CN102060884B - 一种连翘酯苷a制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种连翘酯苷A制备方法，包括以下步骤：(1)提取；(2)醇沉；(3)分离；(4)纯化；(5)富集。本发明所述的工艺简单安全、无污染，生产操作更加方便，可以大量生产，符合产业化要求；成本较低，工艺数据可靠、稳定，重现性好，工艺过程可控性强，符合GMP生产要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药活性单体制备方法，具体地说，是一种连翘酯苷A的制备方法，属于医药领域。
背景技术
连翘属木犀科连翘落叶灌木，其果实可以入药，具有清热解毒、散结消肿、抗细菌和真菌的作用。连翘酯苷A是连翘中的主要成分，不但对金黄色葡萄球菌等多种致病菌具有抑制作用，而且还能够抑制磷酸二酯酶、真菌以及活性氧，因此在天然防腐剂和天然抗氧化剂领域具有很广泛的应用前景。
目前连翘酯苷A的提取分离方法在各种文献资料中均有报道。现有技术采用的方法直接水提或水提后再用有机溶剂提取，然后再用硅胶柱分离或柱层析分离，得到最终产物。如梁文藻等(药物分析杂志，1986，6(5)，263-266)从连翘中提取连翘酯苷A产物是应用化学分离方法，然后用制备性薄层板进行纯化，得到纯品。上述方法的缺陷是生产效率低、有机溶剂使用的过多，所用的材料也不能重复使用，不利于工业化生产。Sansel(Chem.Pharm.Bull，1982，32(12)，4548-4553)使用的方法是先水提，然后上硅胶柱层析分离。其缺陷是工艺复杂，分离过程中需要用大量的有机溶剂冲洗。中国专利200610027024.1、200610027036.4、200610027037.9也都是大量使用有机溶剂，并且所用的材料价格昂贵，生产成本高。
连翘酯苷A的提取和分离技术，现在正向简单、环保的现代方向发展，但是现在文献和专利中的工艺多数还停留在有机试剂萃取和硅胶柱分离的阶段，这样的工艺既不符合环保的要求，而且，在生产操作过程中，也极不方便。
因此，需要寻找一种工艺简单环保、成本低廉的连翘酯苷A提取方法，以满足不断扩大的市场需求。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单、溶剂安全无毒、成本低廉、环保的连翘酯苷A提取方法。
为实现上述目的，本发明采用下列技术方案：
(1)醇提取取青翘药材，加入5-10倍的50％～70％乙醇，回流提取2～3次，每次2～3h，200～300目过滤，合并提取液，将提取液60℃以下减压浓缩至含生药量为0.1～0.5g/ml的浓缩液，放冷；
(2)醇沉过程将浓缩液边加乙醇边搅拌，至上清液含乙醇的体积浓度为25％～35％，静置8～24h后，吸取上清液，60℃以下减压浓缩至含生药量为0.3～0.5g/ml的浓缩液，放凉；
(3)AB-8树脂分离和聚酰胺分离将(2)中的浓缩液边搅拌加入稀盐酸，调ph值到1～2，将酸溶液上处理好的AB-8大孔吸附树脂柱，用1～2倍体积的水洗柱子，弃去水洗液，AB-8柱子再用30％乙醇6～10倍体积洗涤，收集洗涤液；将洗涤液60℃以下减压浓缩至无醇味；
将AB-8树脂分离浓缩液上聚酰胺柱，用1～2倍体积的水洗柱子，弃去水洗液，再用20％乙醇4～8倍体积洗涤，收集洗涤液；将洗涤液60℃以下减压浓缩至无醇味。
(4)MCI纯化过程将聚酰胺柱分离的浓缩液上MCI反相树脂柱，弃去柱下液，再用10％～15％乙醇溶液洗涤，收取黄色色带后溶液。
(5)AB-8树脂富集过程将(4)中的色带后溶液直接上AB-8树脂柱，弃去柱下液，再用乙醇洗4～8倍体积，收集醇洗液；再60℃以下减压浓缩至干，即为连翘酯苷A样品。
步骤(3)中所述的AB-8大孔吸附树脂柱处理过程：先用乙醇浸泡24h，再湿法装柱，用大量乙醇洗净树脂里的油脂，再用大量水洗至无醇味，其他树脂处理过程均为此方法
