成过程如JW Gensler等人所著(J Am Chem Soc 1960；82：1714-1727)中所述。
脱氧鬼臼苦素可以使用纯化的脱氧鬼臼毒素按照基本上相同的步骤制备。本领域技术人员可以根据本发明所述内容以及引用的参考文献，制备出鬼臼苦素和脱氧鬼臼苦素。
脱水鬼臼苦醇和脱氧脱水鬼臼苦醇可以使用鬼臼苦素和脱氧鬼臼苦素分别制备。
式II或式III化合物的其他实例可以提及鬼臼苦素和脱水鬼臼苦醇及其可药用盐的各种酯类，它们均可通过常规方法制备。
口服给药时，可以将本发明化合物制备为固体和液体制剂，例如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、散剂、溶液剂、混悬剂和乳剂。
外用时，可以将该化合物制备成软膏、乳膏、软膏剂(ointment)、洗剂、溶液或贴剂。
胃肠外给药时，上述化合物以可注射的剂量，连续静脉注射本发明化合物溶解于作为药物载体的生理学上可接受的稀释液中所形成的溶液、混悬液或乳液，例如水、乙醇、油类、乳液和其他可接受的有机溶剂。添加或不添加表面活性剂或者其他药学上可接受的佐剂。
用作吸入剂时，本发明化合物可以制备成用作气雾剂的粉末或者溶液。
上述化合物也可以通过积存注射或者植入剂的方式给药，可以将其制备为缓释有效成分的形式。
应当理解，本发明并不限于在此所述的具体实施方案，下文所述实例用于示例性地更加详细地说明本发明，而不用于限制本发明的范围。
实验
材料
化学药品
鬼臼苦素(99.5％纯度)和脱氧鬼臼苦素(99.5％纯度)分别由鬼臼毒素(购自Sigma和其他市售来源)和脱氧鬼臼毒素(Analytecon SA，Pre Jorat Switzerland赠与)合成。如上所述，脱水鬼臼苦醇(99％纯度)和脱氧脱水鬼臼苦醇(99％纯度)可以分别使用鬼臼苦素和脱氧鬼臼苦素制备。
制备脱水鬼臼苦醇
开发了一种以高产率合成脱水鬼臼苦醇的方法。简言之，首先，在N2气氛下，向鬼臼苦素和咪唑的混合物的二甲基甲酰胺溶液中，添加叔丁基二甲基氯硅烷(t-BDMS)用以合成鬼臼苦素的叔丁基二甲基硅烷基醚。在室温条件下，将上述黄色溶液搅拌反应过夜，然后倾人水中。纯化衍生物，然后使用氢化铝锂的四氢呋喃溶液还原内酯环。将得到的混合物在室温下搅拌反应3小时，生成具有两个游离羟基的鬼臼苦醇的t-BDMS衍生物，向该化合物的二氯甲烷溶液中添加三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯，将所得混合物在室温下搅拌反应3小时。蒸发除去溶剂，并将脱水鬼臼苦醇的t-BDMS醚粗品纯化。通过向衍生物的四氢呋喃溶液中添加氟化四丁基铵，可以得到非衍生化的脱水鬼臼苦醇。在室温下将混合物搅拌过夜，得到白色固体状的纯品脱水鬼臼苦醇。
制备脱氧脱水鬼臼苦醇
脱氧脱水鬼臼苦醇是通过相似的方法，由脱氧鬼臼苦素合成。简言之，使用氢化铝锂的四氢呋喃溶液还原脱氧鬼臼苦素的内酯环。将混合物在室温下搅拌反应3小时，生成具有两个游离羟基的脱氧鬼臼苦醇。向该化合物的二氯甲烷溶液中添加三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯，并将所得混合物在室温下搅拌反应3小时。纯化后即可得到脱氧脱水鬼臼苦醇纯品。
实验
所有的体内实验均按照实验室动物使用的伦理指南进行，并且得到了当地伦理委员会的批准。
实验1：环木脂体的顺式和反式异构体在小鼠中的毒性效应(toxic effects)
进行本实验以通过观察环木脂体的顺式和反式异构体在小鼠中的系统毒性效应，从而确定环木脂体的立体化学对其全身毒性的重要性。实验采用五周龄的无病原体的裸鼠(nu/nu)，将其饲养于消毒设备的塑料隔离器中，通过腹膜注射分别给予鬼臼毒素，脱氧鬼臼毒素，鬼臼苦素和脱氧鬼臼苦素溶解于DMSO和盐水混合溶剂中的溶液10微升，每天给药，给药5天。注射剂量为一天一次，28mg/kg/d，每个给药组选用6只小鼠，对照组仅给予载体。
