CN102051354A - 一种包封有丝状支架的微胶囊及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物微胶囊，特别是涉及一种包封有丝状支架的微胶囊及其制备和应用，在传统的海藻酸钠-聚赖氨酸或海藻酸钠-壳聚糖微胶囊内包封有丝状支架，形成一种相互连通的、无规则的、网格状空间结构，将微胶囊内腔通过固态支架分割成体积更小的腔室。在传统的微胶囊内，细胞聚集并生长形成较大的细胞团，由于细胞团内物质传递的限制，导致细胞出现坏死。本发明制备的微胶囊内的支架可以为细胞提供附着作用，并改善微囊内细胞的生长分布趋势，使细胞在微囊内聚集形成多个细胞聚集体，既改善了营养物质传递，又满足了细胞的类组织化三维培养。
Description
技术领域
本发明涉及生物微胶囊，特别是涉及一种包封有丝状支架的微胶囊及其制备和应用。
背景技术
20世纪70年代末，Franklin Lim首次将微囊化固定化技术用于动物细胞的培养，随后，Damon Biotech公司将该技术固定化培养杂交瘤细胞和骨髓瘤细胞分别生产单克隆抗体和重组蛋白，同时，该技术作为组织细胞或基因修饰细胞的免疫隔离和运载工具，也被广泛用于细胞移植。在众多的微胶囊中，海藻酸钠-聚赖氨酸微胶囊使用较多，应用的也较为成熟。通常，细胞在微囊内聚集成团状，并贴附在微囊的内壁上，随着细胞的增殖，细胞团不断增大，由于细胞团对营养物质，特别是溶解氧传递的阻力较大，处于细胞团中心的细胞出现坏死现象。有报道称当细胞团的粒径超过100微米时，细胞团中心的细胞便开始出现坏死。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种包封有丝状支架的微胶囊及其制备和应用，微胶囊内的支架在细胞生长增殖过程中限制其聚集形成大的细胞团，而是形成多个小细胞团。在小细胞团内，营养物质能够得到有效的传递，细胞的活性将不再受到影响。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种包封有丝状支架的微胶囊，在传统的海藻酸钠-聚赖氨酸或海藻酸钠-壳聚糖微胶囊内包封有丝状支架，形成一种相互连通的、无规则的、网格状空间结构，将微胶囊内腔通过固态支架分割成体积更小的腔室，一方面提供更大的细胞贴壁表面，另一方面限制细胞聚集形成大团，而是形成分散的多个小细胞团，改善了营养物质传递，利于细胞的生长和生产。
所述微胶囊的制备方法，
1)组织工程用丝状支架与海藻酸钠溶液(质量浓度10-30g/L)按体积比1∶20-1∶80的比例搅拌混合，丝的直径在1-20μm，丝的长度为50μm-5000μm；形成均匀混合的含有丝状支架的海藻酸钠浆液；
2)然后再将含有丝状支架的海藻酸钠浆液与动物细胞(细胞浓度为105-107/ml)混合，将该混合液通过微胶囊制备仪，形成200-1000μm粒径可控、分布均匀的含有丝状支架的微胶囊。
上述方法的具体操作过程如下：
1)丝状支架的准备：将组织工程用丝状支架于溶液(例如生理盐水，丝状支架与溶液的比例为1∶5-1∶100)中，于高速匀浆机(转速为8000-24000rpm)匀浆，丝的直径在1-20μm，丝的长度为50μm-5000μm；
2)将丝状支架与海藻酸钠溶液(质量浓度10-30g/L)按体积比1∶20-1∶80混合，再按常规方法将动物细胞与该匀浆液(细胞浓度为105-107/mL)混合均匀形成混合液；