本发明所述的减压方法为本领域技术人员公知的减压方法。
本发明的工艺改进是：1、指改善了现有连翘酯苷A的工艺中硅胶树脂分离及萃取中有机试剂的使用，只使用乙醇和水，工艺安全且无污染；2、工艺简单，生产操作更加方便，可以大量生产，符合产业化要求；3、所用树脂均可重复利用，且成本较低，符合节约型工艺设计要求；4、工艺数据可靠、稳定，重现性好，工艺过程可控性强，符合GMP生产要求。
本发明的方法提取率6.25％，成品率2.5％～3.5％，出品率40％～56％，损失率44％～60％。
利用高效液相检测，液相条件为：
照高效液相色谱法(《中华人民共和国药典2005年一部》附录VI D)测定。
1.色谱条件色谱柱：Dikma C18(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：乙腈-水-醋酸(15∶85∶0.2)；流速：1.0mL·min-1；检测波长：332nm；柱温：室温；在此条件下连翘酯苷A理论塔板数不低于3000。
2.对照品溶液的制备取连翘酯苷A对照品适量，精密称定，加入50％乙醇制成每1ml含0.4mg的溶液，即得。
3.供试品溶液的制备精密称取样品粉末10mg，置25ml容量瓶中。加入50％乙醇溶液20ml，振摇使其全部溶解，再加50％乙醇溶液至刻度，摇匀，用0.45μm微孔滤膜过滤，即得。
具体实施方式
实施例1
取青翘药材，加入5倍的50％乙醇，回流提取2次，每次2h，200～300目过滤，合并提取液；将提取液60℃以下减压浓缩至含生药量为0.1g/ml的浓缩液，放冷；将浓缩液边加乙醇边搅拌，至上清液含醇度为25％，静置8h后，吸取上清液，60℃以下减压浓缩至含生药量为0.3g/ml的浓缩液，放凉。将浓缩液边搅拌加入稀盐酸，调ph值到1，将酸溶液上处理好的AB-8大孔吸附树脂柱，用1～2倍体积的水洗柱子，弃去水洗液，AB-8柱子再用30％乙醇6～10倍体积洗涤，收集洗涤液；将洗涤液60℃以下减压浓缩至无醇味；再将AB-8树脂分离浓缩液上聚酰胺柱，用1～2倍体积的水洗柱子，弃去水洗液，再用20％乙醇4～8倍体积洗涤，收集洗涤液；将洗涤液60℃以下减压浓缩至无醇味。将聚酰胺柱分离的浓缩液上MCI反相树脂柱，弃去柱下液，再用10％乙醇溶液洗涤，收取黄色色带后溶液。将色带后溶液直接上AB-8树脂柱，弃去柱下液，再用乙醇洗4～8倍体积，收集醇洗液；再60℃以下减压浓缩至干，即为连翘酯苷A样品。
经检测：提取率6.25％，成品率2.85％，出品率45.6％，损失率54.4％。
实施例2
取青翘药材，加入10倍的70％乙醇，回流提取3次，每次3h，200～300目过滤，合并提取液；将提取液60℃以下减压浓缩至含生药量为0.5g/ml的浓缩液，放冷；将浓缩液边加乙醇边搅拌，至上清液含醇度为35％，静置24h后，吸取上清液，60℃以下减压浓缩至含生药量为0.5g/ml的浓缩液，放凉。将浓缩液边搅拌加入稀盐酸，调ph值到2，将酸溶液上处理好的AB-8大孔吸附树脂柱，用1～2倍体积的水洗柱子，弃去水洗液，AB-8柱子再用30％乙醇6～10倍体积洗涤，收集洗涤液；将洗涤液60℃以下减压浓缩至无醇味；再将AB-8树脂分离浓缩液上聚酰胺柱，用1～2倍体积的水洗柱子，弃去水洗液，再用20％乙醇4～8倍体积洗涤，收集洗涤液；将洗涤液60℃以下减压浓缩至无醇味。将聚酰胺柱分离的浓缩液上MCI反相树脂柱，弃去柱下液，再用15％乙醇溶液洗涤，收取黄色色带后溶液。将色带后溶液直接上AB-8树脂柱，弃去柱下液，再用乙醇洗4～8倍体积，收集醇洗液；再60℃以下减压浓缩至干，即为连翘酯苷A样品。
经检测：提取率6.25％，成品率3.1％，出品率49.6％，损失率50.4％。
实施例3