每天都要记录小鼠的不适、疾病和体重减少的体征。结果如表1所示。鬼臼毒素处理组的小鼠很快就患病，并在第二天全部死亡。脱氧鬼臼毒素处理组小鼠在第二天呈现严重毒性表现，并在3天后全部死亡。相反地，鬼臼苦素处理组和脱氧鬼臼苦素处理组的小鼠在实验的5天时间内全部存活，并且没有呈现出任何明显的毒性表现(表1)。结果表明，具有顺式构型的内酯环的环木脂体鬼臼苦素和脱氧鬼臼苦素，其毒性远远低于与其相应的反式异构体鬼臼毒素和脱氧鬼臼毒素。公知鬼臼毒素和脱氧鬼臼毒素是微管抑制因子，由此也可以解释它们的毒性。
表1：环木脂体的反式和顺式异构体在小鼠中的系统毒性
Figure BPA00001279478300111
结果显示，环木脂体中的内酯环的构型对毒性有着重要作用，例如，具有反式构型的内酯环的鬼臼毒素和脱氧鬼臼毒素，与其相应的顺式异构体鬼臼苦素和脱氧鬼臼苦素相比，通常为毒性的。
实验2：鬼臼苦素对小鼠血液淋巴细胞的作用
在该实验中，向20g健康小鼠腹膜注射鬼臼苦素，一天两次，剂量为20mg/kg/12h，使用DMSO/葵花籽油＝9∶1作为溶剂。对照组仅给予溶剂(一天总量：20微升DMSO/油)。每组3只小鼠。处理7天后，将小鼠处死，并取血液样本。使用Bayer AB(Diagnostica)的ADVIA120血细胞分析仪(Advia 120 Hematology system)计算样本中的血细胞数目。结果如表2所示。
表2使用鬼臼苦素(PPP)处理7天后，对小鼠血液淋巴细胞的作用。分别采用平均值和标准偏差(SD)作为集中量数和变异(measures of central tendency and variation)
  小鼠   血液中的淋巴细胞(×108/L)
  对照组
  No.1   1.9
  No.2   3.5
  No.3   3.5
  PPP-处理组
  No.1   0.3
  No.2   0.1
  No.3   0.0
  对照组   2.97 SD：0.92
  PPP-处理组   0.13 SD：0.15
结果显示，使用鬼臼苦素处理降低了小鼠的血液淋巴细胞数目，这与其具有的免疫系统抑制作用一致。
实验3：鬼臼苦素对大鼠血液淋巴细胞的作用
在该实验中，向200g健康大鼠(Sprague-Dawley)腹膜注射鬼臼苦素，一天两次，剂量为20mg/kg/12h，使用DMSO/葵花籽油＝9∶1作为溶剂。对照组仅给予溶剂(一天总量：200微升DMSO)。每组5只大鼠。处理14天后，将大鼠处死，并取血液样本。使用Bayer AB(Diagnostica)的Advia 120血细胞分析仪(Advia 120 Hematology system)计算样本中的血细胞数目。结果如表3所示。
表3：使用鬼臼苦素(PPP)处理14天后，对大鼠血液淋巴细胞的作用。分别采用均值和标准偏差(SD)作为集中量数和变异
  大鼠   血液中的淋巴细胞(×109/L)
  对照组
  No.1   10.08
  No.2   2.13
  No.3   7.41
  No.4   4.96
  No.5   7.75
  PPP-处理组
  No.1   3.16
  No.2   0.45
  No.3   4.20
  No.4   2.80
  No.5   3.86
  对照组   6.48 SD：3.04
  PPP-处理组   2.89 SD：1.46
结果显示，使用鬼臼苦素处理，大鼠的血液淋巴细胞数目减少了50％以上，这与其具有的免疫系统抑制作用一致。
实验4：鬼臼苦素和脱氧鬼臼苦素对人血液中辅助性T淋巴细胞和细胞毒性T淋巴细胞的活化作用
通过流式细胞仪(FACS)测定鬼臼苦素和脱氧鬼臼苦素对人血液中淋巴细胞子群的活化作用。使用聚蔗糖-泛影葡胺(ficoll-hypaque)(Pharmacia，Amersham)纯化人外周血液中的淋巴细胞，然后分配至流式细胞仪的管中，每管中含有0.5ml，500,000个细胞。细胞保存于RPMI介质(Life technologies)中，并添加10％牛血清(BGS；Sigma)用于活化辅助性T细胞和细胞毒性T细胞，1％青霉素-链霉素(Sigma)和1％谷氨酰胺(Sigma)。将未经过鬼臼苦素和脱氧鬼臼苦素处理组(淋巴细胞对照组)，以及分别用0.1和2.5μM两个浓度的鬼臼苦素和脱氧鬼臼苦素处理组，在室温下培养细胞30分钟。冲洗后，对细胞的表面分子CD4、CD8和CD69染色15分钟。