3)通过微胶囊制备仪，将步骤2)的混合液在高压静电场作用下，滴入氯化钙溶液中，形成海藻酸钙微胶珠，并与聚赖氨酸溶液或壳聚糖溶液(质量浓度分别为0.5g/L和5g/L)反应成膜，得微胶囊；用柠檬酸钠溶液将制得的微胶囊内部海藻酸钙凝胶液化，使微胶囊内形成液体环境；即得产品。
所采用的氯化钙溶液浓度在0.05-0.3mol/L；所述的海藻酸钙胶珠与聚赖氨酸或壳聚糖溶液反应成膜时间在10-60分钟。
所述包封有丝状支架的微胶囊用于贴壁或悬浮培养的动物细胞的微囊化培养。
本发明制备的微胶囊具有如下优点：
与传统的微胶囊相比，该支架将为微囊内的生长细胞提供附着支架，改善微囊化细胞的生长分布趋势，细胞在生长代谢过程中不会聚集形成大团，而是形成多个小细胞团，在小细胞团内，营养物质能够得到有效的传递，细胞的活性不再受到影响。
附图说明
图1为丝状支架与海藻酸钠溶液的体积比为1∶20时，制备的微胶囊光学照片；(图中标尺为100μm)
图2为丝状支架与海藻酸钠溶液的体积比为1∶50时，制备的微胶囊光学照片；(图中标尺为100μm)
图3为丝状支架与海藻酸钠溶液的体积比为1∶80时，制备的微胶囊光学照片；(图中标尺为100μm)
图4为在有丝状支架的微胶囊内培养CHO细胞时的细胞形态光学照片。
图5为在没有丝状支架的微胶囊内培养CHO细胞时的细胞形态光学照片。
图6为在有丝状支架的微胶囊内培养McF7细胞时的细胞形态光学照片。
图7为在没有丝状支架的微胶囊内培养McF7细胞时的细胞形态光学照片。
图8为在有丝状支架的微胶囊内培养HepG2细胞时的细胞形态光学照片。
图9为在没有丝状支架的微胶囊内培养HepG2细胞时的细胞形态光学照片。
图10为含有丝状支架及没有支架的两组微胶囊培养CHO细胞时，细胞的生长曲线。
具体实施方式
添加的丝状支架是由天然高分子材料如壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸、硫酸软骨素或合成高分子材料如聚醚酰亚胺、聚赖氨酸通过静电纺丝或流体纺丝的方法制成(文献1：Xie JW，Li XR，Xia YN.Putting ElectrospunNanofibers to Work for Biomedical Research.Macromol.Rapid Commun.2008；29：1775-1792.文献2：马小军，王建政，于炜婷，王为，谢威扬，黄晓波.海藻酸钠/壳聚糖复合流体纺丝方法，国内专利，申请号：200810013113.X.文献3：Wang JZ，Huang XB，Jing X，et al.Hydro-spinning：A noveltechnology for making alginate/chitosan fibrous scaffold.Journal of BiomedicalMaterials Research：PartA.Accepted.)；
添加的海绵状支架是由天然高分子材料如胶原、明胶等通过与海藻酸钠溶液共混方式制备成水凝胶态海绵状支架；
实施例1
1)将组织工程用丝状支架置于生理盐水中(丝状支架与溶液的比例为1∶10)，于高速匀浆机(转速为24000rpm)匀浆5分钟，然后离心(转速5000rpm)10分钟，弃上清，得断裂后的支架，丝状支架的直径为5-10μm，长度为50-1000μm。