取青翘药材，加入8倍的60％乙醇，回流提取2次，每次2.5h，200～300目过滤，合并提取液；将提取液60℃以下减压浓缩至含生药量为0.3g/ml的浓缩液，放冷；将浓缩液边加乙醇边搅拌，至上清液含醇度为30％，静置16h后，吸取上清液，60℃以下减压浓缩至含生药量为0.3～0.5g/ml的浓缩液，放凉。将浓缩液边搅拌加入稀盐酸，调ph值到1.5，将酸溶液上处理好的AB-8大孔吸附树脂柱，用1～2倍体积的水洗柱子，弃去水洗液，AB-8柱子再用30％乙醇6～10倍体积洗涤，收集洗涤液；将洗涤液60℃以下减压浓缩至无醇味；再将AB-8树脂分离浓缩液上聚酰胺柱，用1～2倍体积的水洗柱子，弃去水洗液，再用20％乙醇4～8倍体积洗涤，收集洗涤液；将洗涤液60℃以下减压浓缩至无醇味。将聚酰胺柱分离的浓缩液上MCI反相树脂柱，弃去柱下液，再用12％乙醇溶液洗涤，收取黄色色带后溶液。将色带后溶液直接上AB-8树脂柱，弃去柱下液，再用乙醇洗4～8倍体积，收集醇洗液；再60℃以下减压浓缩至干，即为连翘酯苷A样品。
经检测：提取率6.25％，成品率3.0％，出品率48％，损失率52％。
实施例4
取青翘药材，加入7倍的55％乙醇，回流提取3次，每次3h，200～300目过滤，合并提取液；将提取液60℃以下减压浓缩至含生药量为0.2g/ml的浓缩液，放冷；将浓缩液边加乙醇边搅拌，至上清液含醇度为28％，静置12h后，吸取上清液，60℃以下减压浓缩至含生药量为0.35g/ml的浓缩液，放凉。将浓缩液边搅拌加入稀盐酸，调ph值到1，将酸溶液上处理好的AB-8大孔吸附树脂柱，用1～2倍体积的水洗柱子，弃去水洗液，AB-8柱子再用30％乙醇6～10倍体积洗涤，收集洗涤液；将洗涤液60℃以下减压浓缩至无醇味；再将AB-8树脂分离浓缩液上聚酰胺柱，用1～2倍体积的水洗柱子，弃去水洗液，再用20％乙醇4～8倍体积洗涤，收集洗涤液；将洗涤液60℃以下减压浓缩至无醇味。将聚酰胺柱分离的浓缩液上MCI反相树脂柱，弃去柱下液，再用13％乙醇溶液洗涤，收取黄色色带后溶液。将色带后溶液直接上AB-8树脂柱，弃去柱下液，再用乙醇洗4～8倍体积，收集醇洗液；再60℃以下减压浓缩至干，即为连翘酯苷A样品。
经检测：提取率6.25％，成品率2.7％，出品率43.2％，损失率56.8％。
实施例5
取青翘药材，加入9倍的65％乙醇，回流提取2次，每次2h，200～300目过滤，合并提取液；将提取液60℃以下减压浓缩至含生药量为0.4g/ml的浓缩液，放冷；将浓缩液边加乙醇边搅拌，至上清液含醇度为33％，静置20h后，吸取上清液，60℃以下减压浓缩至含生药量为0.45g/ml的浓缩液，放凉。将浓缩液边搅拌加入稀盐酸，调ph值到2，将酸溶液上处理好的AB-8大孔吸附树脂柱，用1～2倍体积的水洗柱子，弃去水洗液，AB-8柱子再用30％乙醇6～10倍体积洗涤，收集洗涤液；将洗涤液60℃以下减压浓缩至无醇味；再将AB-8树脂分离浓缩液上聚酰胺柱，用1～2倍体积的水洗柱子，弃去水洗液，再用20％乙醇4～8倍体积洗涤，收集洗涤液；将洗涤液60℃以下减压浓缩至无醇味。将聚酰胺柱分离的浓缩液上MCI反相树脂柱，弃去柱下液，再用14％乙醇溶液洗涤，收取黄色色带后溶液。将色带后溶液直接上AB-8树脂柱，弃去柱下液，再用乙醇洗4～8倍体积，收集醇洗液；再60℃以下减压浓缩至干，即为连翘酯苷A样品。
经检测：提取率6.25％，成品率3.4％，出品率54.4％，损失率45.6％。
实施例6
取青翘药材，加入8倍的50％乙醇，回流提取2次，每次3h，200～300目过滤，合并提取液；将提取液60℃以下减压浓缩至含生药量为0.3g/ml的浓缩液，放冷；将浓缩液边加乙醇边搅拌，至上清液含醇度为34％，静置8h后，吸取上清液，60℃以下减压浓缩至含生药量为0.32g/ml的浓缩液，放凉。将浓缩液边搅拌加入稀盐酸，调ph值到1.2，将酸溶液上处理好的AB-8大孔吸附树脂柱，用1～2倍体积的水洗柱子，弃去水洗液，AB-8柱子再用30％乙醇6～10倍体积洗涤，收集洗涤液；将洗涤液60℃以下减压浓缩至无醇味；再将AB-8树脂分离浓缩液上聚酰胺柱，用1～2倍体积的水洗柱子，弃去水洗液，再用20％乙醇4～8倍体积洗涤，收集洗涤液；将洗涤液60℃以下减压浓缩至无醇味。将聚酰胺柱分离的浓缩液上MCI反相树脂柱，弃去柱下液，再用10％乙醇溶液洗涤，收取黄色色带后溶液。将色带后溶液直接上AB-8树脂柱，弃去柱下液，再用乙醇洗4～8倍体积，收集醇洗液；再60℃以下减压浓缩至干，即为连翘酯苷A样品。