CD4和CD8分别被T淋巴细胞的两个亚型表达(即，辅助性T细胞和细胞毒性T细胞)，CD69是淋巴细胞激活标记物。染色通过下述荧光团缀合的抗体进行：抗-CD4PB；抗-CD8APC；抗-CD69APCCy7(Beckton Dickinson)。然后使用含有2％FCS和0.05％NaN3(FACS缓冲液)的PBS洗涤细胞，并用碘丙烷(PI)/FITC膜联蛋白V(Annexin V)(Beckton Dickinson)染色以测定细胞的凋亡，继续培养15分钟后洗涤细胞，使用流式细胞仪对细胞进行分析(FACSCalibur；Beckton Dickinson)。采用Cellquest计算机软件(Beckton Dickinson)对数据进行评价。结果如表4所示。
表4：鬼臼苦素和脱氧鬼臼苦素对人血液中辅助性T淋巴细胞和细胞毒性T淋巴细胞的活化作用。所有样本均为三重复制
Figure BPA00001279478300141
*辅助性T细胞和细胞毒性T细胞占细胞(事件)总量的百分比。
**被激活的辅助性T细胞占辅助性T细胞总量的百分比，以及被激活的细胞毒性T细胞占细胞毒性T细胞总量的百分比。
在未处理的对照组中，约有9％的辅助性T细胞(CD4/CD69)和约6％的细胞毒性T细胞(CD8/CD69)被激活。鬼臼苦素和脱氧鬼臼苦素剂量依赖地降低了被激活的细胞毒性T淋巴细胞的数目(CD8/CD69)。上述结果与环木脂体显著的免疫抑制作用相一致。如PI和膜联蛋白分析所示，环木脂体没有引起细胞的凋亡。
上述结果说明了环木脂体对模型系统中的自身免疫性疾病具有疗效，所述疾病为：类风湿性关节炎，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，多发性硬化，移植后的移植物排斥以及变应性疾病。它们也包括阿尔茨海默氏病的模型。
实验5：鬼臼苦素和脱氧鬼臼苦素对人血液中淋巴细胞的增殖的作用
鬼臼苦素和脱氧鬼臼苦素对人血液中淋巴细胞功能(即，人类T淋巴细胞响应病原体/促细胞分裂剂的增值能力)的作用通过时程氚标记的胸苷掺入法(time course tritium labelled thymidine incorporation assay)测定。
使用聚蔗糖-泛影葡胺(Pharmacia，Amersham)纯化病人外周血中的淋巴细胞，然后分配至96孔板中，每孔100,000个细胞，所有样本均为一式三份。细胞保存于RPMI 1640介质(Life technologies)中，并添加10％人血清(Sigma)，100单位/mL青霉素(Sigma)，100μg/mL链霉素(Sigma)和2mM L-谷氨酰胺(Sigma)。淋巴细胞的增殖使用10μg/mL T淋巴细胞促细胞分裂剂刀豆球蛋白A(Concanavalin A)刺激。使用刀豆球蛋白A培养3天后，使用或不使用环木脂体处理，向每孔中加入1μCi 3H-胸苷，再经过18小时后，收集细胞并洗涤，通过闪烁计数测定掺入新合成的DNA中的3H-胸苷的数量。结果如表5所示。
表5：在鬼臼苦素(PPP；2.5μM)和脱氧鬼臼苦素(DPPP；2.5μM)存在或不存在(对照组细胞)条件下，使用T细胞促细胞分裂剂刀豆球蛋白A激活T细胞三天后，18小时期间掺至T淋巴细胞的3H-胸苷。
Figure BPA00001279478300151
*RA＝类风湿性关节炎；CD＝节段性回肠炎；UC＝溃疡性结肠炎；MS＝多发性硬化病；AD＝阿尔茨海默氏病。
结果显示，使用鬼臼苦素和脱氧鬼臼苦素处理，在自身免疫性疾病中可以抑制的外周血液中的T淋巴细胞的增殖。

Claims (11)

1.式I化合物及其可药用盐在制备用于预防或治疗免疫系统亢奋的药物中的用途，
其中R1选自H、OH和酯基，
其中R2选自O和两个H，和
其中五元环为具有两个β键的顺式构型。
2.权利要求1中所述的用途，其用于预防或治疗至少一种选自下列的疾病：类风湿性关节炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、哮喘、湿疹性皮炎，以及移植后的移植物排斥。
3.权利要求1或2中所述的用途，其中R2＝O，且其中R1与三甲氧基苯基处于α位。
4.权利要求1或2中所述的用途，其中R2是两个H，且其中R1与三甲氧基苯基处于α位。