2)将断裂后的丝状支架与海藻酸钠溶液按1∶20的体积比混合，形成均匀混合的匀浆液，在大功率微胶囊制备仪的高压电场下滴入0.1mol/L氯化钙溶液中，并进行凝胶化反应30分钟，制备出粒径在800μm的海藻酸钙胶珠。
3)将上述制得的海藻酸钙胶珠与0.5g/L聚赖氨酸溶液反应10分钟成膜，形成微胶囊，然后用生理盐水清洗3遍。
4)用55mmol/L柠檬酸钠溶液浸泡微胶囊，将上述制得的微胶囊内部海藻酸钙凝胶液化，反应8分钟，生理盐水清洗3遍后制备出含有丝状支架的微胶囊(见图1)。
实施例2
1)将组织工程用丝状支架置于生理盐水中(丝状支架与溶液的比例为1∶50)，于高速匀浆机(转速为20000rpm)匀浆5分钟，然后离心(转速5000rpm)10分钟，弃上清，得断裂后的支架，丝状支架的直径为5-10μm，长度为50-3000μm。
2)将断裂后的丝状支架与海藻酸钠溶液按1∶50的体积比混合，形成均匀混合的匀浆液，在大功率微胶囊制备仪的高压电场下滴入0.1mol/L氯化钙溶液中，并进行凝胶化反应30分钟，制备出粒径在700μm的海藻酸钙胶珠。
3)将上述制得的海藻酸钙胶珠与5g/L壳聚糖溶液反应10分钟成膜，形成微胶囊，然后用生理盐水清洗3遍。
4)用55mmol/L柠檬酸钠溶液浸泡微胶囊，将上述制得的微胶囊内部海藻酸钙凝胶液化，反应6分钟，生理盐水清洗3遍后制备出含有丝状支架的微胶囊(见图2)。
实施例3
1)将组织工程用丝状支架置于生理盐水中(丝状支架与溶液的比例为1∶80)，于高速匀浆机(转速为10000rpm)匀浆5分钟，然后离心(转速5000r pm)10分钟，弃上清，得断裂后的支架，丝状支架的直径为5-20μm，长度为50-5000μm。
2)将断裂后的丝状支架与海藻酸钠溶液按1∶80的体积比混合，形成均匀混合的匀浆液，在大功率微胶囊制备仪的高压电场下滴入0.1mo l/L氯化钙溶液中，并进行凝胶化反应30分钟，制备出粒径在600μm的海藻酸钙胶珠。
3)将上述制得的海藻酸钙胶珠与5g/L壳聚糖溶液反应10分钟成膜，形成微胶囊，然后用生理盐水清洗3遍。
4)用55mmol/L柠檬酸钠溶液浸泡微胶囊，将上述制得的微胶囊内部海藻酸钙凝胶液化，反应5分钟，生理盐水清洗3遍后制备出含有丝状支架的微胶囊(见图3)。
实施例4
1)将组织工程用丝状支架置于生理盐水中(丝状支架与溶液的比例为1∶100)，于高速匀浆机(转速为20000rpm)匀浆5分钟，然后离心(转速5000rpm)10分钟，弃上清，得断裂后的支架，丝状支架的直径为5-20μm，长度为50-3000μm。
2)将断裂后的丝状支架与海藻酸钠溶液按1∶25的体积比混合，形成均匀混合的匀浆液，再将中华仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)与该匀浆液混合均匀形成混合液，细胞的浓度是1×106/mL。
3)将混合液在大功率微胶囊制备仪的高压电场下滴入0.1mol/L氯化钙溶液中，并进行凝胶化反应30分钟，制备出粒径在500μm的海藻酸钙胶珠。
4)将上述制得的海藻酸钙胶珠与0.5g/L聚赖氨酸溶液反应10分钟成膜，形成微胶囊，然后用生理盐水清洗3遍。
5)用55mmo l/L柠檬酸钠溶液浸泡微胶囊，将上述制得的微胶囊内部海藻酸钙凝胶液化，反应6分钟，生理盐水清洗3遍后制备出含有丝状支架的微胶囊。
6)将上述制备的微囊化细胞培养8天后，显微镜下观察其形态(见图4)，细胞在微胶囊内聚集形成多个小细胞团。
实施例5