经检测：提取率6.25％，成品率2.8％，出品率44.8％，损失率55.2％。
实施例7
取青翘药材，加入10倍的70％乙醇，回流提取2次，每次2h，200～300目过滤，合并提取液；将提取液60℃以下减压浓缩至含生药量为0.1g/ml的浓缩液，放冷；将浓缩液边加乙醇边搅拌，至上清液含醇度为25％，静置8～24h后，吸取上清液，60℃以下减压浓缩至含生药量为0.3g/ml的浓缩液，放凉。将浓缩液边搅拌加入稀盐酸，调ph值到1，将酸溶液上处理好的AB-8大孔吸附树脂柱，用1～2倍体积的水洗柱子，弃去水洗液，AB-8柱子再用30％乙醇6～10倍体积洗涤，收集洗涤液；将洗涤液60℃以下减压浓缩至无醇味；再将AB-8树脂分离浓缩液上聚酰胺柱，用1～2倍体积的水洗柱子，弃去水洗液，再用20％乙醇4～8倍体积洗涤，收集洗涤液；将洗涤液60℃以下减压浓缩至无醇味。将聚酰胺柱分离的浓缩液上MCI反相树脂柱，弃去柱下液，再用10％乙醇溶液洗涤，收取黄色色带后溶液。将色带后溶液直接上AB-8树脂柱，弃去柱下液，再用乙醇洗4～8倍体积，收集醇洗液；再60℃以下减压浓缩至干，即为连翘酯苷A样品。
经检测：提取率6.25％，成品率3.4％，出品率54.4％，损失率45.6％。
实施例8
取青翘药材，加入8倍的60％乙醇，回流提取3次，每次3h，200～300目过滤，合并提取液；将提取液60℃以下减压浓缩至含生药量为0.4g/ml的浓缩液，放冷；将浓缩液边加乙醇边搅拌，至上清液含醇度为35％，静置8～24h后，吸取上清液，60℃以下减压浓缩至含生药量为0.45g/ml的浓缩液，放凉。将浓缩液边搅拌加入稀盐酸，调ph值到2，将酸溶液上处理好的AB-8大孔吸附树脂柱，用1～2倍体积的水洗柱子，弃去水洗液，AB-8柱子再用30％乙醇6～10倍体积洗涤，收集洗涤液；将洗涤液60℃以下减压浓缩至无醇味；再将AB-8树脂分离浓缩液上聚酰胺柱，用1～2倍体积的水洗柱子，弃去水洗液，再用20％乙醇4～8倍体积洗涤，收集洗涤液；将洗涤液60℃以下减压浓缩至无醇味。将聚酰胺柱分离的浓缩液上MCI反相树脂柱，弃去柱下液，再用13％乙醇溶液洗涤，收取黄色色带后溶液。将色带后溶液直接上AB-8树脂柱，弃去柱下液，再用乙醇洗4～8倍体积，收集醇洗液；再60℃以下减压浓缩至干，即为连翘酯苷A样品。
经检测：提取率6.25％，成品率2.9％，出品率46.4％，损失率53.6％。
实施例9
取青翘药材，加入7倍的55％乙醇，回流提取2次，每次3h，200～300目过滤，合并提取液；将提取液60℃以下减压浓缩至含生药量为0.15g/ml的浓缩液，放冷；将浓缩液边加乙醇边搅拌，至上清液含醇度为31％，静置8h后，吸取上清液，60℃以下减压浓缩至含生药量为0.33g/ml的浓缩液，放凉。将浓缩液边搅拌加入稀盐酸，调ph值到1～2，将酸溶液上处理好的AB-8大孔吸附树脂柱，用1～2倍体积的水洗柱子，弃去水洗液，AB-8柱子再用30％乙醇6～10倍体积洗涤，收集洗涤液；将洗涤液60℃以下减压浓缩至无醇味；再将AB-8树脂分离浓缩液上聚酰胺柱，用1～2倍体积的水洗柱子，弃去水洗液，再用20％乙醇4～8倍体积洗涤，收集洗涤液；将洗涤液60℃以下减压浓缩至无醇味。将聚酰胺柱分离的浓缩液上MCI反相树脂柱，弃去柱下液，再用10％～15％乙醇溶液洗涤，收取黄色色带后溶液。将色带后溶液直接上AB-8树脂柱，弃去柱下液，再用乙醇洗4～8倍体积，收集醇洗液；再60℃以下减压浓缩至干，即为连翘酯苷A样品。