5.权利要求1-4中任一项所述的用途，其中R1选自OCOH、OCO(CH2)0-18CH3、OCOCH(CH3)2、OCO(CH2)2COOH、OCOCH2N(CH3)2、OCONHCH2CH3、OCOC5NH4和OPO3H2。
6.权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述化合物选自鬼臼苦素和脱氧鬼臼苦素。
7.权利要求1、2或4中所述的用途，其中所述化合物选自脱水鬼臼苦醇和脱氧脱水鬼臼苦醇。
8.权利要求1-7中任一项所述的化合物与至少一种选自镇痛药、非甾体抗炎药(NSAID)、皮质类固醇、缓解病情的药物以及免疫抑制剂的其他药物的组合的用途。
9.式I化合物及其可药用盐，其用于预防或治疗至少一种选自下列的疾病：类风湿性关节炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、哮喘、湿疹性皮炎，以及移植后的移植物排斥，
其中R1选自H、OH和酯基，
其中R2选自O和两个H，和
其中五元环为具有两个β键的顺式构型。
10.一种治疗至少一种选自下列的疾病的方法：类风湿性关节炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、哮喘、湿疹性皮炎，以及移植后的移植物排斥，所述方法包括向有此需要的患者给药式I化合物及其可药用盐，
Figure FPA00001279478200022
其中R1选自H、OH和酯基，
其中R2选自O和两个H，和
其中五元环为具有两个β键的顺式构型。
11.式I化合物及其可药用盐用于调节哺乳动物的免疫反应性中的用途，
Figure FPA00001279478200031
其中R1选自H、OH和酯基，
其中R2选自O和两个H，和
其中五元环为具有两个β键的顺式构型。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009100349A1 (en) * 2008-02-09 2009-08-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Analogues of (-)-picropodophyllin, synthesis and uses thereof
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JP5923375B2 (ja) * 2012-04-24 2016-05-24 花王株式会社 Ｃｇｒｐ応答性促進剤
WO2014183055A1 (en) * 2013-05-10 2014-11-13 M. Alphabet 2, L.L.C. Methods of treating skin conditions using cyclolignan compounds
KR200486621Y1 (ko) 2013-07-19 2018-06-14 대우조선해양 주식회사 선박의 배관용 스트레이너 장치
WO2015028456A1 (en) * 2013-08-28 2015-03-05 Nestec S.A. PPAR modulators

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE68186T1 (de) * 1984-12-28 1991-10-15 Conpharm Ab Verwendung von podophyllotoxin und dessen derivaten.
GB9422947D0 (en) * 1994-11-14 1995-01-04 Univ Salamanca Immunosuppressive cyclolignan derivatives
KR20090010161A (ko) * 2006-02-24 2009-01-29 악셀라르 아베 시클로리그난의 제2형 당뇨병의 치료를 위한, 그리고 피임약으로서의 용도

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