1)将组织工程用丝状支架置于生理盐水中(丝状支架与溶液的比例为1∶100)，于高速匀浆机(转速为20000rpm)匀浆5分钟，然后离心(转速5000rpm)10分钟，弃上清，得断裂后的支架，丝状支架的直径为5-20μm，长度为50-2000μm。
2)将断裂后的丝状支架与海藻酸钠溶液按1∶40的体积比混合，形成均匀混合的匀浆液，再将乳腺癌McF7细胞与该匀浆液混合均匀形成混合液，细胞的浓度是2×106/mL。
3)将混合液在大功率微胶囊制备仪的高压电场下滴入0.15mol/L氯化钙溶液中，并进行凝胶化反应30分钟，制备出粒径在400μm的海藻酸钙胶珠。
4)将上述制得的海藻酸钙胶珠与0.5g/L聚赖氨酸溶液反应10分钟成膜，形成微胶囊，然后用生理盐水清洗3遍。
5)用55mmol/L柠檬酸钠溶液浸泡微胶囊，将上述制得的微胶囊内部海藻酸钙凝胶液化，反应6分钟，生理盐水清洗3遍后制备出含有丝状支架的微胶囊。
6)将上述制备的微囊化细胞培养4天后，显微镜下观察其形态(见图6)，细胞在微胶囊内聚集形成多个小细胞团。
实施例6
1)将组织工程用丝状支架置于生理盐水中(丝状支架与溶液的比例为1∶100)，于高速匀浆机(转速为20000rpm)匀浆5分钟，然后离心(转速5000rpm)10分钟，弃上清，得断裂后的支架，丝状支架的直径为5-20μm，长度为50-2000μm。
2)将断裂后的丝状支架与海藻酸钠溶液按1∶60的体积比混合，形成均匀混合的匀浆液，丝状支架的直径5-15μm，长度为50-4000μm，再将肝癌细胞系HepG2细胞与该匀浆液混合均匀形成混合液，细胞的浓度是2×106/mL。
3)将混合也在大功率微胶囊制备仪的高压电场下滴入0.20mol/L氯化钙溶液中，并进行凝胶化反应30分钟，制备出粒径在600μm的海藻酸钙胶珠。
4)将上述制得的海藻酸钙胶珠与0.5g/L聚赖氨酸溶液反应10分钟成膜，形成微胶囊，然后用生理盐水清洗3遍。
5)用35mmol/L柠檬酸钠溶液浸泡微胶囊，将上述制得的微胶囊内部海藻酸钙凝胶液化，反应6分钟，生理盐水清洗3遍后制备出含有丝状支架的微胶囊。
6)将上述制备的微囊化细胞培养9天后，显微镜下观察其形态(见图8)，细胞在微胶囊内聚集形成多个小细胞团。
比较例1
将浓度为15g/L海藻酸钠溶液与中华仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)混合，细胞的浓度是1×106/mL；在大功率微胶囊制备仪的高压电场下滴入0.15mol/L氯化钙溶液中，并进行凝胶化反应30分钟，制备出粒径在600μm的海藻酸钙胶珠；将制得的海藻酸钙胶珠与0.5g/L聚赖氨酸溶液反应10分钟成膜，形成微胶囊，然后用生理盐水清洗3遍。用55mmol/L柠檬酸钠溶液浸泡微胶囊，将上述制得的微胶囊内部海藻酸钙凝胶液化，反应6分钟，生理盐水清洗3遍后制备出微胶囊。将上述制备的微囊化细胞培养8天后，显微镜下观察其形态(见图5)，细胞在微囊内聚集形成一个大细胞团。细胞生长曲线显示，在相同细胞接种密度，相同微胶囊粒径前提下，细胞增殖速度和增殖量不如含支架微胶囊(见图10)。
比较例2