经检测：提取率6.25％，成品率3.4％，出品率54.4％，损失率45.6％。
实施例10
取青翘药材，加入5倍的50％～70％乙醇，回流提取3次，每次3h，200～300目过滤，合并提取液；将提取液60℃以下减压浓缩至含生药量为0.10.5g/ml的浓缩液，放冷；将浓缩液边加乙醇边搅拌，至上清液含醇度为25％～35％，静置24h后，吸取上清液，60℃以下减压浓缩至含生药量为0.3～0.5g/ml的浓缩液，放凉。将浓缩液边搅拌加入稀盐酸，调ph值到1，将酸溶液上处理好的AB-8大孔吸附树脂柱，用1～2倍体积的水洗柱子，弃去水洗液，AB-8柱子再用30％乙醇6～10倍体积洗涤，收集洗涤液；将洗涤液60℃以下减压浓缩至无醇味；再将AB-8树脂分离浓缩液上聚酰胺柱，用1～2倍体积的水洗柱子，弃去水洗液，再用20％乙醇4～8倍体积洗涤，收集洗涤液；将洗涤液60℃以下减压浓缩至无醇味。将聚酰胺柱分离的浓缩液上MCI反相树脂柱，弃去柱下液，再用15％乙醇溶液洗涤，收取黄色色带后溶液。将色带后溶液直接上AB-8树脂柱，弃去柱下液，再用乙醇洗4～8倍体积，收集醇洗液；再60℃以下减压浓缩至干，即为连翘酯苷A样品。
经检测：提取率6.25％，成品率2.5％，出品率40％，损失率60％。
Claims (9)
1.一种连翘酯苷A制备方法，包括以下步骤：
(1)提取：取青翘药材，加入5-10倍的50％～70％乙醇，回流提取2～3次，每次2～3h，200～300目过滤，减压浓缩；
(2)醇沉：将提取后的浓缩液加乙醇搅拌，静置，吸取上清液，减压浓缩；
(3)分离：将步骤(2)中浓缩液加入盐酸，调pH值到1～2，上AB-8树脂柱，水洗，弃水洗液，再用30％乙醇6～10倍体积洗涤，收集洗涤液，60℃以下减压浓缩至无醇味，然后再上聚酰胺柱进行分离；
(4)纯化：将分离液进行纯化；
(5)富集：将纯化液进行富集，得连翘酯苷A。
2.根据权利要求1所述的连翘酯苷A制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的减压浓缩是在60℃以下减压浓缩至含生药量为0.1～0.5g／ml的浓缩液。
3.根据权利要求1所述的连翘酯苷A制备方法，其特征在于，步骤(2)中的乙醇的加入量为，添加乙醇至上清液含醇度为25％～35％。
4.根据权利要求1所述的连翘酯苷A制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的减压浓缩是在60℃以下减压浓缩至含生药量为0.3～0.5g／ml的浓缩液。
5.根据权利要求1所述的连翘酯苷A制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的聚酰胺柱分离是将树脂分离后的浓缩液上聚酰胺柱，水洗，弃水洗液，再20％乙醇4～8倍体积洗涤，收集洗涤液，60℃以下减压浓缩至无醇味。
6.根据权利要求1所述的连翘酯苷A制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的纯化是将步骤(3)中聚酰胺柱的分离液浓缩后上反相树脂柱，弃去柱下液，再用10％～15％乙醇洗涤，收取黄色色带后溶液。
7.根据权利要求6所述的连翘酯苷A制备方法，其特征在于，所述的反相树脂柱为MCI反相树脂柱。
8.根据权利要求6所述的连翘酯苷A制备方法，其特征在于，步骤(5)所述的富集为：将步骤(4)中的色带后溶液上AB-8树脂柱，弃去柱下液，再用10％～15％乙醇溶液洗，收集醇洗液，减压浓缩至干，即得。
9.根据权利要求1、6、7和8任一所述的连翘酯苷A制备方法，其特征在于，所述的树脂须经过预先处理，处理过程为：先用乙醇浸泡24h，再湿法装柱，用乙醇洗净树脂里的油脂，再用水洗至无醇味。
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