将浓度为15g/L海藻酸钠溶液与乳腺癌McF7细胞混合，细胞的浓度是2×106/mL；在大功率微胶囊制备仪的高压电场下滴入0.15mol/L氯化钙溶液中，并进行凝胶化反应30分钟，制备出粒径在500μm的海藻酸钙胶珠；将制得的海藻酸钙胶珠与0.5g/L聚赖氨酸溶液反应10分钟成膜，形成微胶囊，然后用生理盐水清洗3遍。用55mmol/L柠檬酸钠溶液浸泡微胶囊，将上述制得的微胶囊内部海藻酸钙凝胶液化，反应6分钟，生理盐水清洗3遍后制备出微胶囊。将上述制备的微囊化细胞培养4天后，显微镜下观察其形态(见图7)，细胞在微囊内聚集形成一个大细胞团，细胞生长实验结果显示，在相同细胞接种密度，相同微胶囊粒径前提下，细胞增殖速度和增殖量不如含支架微胶囊。
比较例3
将浓度为15g/L海藻酸钠溶液与肝癌细胞系HepG2细胞混合，细胞的浓度是2×106/mL；在大功率微胶囊制备仪的高压电场下滴入0.15mol/L氯化钙溶液中，并进行凝胶化反应30分钟，制备出粒径在500μm的海藻酸钙胶珠；将制得的海藻酸钙胶珠与0.5g/L聚赖氨酸溶液反应10分钟成膜，形成微胶囊，然后用生理盐水清洗3遍。再用55mmol/L柠檬酸钠溶液浸泡微胶囊，将上述制得的微胶囊内部海藻酸钙凝胶液化，反应6分钟，生理盐水清洗3遍后制备出微胶囊。将上述制备的微囊化细胞培养9天后，显微镜下观察其形态(见图9)，细胞在微囊内聚集形成一个大细胞团，细胞生长实验结果显示，在相同细胞接种密度，相同微胶囊粒径前提下，细胞增殖速度和增殖量不如含支架微胶囊。
Claims (5)
1.一种包封有丝状支架的微胶囊，其特征在于：在传统的海藻酸钠-聚赖氨酸或海藻酸钠-壳聚糖微胶囊内包封有丝状支架，形成一种相互连通的、无规则的、网格状空间结构，将微胶囊内腔通过固态支架分割成体积更小的腔室，一方面提供更大的细胞贴壁表面，另一方面限制细胞聚集形成大团，而是形成分散的多个小细胞团，改善了营养物质传递，利于细胞的生长和生产。
2.一种权利要求1所述微胶囊的制备方法，其特征在于：
1)组织工程用丝状支架与海藻酸钠溶液按体积比1∶20-1∶80的比例搅拌混合，海藻酸钠溶液质量浓度10-30g/L，丝的直径在1-20μm，丝的长度为50μm-5000μm；形成均匀混合的含有丝状支架的海藻酸钠浆液；
2)然后再将含有丝状支架的海藻酸钠浆液与动物细胞混合，将该混合液通过微胶囊制备仪，形成200-1000μm粒径可控、分布均匀的含有丝状支架的微胶囊。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：
具体操作过程如下：
1)丝状支架的准备：将组织工程用丝状支架置于溶液中，于高速匀浆机匀浆，丝的直径在1-20μm，丝的长度为50μm-5000μm；
2)将丝状支架与海藻酸钠溶液按体积比1∶20-1∶80混合，海藻酸钠溶液质量浓度10-30g/L，再按常规方法将动物细胞与该匀浆液混合均匀形成混合液，细胞浓度为105-108/mL；
3)通过微胶囊制备仪，将步骤2)的混合液在高压静电场作用下，滴入氯化钙溶液中，形成海藻酸钙微胶珠，并与质量浓度为0.5g/L聚赖氨酸溶液或质量浓度5g/L壳聚糖溶液反应成膜，得微胶囊；用柠檬酸钠溶液将制得的微胶囊内部海藻酸钙凝胶液化，使微胶囊内形成液体环境；即得产品。
4.按照权利要求3所述的方法，其特征在于：
所采用的氯化钙溶液浓度在0.05-0.3mo l/L；所述的海藻酸钙胶珠与聚赖氨酸或壳聚糖溶液反应成膜时间在10-60分钟。
5.一种权利要求1所述微胶囊的应用，其特征在于：所述包封有丝状支架的微胶囊用于贴壁或悬浮培养的动物细胞的微囊化培养。
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